白细胞介素-6与绝经后骨质疏松症

236 武警医学院学报 Acta Academiae Medicinae CPAF 第 20卷第 3期 2011年3月 vol-20 No．3 Mar．201 1 doi：lO．39696．issn．1008-5041．201 1．03．026 白细胞介素一6与绝经后骨质疏松症 Research of the interleukin-6 in the postmenopausal osteoporosis 孙维甲 ，朱雅琴。，于 榕 ，王 越 审 校 (1．河北医科大学，河北 石家庄 050001；2．武警总医院药剂科，北京 100039；3．武警总部烟台疗养院，山东 烟台 264003；4． 武警北京总队第三医院，北京 i00141；5．武警医学院免疫教研室，天津 300162) 关键词：骨质疏松症 ；白介素一6；雌激素 【文章编号】1008—5041(201 1)03—0236—05 【中图分类号】Q523 【文献标识码】B 绝 经 后 骨 质 疏 松 症 (Postmenopausal osteoporosis，PMOP)是老年女性的多发病，是以骨 量减少、骨组织微结构退变和骨脆性增加为主要病 理特征的退行性骨质疏松症。骨质疏松主要发病 机制是机体骨重建失衡。研究表明，在雌激素缺乏 的情况下 ，骨髓基质细胞和成骨细胞可大量产生5 种细胞 因子 ，即白细胞介 素(Interleukin，IL)一1、 IL一6、巨噬细胞一集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞一 集落刺激因子和肿瘤坏死因子一Ot Tumor necrosis factor—o【，TNF—Ot)，这些细胞因子相互作用形成网 络，刺激破骨细胞增殖与分化、激活成熟破骨细胞 并抑制其凋亡 ，使骨吸收大大增强。现仅就近年来 IL一6与PMOP的研究进展进行综述。 1 IL一6概述 IL一6是一种多功能性细胞因子，由T细胞、B细 胞、单核巨噬细胞 、纤维母细胞 、基质细胞和成骨细 胞激活后分泌。IL一6在体内含量甚微，以自分泌和 旁分泌作用于局部，发挥多种生物学活性，对骨吸 收有独特的作用。IL一6的生物学活性通过其受体 介导 ，IL一6受体 由IL一6的特异性受体结构链 即 IL一6R Ot和 IL一6的信号 传导链 即 IL一6R p亦 称 gp130组成 。IL一6只有与IL一6R or．结合形成 IL一6， IL一6R 复合物后才能与gpl30结合形成具有信号 传导功能的高亲和力复合物。IL一6与其受体结合 [基金项 目]中国博士后科学基金面上项目(20084441177)。 [收稿 日期]2010—03—03；[修回日期]2010—08—10 [作者简介]孙维甲(1984一)，男 ，籍贯北京 ，药师 ，在读研究生。 [通讯作者]王越(1968一)，女 ，籍贯天津，副教授，博士后，主要从事 细胞分子免疫学的研究。 后可激活Ras／Raf／MEK／ERK、JAK／STAT3、PI3K等信 号转导途径而发挥效应。 2 JL一6在PMOP中的异常表达 临床研究表明，与不伴骨质疏松的绝经后妇女 相比，患有骨质疏松症的绝经后妇女体内IL一6水平 显 著升高 ，且 IL一6水平和 骨矿物质 密度 (Bone mineral density，BMD)呈负相关 。Scheidt等Ⅲ认为 IL一6对骨丢失的影响随绝经年数的增长而减弱，患 有骨质疏松症的妇女绝经后的前10年内，体内IL一6 水平是反映骨丢失的重要信号，血清IL一6水平与骨 丢失呈正相关。