ISPE年会---以工程师的视角解读工艺验证

16th – 17th April 2012, Beijing 以 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 师的视角解读工艺验证 Fangdong Yin (PhD) and Kurt Van Scoik (PhD) 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工程师的视角？ • 本 演讲 办公室主任竞聘演讲中层竞聘演讲护士长竞聘演讲演讲比赛活动要求对演讲比赛的点评 的目的并不是为了告诉你具体该做些什么 • 而是为了激发你的思维，让你自己去思考工艺验 证中不同方法的优缺点 • 工艺验证中，最好的方法是使用适当的方式综合 运用科学原理，工科学，数据的理解以及法规符 合。如何进行应该由你自己决定 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 演讲大纲 I. 背景 • FDA目前对于工艺验证的定义 • 挑战与机遇 • 以工程师的视角来解读工艺验证 II. 关于工艺验证的基本概念 • 基本概念：工艺的变异性，控制及能力 • 产品及工艺开发的基本问题 III. 工艺验证的工程师分析实例 • 实例：冷冻干燥工艺验证 • 情景一：工艺验证中的典型方法 • 工程师的工艺验证方法学 – Part I • 情景二：工艺验证中的统计学方法 • 情景三：工艺验证中的工程学方法 • 工程师的工艺验证方法学 – Part II • 所有情景的比较与分析 IV. 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE FDA目前对于工艺验证的定义 2011年FDA重新对工艺验证进行了定义： • 定义为“收集和评估从工艺设计阶段一直到商业生产的数 据，用这些数据确立科学根据以证明该工艺能够有能力稳 定地生产出优质产品” 1。该指南将工艺验证的行为描述为 三个阶段1： • “阶段1 – 工艺设计：基于从开发和工艺放大过程中获得的知识来定义商 业化生产工艺” • “阶段2 – 工艺确认：在该阶段，对工艺设计进行评估，以确定该工艺是 否有能力进行一致性的商业化生产” • “阶段2.1” – 工艺确认中的持续确认：“在工艺确认阶段持续对工艺参数和 质量属性进行监测和取样，知道获得足够的数据来进行工艺显著变异性 的估计”（FDA并未正式定义阶段2.1） • “阶段3 – 持续工艺确认（CPV）：在日常生产中持续保证工艺在受控状 态” 工艺验证：从“一次事件”进化为“一个过程”，“一次旅程”，再 到现在的“一个生命周期” 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 挑战与机遇 业界面临的挑战： • 验证这个概念被引入制药行业已经有将近40年，也取得了 较大的成功，但仍然面临着一些挑战： • “从各类召回、投诉和其他的方式可以看到，市场上仍然存在着质量低劣 的药品，尽管这些药品的生产工艺已经被认为是„经过验证‟的，这 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明生 产者仍然缺乏对工艺的理解以及合适的工艺控制。”2 • “仅专注于进行确认工作而未同时理解生产工艺及其相关变异可能无法获 得合适的质量保证”1 • 验证本应该是一系列实在并达到其目地的活动，但是关于工艺验证目前 仍然有许多根本性的问题无法得到完满解决 业界的新机遇： • FDA鼓励基于知识的方法，但必须合理： • “你可以使用替代的方法，但其必须能够满足适用的法规和规章的要求”1 • 所有合理的方法都是FDA（接受的）方法 • “在本指南中，should 的使用表示建议或推荐，并非必须。”