仿制药有关物质检查研究的常见问题分析

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) · ·305 化学药品中的杂质是除活性成分外的其他成分 的总称。按照杂质的理化性质，药品中的杂质可分 为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。其中，有机杂 质来源于：①原料药生产过程中引入的杂质；②原 料药贮存期间产生的降解产物；③制剂生产和贮存 过程中产生的降解产物。这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又称之为有 关物质 [1]。由于有关物质与原料药的生产工艺、制 剂的处方工艺以及化合物的结构关系密切，不同药 品的有关物质情况各不相同，没有通用方法可用于 不同药品的有关物质检查。尽管国内外颁布了多个 与有关物质检查研究相关的技术指导原则 [1-7]，但 由于有关物质检查研究的复杂性，国内药品研发中 在有关物质检查研究方面存在的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 依然较多。 无论创新药还是仿制药，有关物质检查研究都 是药品研发的一项重要内容，但二者的研究思路又 仿制药有关物质检查研究的常见问题分析 陈 震 (国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038) 摘要：对照药物杂质研究相关技术指导原则的要求，分析了化学药品仿制药的有关物质检查研究中存在的几个常见问 题，列举了部分审评案例，并建议解决问题的方法。 关键词：仿制药；有关物质；常见问题 中图分类号：TQ460.7+2 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2010)04-0305-04 收稿日期：2009-12-17 作者简介：陈 震(1971- )，男，博士，副研究员，从事药品技术 审评。 Tel：010-68585566×577 E-mail：chenzh@cde.org.cn Analysis of Common Issues in Related Substances Study of Generic Drug CHEN Zhen (Center for Drug Evaluation, State Food and Drug Administration, Beijing 100038) ABSTRACT: According to the requirements of the relevant guidelines on related substances for drug registration, the common issues in related substances study including some tipical cases of generic drugs are summarized. The solution of the issues are suggested. Key Words: generic drug; related substances; common issues 有所不同。本文将结合审评中发现的一些典型案例 分析仿制药有关物质检查研究中存在的几个常见问 题，供药品研发人员参考。 1 未根据药品特点开展有关物质检查研究，缺少 主要质量数据，无法对药品质量和稳定性进行 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品 本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质 也有很大关系。 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 的杂质研究和合理的限度控制 将直接关系到上市药品的质量及安全性 [1]。因此， 当活性成分为有机化合物时，应考虑对原料药和制 剂开展有关物质检查研究，并视质量考察和稳定性 研究结果决定是否订入质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。提出豁免有关物 质检查研究应有充分理由，并提供相应的文献 / 试 验数据支持。 “已上市药品质量标准中未收载有关物质检查 项”是申请豁免有关物质检查研究的常见理由，但 通常在审评中不会被接受。原因在于仿制药是“仿 品种而不是仿标准”。仿制药和已上市同品种，在 原料药的制备工艺、制剂的处方工艺等方面可能不 完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 306 度等方面，不能简单套用。另外，基于当时的认识 以及检测技术的限制，部分较早上市的产品，在有 关物质检查等方面的研究本身就不充分，质量标准 中对有关物质的控制尚存在不完善之处。 对仿制产品，应注意分析药物特性、检索近期 文献，开展系统的有关物质检查研究，以获取充分 的批分析数据、稳定性研究数据，然后基于对这些 数据的分析，决定是否在质量标准中收入有关物质 检查项。