由于雌激素缺乏是PMOP发生的首 要病因，所以雌激素替代疗法(Estrogen replacement therapy，ERT)已在临床应用多年，并被认为是PMOP 的首选治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，但是一项针对绝经后进行ERT治 疗的妇女的研究结果显示 ，发生骨质疏松人群体内 IL一6水平显著高于未发生骨质疏松的人群 ]。通常 认为PMOP患者体内IL一6水平的升高主要是由于 雌激素水平下降引起了雌激素对IL一6的抑制性控 制降低 ，而该研究则说明IL一6可能是PMOP的一种 独立致病因素。免疫组化结果显示卵巢去大鼠 IL一6蛋白含量明显高于正常对照组且与BMD呈负 相关 ，主要位于骨小梁周边的骨细胞、成骨细胞和破 骨细胞以及骨髓细胞的胞浆中b 。 3 影响IL一6分泌的因素 正常人体内IL一6水平较低，绝经后IL一6水平逐 渐升高。动物研究也显示，IL一6基因通常情况下被 封住，只有在骨转换率增高(如卵巢切除术后)时才 被打开。骨组织内部的IL一6主要来源于成骨细胞 靴!卷第。 ． 期 3vol 20 No 3 ActaAc 武警 adem 医学 iaeM 院学 edici 报 naeCPAF 23-／ ． ． Mar．20l1 j 和骨髓基质细胞。IL一6主要受雌激素的抑制性控 制，雌激素可以下调成骨细胞和骨髓基质细胞的 IL一6基因表达而直接抑制IL一6的产生。体外研究 发现，雌激素可同时减少成骨细胞和骨髓基质细胞 中IL一6 mRNA、sIL一6R仅mRNA和 sgp130 mRNA的 表达，降低成骨细胞和破骨细胞对IL一6等细胞因子 信号传导的敏感性，从而减少骨吸收。雌激素通过 其受体 途径 抑 制 IL一6基 因表 达 ，雌 激 素受体 (Estrogen receptor，ER)能够影响IL一6基因启动子5’ 近端225个碱基对序列的转录活动 ，但 Manolagas 认为使用雌激素或选择性雌激素受体调节剂雷洛 西芬等来抑制IL一6表达时，并不需要ER直接结合 到DNA上 ，而是 由ER和转录因子(如 NF—K B和 NF—IL一6)两个蛋 白质之间的相互 作用完成的 ， NF—K B、NF—IL一6这两种转录因子均能上调IL一6基 因的表达。Quaedachers等 进一步证明，雌激素通 过与ER仅而非 ER B结合，抑制NF—K B活性。在 人成骨样细胞U2一OS中，新型雌激素受体选择性调 节剂SP500263通过ER 阻断IL一6表达 。临床资 料亦证明，雌激素可以抑制IL一6及其受体的表达。 绝经后妇女进行ERT后，体内IL一6及其受体表达水 平显著低于治疗前以及对照组 。用雷洛西芬治疗 PMOP后，血清中IL一6水平显著降低 。 IL一6不仅受雌激素的抑制性调节，还与其他细 胞因子相互调节，共同调节骨代谢。IL一1、TNF能以 剂量依赖方式显著促进骨髓基质细胞和成骨细胞 中IL一6的表达。体外用IL一1仪刺激小鼠成骨细胞 系 (MC3T3一E1)，发现 IL一1 Ot可通过活化 ERK和 p38 MAPK通路介导IL一6的合成。Chae等 发现在 人成骨细胞系(MG一63)中，TNF—o【可通过激活p38 MAPK和NF—K B来促进IL一6的表达。Jia等n。。的研 究发现，TNF一仅对成骨细胞内IL一6表达水平呈双 向性调节，在加入TNF— 1 h内IL一6的表达水平升 高，接下来则降低，而 12—24 h时表达水平又重新 升高 ，后期有可能是通过p38 MAPK来介导IL一6的 合成。雌激素能够抑制TNF—OL、IL一1介导的促成 骨细胞分泌IL一6效应 ，这种抑制作用可以被TNF拮 抗剂、TNF结合蛋白、IL一1拮抗剂、IL一1受体拮抗剂 等阻断。 4 lL一6在PMOP中的作用 IL一6对骨代谢的作用是通过调节成骨细胞和 破骨细胞的发育和功能来实现的。