1 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工程师的视角中的工艺验证 工艺验证的三个阶段*： 阶段1：设计和开发出预计将会受控且可行的工艺 – 可验证工艺 阶段2：确认开发出的工艺在该时确实可受控且有生产能力，并预测此已经 验证的工艺在今后能够受控并可行 – 已验证工艺 阶段3：监测和评估已经验证的工艺持续维持在受控并可行的状态 – 已验证 状态 • 工艺验证的挑战与实质： • 确认一项工艺在某一时间是否可行本已困难，但更具挑战性的是使用 在开发和初始工艺验证阶段获得的数据，使用统计学或科学的方法， 准确而有可信度地去预测在未来工艺的能力 • 工艺验证并非在该时进行数次试验以“简单地证明一项工艺能够达到 设计的要求”，而是要求在未来的所有时间都能够达到要求 – 工艺验 证的本质 *由于时间限制，本次演讲仅讨论“阶段2 – 确认” 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 基本概念：工艺变异性 • 根本原因：由于对产品/工艺的有限理解和工艺/设备能力的有限控制 造成了空间和时间上的不一致性 • 工艺变异性的类型： • 基于观测: (1) 批内 (2) 批间 • 基于原因: (1) 一般原因 (2) 特殊原因 • σ工艺 = f(σ一般, σ特殊, 取样代表性,取样计划) • σ2工艺 = σ 2 批内 +σ 2 批间 = f [ ΔPP1( t, x, y, z), ΔPP1( t, x, y, z), ……, ΔPPi( t, x, y, z), ] 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 基本概念：工艺变异性 比较 一般原因变异性：σ一般 特殊原因变异性：σ特殊 特点 随机，常见且非可认定 系统，不常见且可认定 型态 自然型态：稳定且整体出现 非自然型态：“意外”、漂移、移位 域 历史经验之内 历史经验之外 信息 噪音 信号 检测 难以区分σ一般与σ特殊：有多种使用不同“控制图”的经验“原则”来减小1类和2 类误差。σ特殊在大于1.5 σ一般时可能能够被检测出 估计 σ一般可定量 σ特殊无法（轻易）定量 原因 系统或工艺中永远存在的变量 系统或工艺中新的，未曾预料的，突然 出现的或过去忽视的变量 减少 能够通过系统/工艺的改进来减少但 无法消除 能够通过对系统/工艺更多的了解或提高 控制能力来消除 可预测性 单个变异无法预测但可使用统计学工 具进行整体预测 使用科学知识和工程学原理来预测或理 解。实际上，特殊原因变异在频率和严 重性上都基本很难预测 “矛盾” 使用科学/工程学工具无作用 使用统计学工具无作用 质量保证 消除“特殊原因”变异性，并且减少/控制“一般原因”变异性 戴明的观点 高层管理应对解决“一般原因”变异 负责 – 整个系统或工艺必须进行改进 或重新设计 对认定的原因拥有直接了解和对其负责 的人员是解决“特殊原因”变异的最佳 人选 工程师的观点 根本上看，所有的变异都是系统性的且可被认定，只是由于有限的了解和/或有 限的控制能力（或当研究人员/工程师放弃时）才成为随机的变异 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 基本概念：工艺能力 定义： • 工艺能够生产出满足目的产品各项要求的产品的能力（ISO 9000:2005及 2011 FDA工艺验证指南） • 工艺能力指数：Cpk – 用于衡量一项工艺生产出在规格限度内产品（或属性） 的能力的统计学指数： 测量与估计： • 工艺能力指数仅在工艺稳定（或在统计学控制状态）时才有意义，并且其 和 s 都能够进行可信估计 • 只有使用经验和判断力，使用工艺控制图才能够决定一项工艺是否处于统计 学控制状态 – 持续地 • 大多数能力指示只有在取样量“足够大”的情况下才有效 – 一般认为至少需要 ≥50个独立数据 • 最小的“可接受”工艺能力 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ：依赖于通盘考虑下的行业，公司以及工艺 – 风险、成本和质量之间的平衡 假设： •工艺在统计学的受控状态：σ特殊 = 0，一般= 常数 •S：工艺变异性参数； ：质量属性的平均值 •USL与LSL：规格限度的上限和下限 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 变异性 vs. 控制与能力 工艺知识 • 建立质量属性与工艺 参数之间的关系 工艺控制 • 消除σ特殊，将σ一般最 小化并将其保持为常 量 工艺验证 • 从根本上确定工艺在 何时何地运行 – 生 命周期 • 持续验证工艺知识和 控制能力 经过验证的工艺是一个受控且可行的过程 工艺的4种可能状态 失控（SPC） 受控 可 行 不 可 行 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 产品/工艺开发的基本问题 产品开发：产品控制策略 1. 