质量研究、质量标准制订的整体工作思路 应是“由研究到标准”，而不是“依标准做研究”。 例如，部分申请人在开发布洛芬制剂时未开展 有关物质检查研究，其理由为“中国药典收载的布 洛芬制剂质量标准中均无有关物质检查项”。但相 关文献 [8] 已显示布洛芬中可能存在的杂质 4- 异丁 基苯乙酮具有中枢神经系统毒性，新版的美国药典、 英国药典等收载的多个布洛芬口服制剂中，均对该 杂质进行了严格控制。考虑到杂质安全性等因素， 并基于处方合理性以及药品质量、稳定性评价的需 要，仿制布洛芬制剂时应注意建立适当的有关物质 检查方法，对 4- 异丁基苯乙酮等已知杂质和其他 未知杂质进行考察。 通常，仿制原料药应基于自身的杂质特点在质 量标准中对工艺杂质和降解产物进行合理控制；制 剂如通过质量研究和稳定性考核，证明主成分在制 成制剂、制剂在有效期内贮藏过程中，有关物质皆 未发生变化，则可考虑在制剂的质量标准中不拟定 “有关物质检查项”。 2 忽视检查方法的比较、优选研究，分析方法选 择不当，所用方法不能有效检出药品中的有关物质 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专 属性与准确性，因此，杂质研究的首要问题是选择 合适的杂质分析方法。 对于仿制药的有关物质检查而言，已上市产品 质量标准、各国药典收载的检查方法以及文献报道 的检查方法都可作为备选方法，当然也可以自行建 立检查方法。但在选择检查方法时，需关注以下两 方面的问题：第一，新的分析技术在不断出现，现 有技术也在不断改进，已有的方法用当前的技术水 准来衡量可能已显示出一些缺陷或不足。因此，在 开展仿制药有关物质检查研究时，应关注分析技术 的发展。当认为新技术能提供更进一步的质量保证 或经过证明其合理性，就应予以采用 [9]。第二，当 有关物质检查方法有多种选择时，如多国药典收载 有不同的检查方法，应注意分析比较各种方法的优 缺点，并通过对比各种方法对样品的检查结果，优 选专属性、灵敏度更好的方法。 例如，氟哌利多原料药和注射液收载于我国卫 生部化药标准 4 册、英国药典 2009 年版、美国药 典 31 版。其中，我国部颁标准中原料药采用 TLC 法检查有关物质，注射液未 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 有关物质检查；英 国药典收载的原料药和注射液、美国药典收载的注 射液均采用 HPLC 法进行有关物质检查，但色谱条 件不同。有申请人采用同一批原料药对部颁标准收 载的 TLC 法 ( 原料药有关物质检查方法 ) 和美国 药典收载的 HPLC 法 ( 注射液有关物质检查方法 ) 进行对比研究。结果显示，TLC 法未检出任何杂 质斑点，但 HPLC 法检出的杂质含量高达 7.6％。 这一研究结果证明我国部颁标准收载的 TLC 法不 能有效检出药品中的杂质，无法满足氟哌利多原料 药和制剂有关物质控制的要求，应研究建立其他有 效的检测方法。 3 未对有关物质检查方法进行充分的验证研究， 或验证结果不能证明方法的可行性 分析方法的验证是为了证明所用分析方法与其 预期目的相适应。有关物质检查方法的验证应参照 相关的技术指导原则进行，专属性和灵敏度是验证 的重要方面。其中专属性系指在其它成分可能共存 的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特 性。 专属性验证前，应结合化合物结构、合成工艺 和降解途径等研究，分析药物中潜在的杂质，以使 验证工作更具针对性。如能获得杂质，通过在原料 药或制剂中加入一定量的杂质，能够清晰地观察杂 质峰之间、杂质峰与主成份峰之间的分离情况。 在对药物中可能的杂质缺乏充分信息，或不能 获得杂质时，一般采用原料药合成中间体和粗品、 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) · ·307 原料药或制剂经适度破坏后的样品，考察方法专 属性。峰纯度检查对判断方法的专属性有重要意 义。对新建的有关物质检查方法，通过和药典方 法或经验证的其他方法进行对比研究，也可验证 方法专属性 [10]。 例如，阿魏酸钠对光较为敏感，光降解是主要 降解产物。阿魏酸钠原料药和制剂有关物质检查方 法学验证时，需特别关注光降解产物峰的分离情况。 多数申请人的研究结果显示，中国药典 2005 年版 二部 (301 页 ) 收载的有关物质检查方法能分离和 检出光降解产物，光照破坏试验、光照影响因素试 验的色谱图中紧邻主峰后有明显的光降解产物峰检 出。文献 [11] 研究显示，对药典收载的色谱条件略 做调整也能分离光降解产物。但有申请人对药典收 载的色谱条件调整不当，导致主峰出峰时间提前， 光照破坏试验、光照影响因素试验的色谱图中均未 出现光降解产物峰。同时未和药典收载的色谱条件 进行对比研究，也未考察主峰纯度，不能判断调整 后色谱条件对光降解产物的分离能力。 灵敏度试验，即最小检出限试验。不仅要给出 绝对值，还要计算出该值相当于供试品溶液浓度的 相对值，即百分比。因为只有注明了最低检出限(即 最低检出浓度 ) 与供试品溶液浓度的比例，才能了 解今后样品检测中，由于实验条件的波动而引起的 最低检出浓度变动，是否仍可满足杂质检测灵敏度 的需求。 