IL一6对骨代谢 的局部调节起重要作用，IL一6不足的雌性小鼠，虽 然其骨小梁数量正常，但骨代谢率却比同窝出生的 对照组高。IL一6缺乏的小鼠切除卵巢后 ，骨量和骨 重建率都不会发生改变，说明1L一6是雌激素缺乏引 起骨丢失的必要因子 ，上述研究提示在PMOP的发 病机制中，雌激素缺乏和IL～6两个因素是不可或缺 的。成骨细胞可低水平表达IL一6受体，所以在成骨 细胞中slL一6R对于IL一6作用的最大发挥是必须的 l1 。 IL一6+sIL一6R在体外可加强成骨细胞和成骨 细胞前体的分化。IL一6可促进成骨细胞标志物的 表达，如ALP、骨钙素和骨涎蛋白，并加强骨结节的 形成和细胞外基质的矿化作用，同时IL一6还能抑制 TNF一仅诱导的成骨细胞的凋亡n ”]。Itoh等n 人进 一 步证实IL一6介导的STAT3活化在体内成骨细胞 分化及骨形成中发挥重要作用。IL一6可刺激骨髓 基质干细胞分化为成骨细胞或增强骨髓基质干细 胞对 IL一6的反应性，而这些细胞又分泌更多IL一6， 使成骨作用进一步加强。IL一6可以将细胞阻滞在 G1期 ，使 DNA合成受阻，从而抑制骨髓基质细胞生 长n 。也有研究显示n ' IL一6+sIL一6R对体外骨形 成及其标志物的表达具有抑制作用和潜在的细胞 凋亡效应。这种双重作用可能取决于成骨细胞的 不同分化周期 ，对于成骨细胞前体，IL一6刺激细胞 进入分化初期 ，而对于成熟细胞，IL一6则可能阻止 细胞进一步分化。 体内雌激素水平正常时，IL一6对破骨细胞无作 用，只有当雌激素水平下降时，IL一6才能影响破骨 细胞基因的表达。动物实验也证实 ，用抗体中和 IL一6或敲除IL一6基因，能抑制小鼠体内破骨细胞生 成进而减少骨丢失，而对于雌激素充足的小鼠，用 上述两种方法处理 ，其破骨细胞的生成不受影响。 IL一6与其受体结合后可促进破骨细胞前体增殖 、分 化。其虽然能促进破骨细胞的分化成熟 ，但Fuller 等 认为它对骨吸收活动没有显著影响。OPG／ RANK／RANKL系统在诱导破骨细胞前体分化 、发 育、成熟中起核心作用 ，RANKL整合在成骨细胞膜 上，能通过膜接触机制与破骨细胞表面的RANK结 合进而促进破骨细胞分化成熟；OPG作为诱饵受体 与成骨细胞／问质细胞上的RANKL结合后 ，可封闭 RANKL对破骨细胞或前体细胞表面的RANK的激 活作用 。IL一6能够通过抑制 OPG的表达 、促进 RANKL的 表 达 来 间 接 诱 导 破 骨 细 胞 形 成 。 武警医学院学报 238 Acta Academiae Medicinae CPAF 第20卷第3期 2011年3月 vol-2O No．3 Mar．201 1 Laurence等口9]证明：单独加入IL一6对破骨细胞分化 没有显著影响，但 IL一6却能在分化早期以剂量依赖 方式显著抑制外源性RANKL诱导的破骨细胞的分 化，MAPK ERK1／2信号阻断剂不能阻断该抑制作 用，与Hotokezada的研究结果不一致 ；但 STAT3 抑制剂和外源性RANKL共同存在可完全阻断破骨 细胞的分化，表明STAT3在 RANKL诱导的破骨细 胞分化中起核心作用 。IL一6还能加强成骨细胞 和破骨细胞相互作用。在成骨细胞、间质细胞和破 骨细胞前体共培养体系中，IL一6能诱导成骨细胞产 生大量下游信号分子，如IL一1、PTHrp和PGE2，进而 刺激破骨细胞分化和加强破骨细胞活动 。 TNF—Ot、IL一1、PTH／PTHrp和PGE2也刺激成骨细胞 分泌IL一6、IL一11和LIF来进一步放大这些细胞因子 对破骨细胞的活化作用。另一些研究n 则发现 IL一6在破骨细胞的形成和骨吸收中发挥抑制作用， 在纯化的破骨细胞前体细胞，如小鼠骨髓 CD1 lb+ 单核细胞和人 CD14+单核巨噬细胞系 RAW264．