哪些产品属性是产品有效和患者安全必然要求的？ • 关键点：建立患者需求和产品属性之间的关联 2. 如何去测量产品属性（方法）？ 3. 什么是产品属性的必要规格？ 工艺开发：工艺控制策略和控制手段 4. 哪些工艺参数需要进行控制？ • 关键点：建立产品属性和工艺参数之间的关联 5. 对于每项工艺参数应控制到何种程度？ 6. 如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内？ • 关键点：建立工艺参数与设备设计，工程控制/监测与操作规程之间的关联 产品/工艺知识：关联 • 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和控制手段之间的基本知识 和基础 • 关联可以以任何形式存在：分析式（公式），数理式（表格）以及图表式 （图表） - 模型是他们的工具 • “基本问题” 是工艺验证的基础 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工艺验证的工程师分析 工程学方法 • 合理且站得住脚的：工程学原理及可确认的假设 • 必要且充分的：仅做必要的工作，同时做的足够正确 • 使用所有可用的工具：对工程师和工程学解决方法来说有必要性 • 任何工具，比如榔头，能够缓慢地建起一栋房子，但也能快速地拆毁一栋房子。使用这些工具 的人决定了工具本身的最终价值和适当的用途 • 应小心使用统计学工具：错误地使用数据会在分析、解读和应用时产生不易发现但严重的错误 工程学分析 • 应解决的基本问题 • 为什么那些只有有限能力且理解不够透彻的工艺能够被成功地验证，并常常“看上去”能够完全 满足法规的验证要求？它们是怎样达到这种效果的？ • 事实上有哪些部分被验证了，而哪些未被验证？ • 怎样的工艺验证方法才合理、站得住脚？ • 工程学分析 • 使用蒙特卡洛模拟方法来生成模拟但有真实性的工艺数据 • 对模拟获得的三批工艺验证试验数据进行工程学分析 • 通过对三种情景进行工艺验证评估来解决上述问题 • 阐明工艺验证的新工程学方法* *由于时间限制，本次演讲仅涉及新工程学方法的第一部分 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 实例：冷冻干燥工艺 产品和工艺4（假设）： • 生物制品：3ml 西林瓶，灌装量1.0ml • 批量：100,000 瓶/批，每批由1台10层冻干机生产 • 需验证工艺：配制，灌装和冷冻干燥 • 关注点：产品水分，限度≤3.00% • 产品水分在工艺开发过程中有相当好的均一性 • 水分含量检测相当精确，但对于样品制备过程较为敏感 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景一：典型方法 工艺验证设计 • 工艺验证批：N = 3 （连续批次） • 每个工艺验证批的检测计划 • 随机取样 n = 30 （10 X 建议的放行取样量：n=3 ） 工艺验证标准：产品水分 • 所有样品的水分检测结果都符合标准：≤3.00% • 所有工艺验证批都通过工艺验证 工艺验证数据分析： • 用工艺验证标准比较每个样品检测结果：合格 • 评估3个工艺验证批中的所有水分检测结果：合格 持续工艺确认：第4批不合格！ 批号 平均值 （%） 标准偏差 （%） 所有结果： ≤ 3.00% PV 1 1.96 0.43 是 PV 2 1.79 0.58 是 PV 3 1.98 0.52 是 所有的结果都是通过蒙 特卡洛模拟方法生成， 使用相同的真实平均值 （2.00%）和真实变异 （0.52%） 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景一：第4批不合格的原因 不合格的原因： 1. 无“好”与“差”工艺的定义 2. 工艺验证批次检验计划不合理 3. 工艺验证批次数不合理 4. 假定了3批合格等同于工艺“稳定” 或工艺可行 • 3个工艺验证批次合格：工艺可行 且稳定的必要但不充分条件 什么“被验证了”？ • 关键问题未考虑，也未在工艺验 证设计和标准中进行定义： • 什么才算是“好”或者“差”的工艺？ • 需要何种工艺能力？缺陷率的可接受 标准是多少？ • 哪部分工艺应予验证，哪部分不需要 进行验证？ • 这样的“合格工艺验证”其实仅仅是 验证了一项能力与稳定性未知的 工艺 批号 平均值 （%） 标准偏差 （%） 所有结果： ≤ 3.00% PV 1 1.96 0.43 是 PV 2 1.79 0.58 是 PV 3 7.98 0.52 是 CPV 4 2.01 0.41 否（1个不 合格） 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景一：什么被验证了 在3个工艺验证批次中检测出“差工艺”的概率：＜22% • 定义“差工艺”：每批缺陷率＞0.3%（平均值）（例如，Cpk＜1） • 取样计划n=30情况下检测出“差工艺”的概率：≈22%（3个验证批） • 由于3个验证批为连续批而未必是独立情况，故真实的概率或许更低 什么被验证了 – 一项“差”工艺 • 将一项“差”工艺（Cpk ＜ 1，缺陷率 ＞ 0.3%）“错误的”评判为合格的概率约 ＞78% • 如果将“差”工艺定义为缺陷率≥0.01%（Cpk＜1.33），采用相同的工艺验证试 验设计，则“错误的”将此“差”工艺评判为合格的概率可能达到99% 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工程师的工艺验证方法学 - I 已验证工艺： • 必要性：在该时对于所有初始工艺验证批次和开发批次都显示受控且可行 – “ 运行数次”的确认 • 充分性：在未来对于所有批次都受控且可行 – 对于“长期运行”的预测 • 基础：贯穿工艺开发、初始验证直到持续验证的所有时间，都对产品/工艺中 的知识和控制能力进行验证 – “生命周期”概念 工艺验证方法学： 1. “好”与“差”工艺的定义： • “好”工艺：一项可行的工艺，有最大的可接受缺陷率（如≤0.3%）或最小的可 接受工艺能力（如Cpk≥1） • “差”工艺：一项无法运行的工艺，有最大的不可接受的缺陷率（如＞0.3%） 或不可接受的工艺能力（如Cpk＜1） • 使用合理/平衡的方法来建立可接受的工艺能力标准 • 区别“好”和“差”工艺的方式往往是武断和主观的 • 目前的方法：未对“好”和“差”工艺进行定义 “好”/“差”工艺的定义必须是有意义且切合实际的 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工程师的工艺验证方法学 – I 续 2. “验证检测计划”的必要条件 • 一项“好”工艺的所有工艺验证批次都应该以高概率通过“验证检测 计划” • “差”工艺至少应有1批以高概率被检出且被判不合格 • “验证检测计划”的“设计标准” – 应仅使“好”工艺合格，仅使“差”工艺 不合格 • 必须在高概率的情况下使“好”工艺合格（例如＞90%）但“误判不合格率”可接 受（例如＜ 10%） • 必须在高概率的情况下将“差”工艺判为不合格（例如＞90%）但“误判合格率” 可接受（例如＜ 10%） • 验证检测计划：必须与“设计标准”直接联系且可在合理的情况下达到该标准 – 如必要，必须具备有充分性 • 目前方法：建立验证检测计划时无（明确定义的）“设计标准”，没 有将“设计标准”与“验证检测计划”相联系的（明确）要求 验证检测计划必须合理且有充分性 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景二：统计学方法 “好”和“差”工艺的定义： • “好”工艺定义为最大可接受缺陷率为≤0.3%（Cpk≥1） • “差”工艺定义为不可接受的缺陷率为≥0.3%（Cpk＜1） • 定义与认同可接受缺陷率可能是对有关各方最有挑战的工作 初始工艺验证的验证检测计划： • 必要条件：检出并将“差”工艺判为不合格 • 为每个工艺验证批建立在统计学上合理并可用的“验证检测计划”： • n = 300 瓶 （随机）必须达到56%概率才能在每个验证批中检测出至 少一个缺陷品 • 从统计学上确定从所有N个工艺验证批中至少检测出一个缺陷的总概率（ P）： • N= 3 *个工艺验证批 才能达到P=91%（＞90%） • 如有必要，可通过增加取样量的方法来达到提高检测能力的结果 验证检测计划：＞90%概率检测出差工艺 * 理论上，一个验证批如果达到n= 900的话也可达到相同的检测能力 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景二：统计学方法 续 初始工艺验证的验证检测计划： • 假设： • 工艺合理地受控且平均，N个（有限个数）工艺验证批代表了工艺的 总量 • 平均地看，“差”工艺中每批的缺陷率都≥0.3%。