4 样品测试时，未进行系统适用性试验或系统适 用性不符合要求，试验结果不可靠 系统适用性试验是许多分析方法的必要组成部 分。由于色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程 度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证， 并将系统适用性作为分析方法的组成部分。HPLC 色谱系统的适用性试验通常包括理论板数、分离度、 重复性和拖尾因子等四个指标。其中，分离度和重 复性是系统适用性试验中更具实用意义的参数 ( 中 国药典 2005 年版二部附录 29 页 )。 另外，在样品测试过程中，如发现色谱图或 数据等出现异常，如出现“鬼峰”、保留时间漂移、 分离度变差、色谱峰拖尾、色谱峰分叉等现象，应 注意分析原因并及时解决，以保证检测结果的可靠 性。 例如，盐酸左氧氟沙星注射液的国家药品标 准 WS1-(X-018)-2005Z 中，对有关物质检查系统 适用性试验有明确要求，即“取左氧氟沙星对照品 的水溶液 (1 → 1 000)10 ml 置一试管中，用日光灯 (3 500 lx) 照射 3 h，取此液 10 µl 注入液相色谱仪， 记录色谱图，相对于主峰保留时间约为 1.2 倍处应 能检测到杂质峰”。有申请人在仿制该品种时，有 关物质检查方法参照国家药品标准建立，但在方法 学验证中未进行系统适用性考察，提供的研究资料 显示光照破坏试验 (4 500 lx 光照 3 d)、光照影响 因素试验 (4 500 lx 下放置 10 d) 中均未检出有关物 质，提示系统适用性不符合要求。另外，样品测试 时也未同时进行系统适用性试验，有关物质检查的 数据和结果不可靠。 5 仿制药的杂质谱不同于被仿产品，同时缺少对 杂质的安全性论证，杂质限度的确定依据不充分 一般而言，仿制药的杂质安全性及杂质限度的 合理性可借助已上市产品的质量信息、文献信息等 进行论证 [1,6,7]。和已上市同品种进行杂质对比研究 是论证杂质安全性的“捷径”。采用相同的经充分 验证的分析方法，对比考察研制产品和已上市产品 杂质，如仿制产品中的杂质也出现在上市产品中， 且含量不高于上市产品，则可认为杂质安全性得到 论证。需要注意的是，采用这种途径的前提是 ：上 市产品的杂质安全性已得到充分研究和论证，通常 所用的对比产品应是原发厂产品。 上市产品的质量标准以及可靠的科学文献也是 支持杂质安全性的重要证据。对于收载于中国药典、 英国药典 / 欧洲药典、美国药典等的品种，药典规 定的杂质限度是确定仿制产品杂质限度的重要参考 依据。特别是对于特定杂质，如果确定的限度在药 典规定的限度以内，通常无需进一步的论证就可以 接受。另外，如果某一杂质为药物在人体的主要代 谢产物，在制订限度时一般也不需要考虑安全性问 题。 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(4) 308 但是，如果研制产品中杂质安全性不能通过上 述途径进行充分论证，例如研制产品中含有已上市 产品中未含有的新杂质，且含量超过了相关技术指 导原则规定的质控限度，则需要提供安全性试验数 据来论证杂质安全性。 例如，某一仿制注射液的稳定性研究结果显示， 在加速试验和长期留样试验中有关物质均明显上 升，长期留样 12 个月时药品中的单个最大杂质已 达到 2％以上。为了论证杂质安全性，申请人对比 研究了研制产品和已上市产品的杂质情况。尽管研 究结果显示二者的杂质总量基本相当，但图谱表明 二者的杂质存在较大差异，研制产品中最大杂质峰 保留时间为 3.968 min、主峰保留时间为 5.972 min， 最大杂质峰出现在主峰前；而已上市产品中最大 杂质峰保留时间为 9.410 min、主峰保留时间则为 6.078 min，最大杂质峰出现在主峰后。由于二者的 杂质不同，对比研究结果不足以说明仿制产品的杂 质安全性。 6 结语 有效控制药品中的杂质对保证药品质量和药品 安全性有重要意义。随着认识的深入、检测手段的 发展，国内外对药品中的有关物质控制要求越来越 严格，有关物质控制的理念已由早期的纯度控制， 上升到杂质控制，再上升到目前的对单个杂质逐一 进行控制的杂质谱控制。但是，我国部分药品研发 单位的杂质控制理念尚比较滞后，研究工作的科学 性、规范性还存在较多问题。以下几个方面需要进 一步加强：第一，要重视仿制药的有关物质检查研 究，做到“由研究到标准”，而不是“依标准做研究”。 第二，要重视检查方法的优选、比较研究，重视方 法的验证研究，即使是采用药典等收载的公认方法， 也应结合研制产品的自身情况进行适用性验证。第 三，要重视试验操作的规范性和试验过程的质量控 制，保证试验数据和结果的可靠性。第四，要重视 有关物质检查中各杂质限度确定的科学依据，在理 念上还要由笼统的总杂质控制转变为针对单个杂质 的杂质谱控制，以切实保证药品的质量和安全性。 参考文献： [1] 国家食品药品监督管理局 . 化学药物杂质研究的技术 指导原则 [EB/OL] . 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