15 肝的生物化学_2009级医学学班_朱飞舟

nullnull肝的生物化学Biochemistry in Liver第17章null肝是人体最大的实质性器官； 肝也是体内最大的腺体； 肝具有复杂多样的生物化学功能。null肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能 独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能 肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）第一节 肝在物质代谢中的作用第一节 肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolismnull作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。null糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态： 肝糖原合成↑ 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解↑以糖异生为主 脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。null脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)； 脂蛋白的降解 (LDL)回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？肝在脂类代谢各过程中的作用 肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。 内质网中的酯化作用 线粒体内的氧化作用 null饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”； 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。合成null脂肪酸的β氧化分解； 肝是降解LDL的主要器官； 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。 分解运输合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT； apo CⅡ是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂； 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源； 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官； 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。 肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。 肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝在氨基酸代谢中的作用肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。 肝也是胺类物质的重要生物转化器官 肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。 第二节 肝的生物转化作用第二节 肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。（一）生物转化的概念null非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。非营养物质生物转化的对象null肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。生物转化的主要场所（二）生物转化的意义（二）生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）二、肝的生物转化包括两相反应二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应生物转化反应的特点生物转化反应的特点转化反应的连续性。 反应类型的多样性。 解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应１.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶null 产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺对氨基苯酚null２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类● 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内。 催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。null３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸null硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶null（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。 null乙酰水杨酸的生物转化过程：null凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 （四）结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)null催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)2.硫酸结合也是常见的结合反应 2.硫酸结合也是常见的结合反应 硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS)催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)举例：主要转化对象：芳香胺类主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应结合对象：卤代、环氧化物 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST)５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化结合对象：含羧基化合物第三节 胆汁与胆汁酸的代谢第三节 胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)胆汁的主要有机成分：二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。null游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)胆汁酸按结构分：null游离胆汁酸null结合胆汁酸null初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：null初级胆汁酸次级胆汁酸null次级胆汁酸初级胆汁酸三、胆汁酸的生理功能三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收null疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型null人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂(磷脂酰胆碱）协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值  10︰1）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出null四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。null部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应 限速酶：胆固醇7α-羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成null胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶 过程：复杂null胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。 肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。 胆汁酸代谢的调节null（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠 过程：null（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。胆汁酸肠肝循环的概念:null胆汁酸的肠肝循环过程null在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。 第四节 胆色素的代谢与黄疸第四节 胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundicenull胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。null胆红素空间结构示意图胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质, 易自由透过细胞膜进入血液。null体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素主要源于血红素的降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏（二）胆红素的生成 （二）胆红素的生成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：部位：null胆红素的生成过程:二、血液中胆红素的运输二、血液中胆红素的运输一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力； 另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素 null葡糖醛酸胆红素的生成:null胆红素葡糖醛酸二酯的结构:两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。 胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。 （三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素结合胆红素胆素原肠 菌葡糖醛酸还原胆素（一）胆素原生成过程：游离胆红素四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。胆素原的肠肝循环的概念：null胆素原肠肝循环的过程null五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：3.4～17.1μmol/L（0.2～1mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。 高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分 （二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分 胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。null当血浆胆红素浓度超过34.2μmol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。 若血浆胆红素升高不明显，在1～2mg/dl之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occult)。 null临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)1．溶血性黄疸1．溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。 属于高未结合型胆红素血症。 此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。 2．肝细胞性黄疸2．肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。 由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。 3．阻塞性黄疸 3．阻塞性黄疸 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。 此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。 null各型黄疸的比较