因此，平均的看，从N个 工艺验证批中检测出至少1瓶不合格品（或不合格批）的总概率大约为 90% • 工艺验证 – 什么被验证了 • 确保：“平均的看”，Cpk≤1的“差”工艺被判定为不合格的概率大于90% • 局限： • Cpk＞1的“好”工艺也可能有中等/较高的概率被判为不合格。例如， Cpk≈1.1 （缺陷率≈0.1%）的“好”工艺可能有60%的概率被“错误地”判 定为不合格 • 意图提高检测能力或减小可接受缺陷率都将使取样量变得不切实际 – 将会产生一个非常庞大而不可能的取样量 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景二：情景分析 工艺验证标准和分析：产品水分 • 所有水分检测结果合格：≤3.00%；所有工艺验证批工艺验证合格 • 将每个样品的水分检测结果与标准比较来评估所有工艺验证批次的合格或不 合格 “错误地”将“好”工艺判为不合格的原因 1. “错误”的评估：直接评估方法 – 将数量化的数据转化为二元化数据（0/1或合 格/不合格） 2. “错误”的标准：统计缺陷（样品）的数量但不统计缺陷率（工艺） 情景 取样量 平均值（%） 标准偏差（%） 所有值：≤3.00% 情景二 – A：“真实” μ=2.00, σ=0.52, Cpk = 0.64 取样量n = 300 PV 1 300 2.01 0.55 否(10) PV 2 300 2.07 0.51 否(7) PV 3 300 1.96 0.54 否(9) 情景二 – B：“真实” μ=1.44, σ=0.52, Cpk = 1.00 取样量n = 300 PV 1 300 1.42 0.48 是 PV 2 300 1.46 0.51 是 PV 3 300 1.44 0.53 是 CPV 4 300 1.44 0.54 否(3) 情景二 – C：“真实” μ=1.44, σ=0.52, Cpk = 1.00 取样量n = 100,000 (100%) PV/生产 100% 1.44 0.52 否(＞250, ≈0.3%) 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 实例：温度分布 冷冻干燥工艺的“边缘效应”4 • 在每个层板的水平方向，产品温度区别显著 ，但是在不同层板在垂直方向的相同位置， 温度却又非常好的一致性 – “边缘效应” • “边缘效应”由于产品腔室壁/门的热辐射而产 生。位于边缘的西林瓶成为了中心西林瓶的 热辐射源 – 这种现象和原因已由实验和建模 研究确认。 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 实例：水分分布 “边缘效应”对于产品质量属性4的影响 • 非常取决于产品构成和冷冻干燥工艺程序 • 同时也依赖于产品的质量属性：“边缘效应”可能会影响部分属性（例如产品水 分），但不会影响另外的部分（例如产品效价） • 对于某些制剂来说，每个层板的边缘/角落位置是产品水分和产品性状不合格 的最差位置 知识：产品属性和工艺参数以及位置（时间/空间分布）之间的 关系 –工艺验证的关键点 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景三：工程学方法 “好”和“差”工艺的定义： • “好”工艺定义为最大可接受缺陷率为≤0.3%（Cpk≥1） • “差”工艺定义为不可接受的缺陷率为≥0.3%（Cpk＜1） 初始工艺验证的验证检测计划： • 必要条件：检出并将“差”工艺判为不合格 • 使用工艺知识和统计学工具为每个工艺验证批建立合理且可用的“ 验证检验计划”： • 取样位置：基于工艺和设备的知识确定特定的取样位置 • 每个层板两个位置（层板号为1、5、10）：中心和角落/边缘 • 取样量：基于统计学（达到S批内的可靠估计值） • 