7 中，IL一6能降低 RANKL诱导的破骨细胞的形成和 骨吸收。IL一6通过gp130通路发挥其生物学作用， gp130信号转导通路可能在调节骨重塑频率中具有 重要作用 · ，gpl30通路缺乏的小鼠其成骨、破骨 活动以及钙平衡均异常瞳 。Sims等用敲除STAT1／3 (gp130 m )或SHP2／Ras／MAPK(gp130 ) 的小鼠对gpl30下游信号转导通路进行分析后发现 gp130一STAT1／3通路对于正常骨生长至关重要 ；而 gp130一SHP2／Ras／MAPK通路则对于维持正常松质 骨量意义非凡，该通路可直接抑制体内破骨细胞的 形成 。IL一6不仅能直接刺激骨吸收，还可以介导 激素或其它细胞因子对破骨细胞发挥作用。IL一6 能增强PTHrp维持体内钙平衡和调节破骨细胞骨吸 收的作用。甲状腺激素必须在IL一6参与下才能作 用于破骨细胞 ，增加破骨细胞的活性。IL一6可与 PGE2协同作用通过0PG／RANKL／RANK系统来调 节破骨细胞分化 。M—CSF能刺激破骨细胞前体 的分化与增殖 ，还可抑制成熟破骨细胞凋亡 ，它对 骨代谢的作用主要通过IL一6介导。IL一6和IL一1协 同作用可直接加强破骨细胞的活性，抑制其凋亡， 并延长破骨细胞的寿命 ，IL一6与IL一3协同作用则能 够促进造血干细胞、破骨细胞前体细胞生长。IL一6 受体能够增强IL一6的生物学效应。小鼠骨髓细胞 培养体系中，只有IL一6和sIL一6ROL同时存在时IL一6 才能有效地介导破骨样多核细胞形成。Guo等 观 察了IL一6受体mRNA反义寡核苷酸在体外对骨吸 收的影响，结果显示，阻断IL一6受体表达后明显抑 制IL一6诱导的新生小鼠颅盖骨骨吸收，但对正常培 养的颅盖骨骨吸收抑制作用较弱。 5 It_一6的基因多态现象与PMOP 影响BMD的因素包括遗传、环境、体内激素、局 部负重等，针对孪生子及家庭成员的研究显示 ：遗 传因素对 BMD的影响可达 80％。骨质疏松症是多 基因病 ，已证明与BMD密切相关的基因包括ER基 因、I型胶原基因、维生素D受体基因以及白细胞介 素家族 中的IL一6、IL一11基因等 。IL一6基 因定位 7p15—21，Ota等 b们报 道 ，IL一6基 因启 动 子 区 域一634C--~G多态性与 BMD降低相关 ，其中G／G型 BMD最低，C／C型BMD最高，C／G型介于两者之间。 Ferrari等b 报道 IL一6基因一174G C多态性则可能 是调控IL一6介导的炎症反应的关键因子，对骨质疏 松的发生起重要作用，其中C／C型与骨吸收水平降 低和骨量降低减少相关。Magafia_3 对墨西哥妇女 的研究结果与Ferrari一致。而近期Kusek等b引对波 兰妇女的研究结果则认为IL一6基因的一174G_ C多 态性与BMD没有相关性。IL一6的另一个基因多态 位点一572G—C的研究也存在分歧。Fe~afi等 报 道一572G—C与骨吸收活动异常有关，Magafia[3 】贝0 认为一572G—C对 BMD的改变有影响。Tsukamoto 报道IL一6基因还存在等位基因(CA)重复序列多态 性，其中含 18个重复的等位基因(CA) 的个体BMD 明显降低。Wang YB[3 的研究结果则显示 ，含有 14 个重复的等位基因(CA) 与 BMD有显著的相关 性。Magafia口 发现 CA重复序列多态性中的A3型 BMD升高，且含有A3型的杂合子个体比没有A3表 现型的个体BMD高。另有研究发现，其他IL一6基 因多态性位点如3端 侧翼区域的可变数 目串联重复 序列多态性与BMD相关b 。IL一6活性的发挥必须 通过其受体(IL一6R d、gpl30)介导，IL一6R仅基因定 位于 lq21—23。