每个位置10个样品（则有30瓶中心位置和30瓶角落/边缘位置样品） • 取样量并不非常依赖于“差”工艺（或最小可接受缺陷率）的定义 • 对于每个工艺验证批达到检测到“最差瓶”＞99%的概率，独立于这些“最差位 置”瓶是否为“缺陷品” 的条件– 衡量工艺的“真实”能力 • 确定N个工艺验证批次中检出至少一个缺陷品的总概率（P）： • N = 3 工艺验证批需达到 P＞99% （如果“最差瓶”即缺陷品） 验证检测计划：＞99%的概率检测出差工艺 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景三：工程学方法 续 初始工艺验证的验证检测计划： • 假设： • 工艺合理地受控且平均，N个（有限个数）工艺验证批代表了工艺 的总量 • 平均地看，“差”工艺中每批的缺陷率都≥0.3%。因此，平均的看，从N 个工艺验证批中检测出至少1瓶不合格品（或不合格批）的总概率为 ＞ 99% • 工艺验证 – 什么被验证了 • 确保：“平均的看”，Cpk≤1的“差”工艺被判定为不合格的概率＞99% • 局限： • Cpk＞1的“好”工艺也可能有中等/较高的概率被判为不合格。例如， Cpk≈1.1 （缺陷率≈0.1%）的“好”工艺有接近100%的高概率被“错误 地”判定为不合格 了解假设和局限永远很重要 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景三：工程学分析 工艺验证标准和分析：产品水分 • 所有水分检测结果合格：≤3.00%；所有工艺验证批工艺验证合格 • 将每个样品的水分检测结果与标准比较来评估所有工艺验证批次的合格或不 合格 “错误地”将“好”工艺判为不合格的原因： 与情景二相同 1. “错误”的评估：直接评估方法 – 将数量化的数据转化为二元化数据（0/1或合 格/不合格） 2. “错误”的标准：统计缺陷（样品）的数量但不统计缺陷率（工艺） 批号 平均值 标准偏差 所有值 ≤3.00 平均值 标准偏差 所有值 ≤3.00 位置 角落/边缘（%） 中心（%） 情景A：“真实”μ边缘=1.40；μ中心=1.00；σ = 0.30，Cpk 边缘=1.33，Cpk 中心=2.22 取样量n = 30×2 PV 1 1.26 0.52 是 0.97 0.33 是 PV 2 1.40 0.45 是 1.01 0.35 是 PV 3 1.34 0.32 是 1.02 0.28 是 情景B：“真实”μ边缘=1.40；μ中心=1.00；σ = 0.30，Cpk 边缘=1.33，Cpk 中心=2.22 取样量为100% PV/ 生产 1.40 0.40 否（≈5） 1.00 0.30 是 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工程师的工艺验证方法学 - II 工艺验证方法学： 3. 工艺验证的标准 • 目前标准： • （1）发现“缺陷品” 或 （2）被发现的缺陷品数量 • 被发现的缺陷品数量： • 非常依赖于“验证检测计划”：取样量越大，才能获得更多的“被发现缺 陷品数量” – “阻碍和伤害”了更好检测计划的建立 • 通过坚持被发现的缺陷品数量应为0和检测计划的独立性，它从本质 上为工艺验证引入了一个“变动”的标准 • 例如，当取样量达到100%时，Cpk标准从1.0提高到了正无穷 • 新标准： • 工艺能力指数Cpk≥最小值（或工艺缺陷率≤最大值） • 工艺能力指数Cpk： • 直接用于评估工艺（而非“样品”）：工艺能力或其固有的缺陷率 • 仍然依赖于“验证检测计划” – 但检测计划越完善，对于Cpk的估计越 准确 – “鼓励和要求” 更好检测计划的建立 验证标准必须具有必要性和充分性 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 工程师的工艺验证方法学 – II 续 4. 工艺验证数据的分析 • 目前方法： • 大多数时间仅仅是用标准直接去比较单个原始数据（或平均值等）：结 果为合格或不合格 • 将数量化的数据转变为二元数据 – 丢失了大多数信息和详细度 • 大多数时候，仅仅将注意力集中在样品的特性（或数据）上而很少去预 估工艺（总量）的特性， • 不对工艺能力Cpk或内在的工艺缺陷率进行评估 • 不对工艺能力模型进行评估和验证 • 新方法： • 必须评估工艺和设备的控制能力：工艺是否受控且稳定 • 必须评估工艺特性：工艺能力和内在的缺陷率 – 工艺是否可行 • 必须积累工艺/产品知识，对工艺能力模型进行评估和验证 验证分析必须是有意义的和切合实际的 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 使用新标准进行分析 情景 取样量 平均值（%） 标准偏差 （%） 所有值： ≤3.00% Cpk 情景一：“真实” μ=2.00, σ=0.52, Cpk = 0.64 取样量n = 30 PV 1 30 1.96 0.43 是 0.81 PV 2 30 1.79 0.58 是 0.70 PV 3 30 1.98 0.52 是 0.66 CPV 4 30 2.01 0.41 否(1) 0.81 情景二 – A：“真实” μ=2.00, σ=0.52, Cpk = 0.64 取样量n = 300 PV 1 300 2.01 0.55 否(10) 0.60 PV 2 300 2.07 0.51 否(7) 0.61 PV 3 300 1.96 0.54 否(9) 0.64 情景二 – B：“真实” μ=1.44, σ=0.52, Cpk = 1.00 取样量n = 300 PV 1 300 1.42 0.48 是 1.09 PV 2 300 1.46 0.51 是 1.00 PV 3 300 1.44 0.53 是 0.98 CPV 4 300 1.44 0.54 否(3) 0.97 情景二 – C：“真实” μ=1.44, σ=0.52, Cpk = 1.00 取样量n = 100,000 (100%) PV/生产 100% 1.44 0.52 否(＞250, ≈0.3%) 1.00 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 使用新标准进行分析 新工艺验证标准：Cpk • 对“相同”的工艺采用不同的工艺验证检测计划，进而消除判定工艺验 证合格与否的人为影响 • 鼓励使用更好的检测计划，不设限制，进而对工艺进行全面的描述 • 真正地做到通过“好”工艺并拒绝“差”工艺 – 即使仅采用相对较小的取 样量 情景 取样量 平均值（%） 标准偏差 （%） 所有值： ≤3.00% Cpk 情景三：“真实” μ=1.00/1.40, σ=0.30/0.40, Cpk = 2.22/1.33 取样量n = 8,080 + 91,920 (100%) PV 1 30 × 2 0.97/1.26 0.33/0.52 是 2.02/1.11 PV 2 30 × 2 1.01/1.40 0.35/0.45 是 1.87/1.18 PV 3 30 × 2 1.02/1.34 0.28/0.32 是 2.37/1.74 PV/生产 100% 1.00/1.40 0.30/0.40 是(≈5) 2.22/1.33 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 情景分析总结 • 工艺验证应在纯粹的统计学方法和工程学方法之间 • 关键问题：在以上三个情景中使用的3个工艺验证批次仅能解决必要条件 – “数次运行” 但无法满足充分条件 – 预测“长期运行”* *由于时间限制，新工程学方法中有关“预测”的内容本次演讲不做讨论 比较 典型（经验）方法 统计学方法 工程学方法 “好”工艺 大多数目前的方法中都未定义。在新的工程学方法中有定义。 “差”工艺 未定义 缺陷率≥ 0.3%（Cpk＜1） 缺陷率≥ 0.3%（Cpk＜1） 检测计划 30 300（随即取样） 60（分层取样） 理论根据 10倍的放行取样量（无根据） 统计学 工艺知识/统计学 “差”工艺合格概率 ＞ 78% ＜ 10% ＜ 1% “好”工艺不合格概率 低 ＞60% 低（决定工艺的真实能力） 初始工艺验证（目前标准） 使“差”工艺合格的高概率 使“好”工艺不合格的中等概率 使“好”工艺不合格的低概率 初始工艺验证（新标准） 通过新标准/合适的检测计划，使“差”工艺合格/使“好”工艺部合格的几率将显著降低 关键局限 不稳定和不可靠地生产 常要求不现实的取样量 由于资源、时间、专业和知识的 局限而显得困难 优点 常常在有限的工艺知识/理解的基 础上就可适用 常常在少许的工艺知识/理解的基 础上就可适用 