Bustamante M等∞ 认为，IL一6R 0【基 因启动子的一1435C--~T和一208G—A的多态性与股 骨颈BMD有关 ，Asp358Ala的多态性与腰椎 BMD 有关。 在一个同胞对连锁研究中，用23个候选基因的 64个微卫星标记对 1 1 5个原发性骨质疏松先证者和 他们的499个亲属进行分型，结果显示表皮生长因 第20卷第3期 2011年3月 vo1．20 No．3 Mar．201 1 武警医学院学报 Acta Academiae Medicinae CPAF 239 子、I，II型胶原(Collagen 1，2，COLIA1，2)，VDR、ER o【、IL一4和IL一6基因存在提示性连锁。在 日本成年 女性中，对骨量减少与5个候选基因(IL一6、IL一6R、 TNF一仪、CaSR和MGP)的等位基因所进行的连锁研 究表明，IL一6和TNF—oL基因的等位基因突变位点 与骨量减少和BMD降低存在显著连锁。对健康的 绝经前白种妇女和非裔美国妇女的同胞所进行的 分析则没有发现 BMD与IGF—I和IL一6基因多态性 之间存在连锁 。 Yang等【圳对来 自434个家庭的3 998个高加索 人进行的研究发现 ，包含COLIA1的基因区域和包 含IL一6的基因区域有明显的上位相互作用 ，IL一6可 能通过与I型胶原基因的相互作用来调节BMD的变 化。 综上所述 ，IL一6在PMOP发病机制中有十分重 要的作用 ，对 IL一6的深入研究 ，可以加深对PMOP 发病机制的认识 ，并为IL一6等细胞因子作为靶因子 治疗骨质疏松症提供理论依据。但是机体内骨代 谢是一个十分复杂的生理过程，PMOP的发生绝非 单一细胞因子的变化 ，而是多种细胞因子、体内激 素、遗传因素包括环境因素等共同作用的结果。进 一 步深入研究对于临床预防、诊断、治疗PMOP具有 重要意义。 【参考文献】 [1]Scheidt-Nave C，Bismar H，Leidig-Bruckner G，et a1．Serum interleukin一6 is a major predictor of bone loss in woman specific to the first decade past menopause[J]．J Clin Endocrinol Metab，2001，86：2032—2042． [2】单春艳，郑少雄，陈莉明，等．绝经后激素替代治疗的妇女 发生骨质疏松时某些细胞因子水平的改变[J]．中国骨质 疏松杂志，2002，8(4)：293—295。 [3]屠冠军，安贵峰，马立学．骨质疏松模型骨组织中IL一6， ILl—p，TNF一 的表达特 征fJ】．中华实验 外科 杂志 ， 2005，22(9)：1O91—1O93。 [4]Manolagas SC．The role of IL-6 type cytokines and their receptors in bone[J]．Ann N Y Acad Sci，1998，840：194—204． [5]Quaedackers ME，Van Den Brink CE，Wissink S，et a1． 4-hydroxy ‘tamoxifen trans——represses nuclear factor-kappa B activity in human osteoblastic U2-OS cells througb estrogen receptor(ER)alpha，and not througb ER beta[J]． Endocrinology，2001，142(3)：1 156—1 166． [6]Helen Brady，Mary Doubleday，Leah M，et 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