可行和受控的工艺以及产品质量 的高度保证 初始工艺验证后的失败可能性 高 由于有限知识且非常依赖过往经 验，故不低 低 总结 简单，“慢”，“昂贵” 更简单，“更慢”，更昂贵 更困难，更快，经济，更好 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 为什么经过验证的工艺可能失败 可避免的失败：“差工艺”不应通过验证 • 不恰当的工艺验证方法：Cpk ＜ 标准 • 没有“差”或“好”工艺的定义 • 采用不恰当的工艺验证检测计划来确认工艺至少能够完全可行一次 • 采用不恰当的验证标准来确认工艺至少能够完全可行一次 • 不充分的验证分析来确认工艺至少能够完全可行一次 • 产品、工艺和设备的不恰当开发 无法（轻易）避免的失败：“好工艺”成为“差工艺” • 工艺能力的部分 • 工艺验证中的有限能力： • 通过工艺验证批次中有限的取样量来准确地表述Cpk • 通过开发和初始验证中获得的有限工艺能力知识来代表工艺和设备的完整 能力 • 工艺和设备的非受控变更： • 产品/工艺/设备的知识局限 （这部分的失败分析由于时间原因不做讨论） 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 总结 • 工艺验证是加强工艺理解/知识和保证工艺能力的强大而有效的工具 • 确认在进行工艺验证批生产时工艺是否受控/可行 – “发生”于初始工艺验证或 要求的再验证阶段 • 预测在未来生产所有批次时工艺是否受控/可行 – “生命周期” • 对产品/工艺知识和控制能力的验证贯穿开发、初始工艺验证和持续工艺验证 – 知识和能力的“生命周期” • 为工艺验证建立的工程学方法* • 为了加强FDA新版工艺验证指南的优化实施，已建立新的工程学方法，后者 包括新的标准和数据分析方面的新方法 • 阐明了一项缺乏透彻理解、仅具有有限能力的工艺为何/如何被成功地“验证”， 并且“看上去”能够完全符合法规对于验证的要求 • 工艺验证的挑战和机遇 • 确认一项工艺在某一时间是否可行本已困难，但更具挑战性的是使用在开发 和初始工艺验证阶段获得的数据，使用统计学或科学的方法，准确而有高可 信度地去预测在未来工艺的能力 • 工艺验证并非在该时进行数次试验以“简单地证明一项工艺能够达到设计的要 求”，而是要求在未来的所有时间都能够达到要求–工艺验证的本质 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 致谢 Lilly Colleagues for Their Help: Dr. Xiaoming Li, Dr. Bernard McGarvey, Chad Grothen, Wesley J. Maharas, Christopher Breen, Dr. David Long, Michael Roe, Joanne Barrick, Tim Trudell, Harold M. Etling, Yong C. He, Stacy E. Sherling, Guojie Song and Dr. Jartchawan Tanglertpaibul And Former Merck Colleagues for Their Help: Robert Capen, Dr. Jim Clair, Tim Schofield, Dr. Steve Lee and Dr. Joy Bramble 2012 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 参考文献 1. “Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices”, FDA, January, 2011 2. “Process Validation - A Lifecycle Approach”, Grace E. McNally, FDA, May 6, 2011 3. NIST Engineering Statistics Handbook 4. “Characterization of Large-Scale Freeze-Dryers”, Yin et al., ACS Spring National Meeting, San Francisco, CA, 1997