噻唑烷二酮类药物吡格列酮盐酸盐的合成进展

第 34卷 第 11期 2011 年 11 月 占亿 工 占亿 工 Vol-34．No．11 NOV．2 0 1 1 噻唑烷二酮类药物吡格列酮盐酸盐的合成进展 蔡红光，李志陵 (沧州那瑞化学科技有限公司，河北 沧州 061000) 摘 要：综述并评价了盐酸吡格列酮的几条合成路线。 关键词：噻唑烷二酮；吡格列酮；合成；进展 中图分类号：R 914．5 文献标识码：A 文章编号：1O03—5O95(2011)11一O019一O3 Synthesis Progress of Thiazolidine two medicaments of Ketone of Pioglitazone hydrochloride CAIHong-guang，LIZhLling (Senary Chemical Science-tech Co．，Ltd，Cangzhou 061000，China) Abstract：To review and appraise several synthetic routes for pioglitazone hydrochloride Key words：thiazolidine two ketone；pioglitazone；synthesis；progress 噻唑烷二酮类药物吡格列酮盐酸盐化学名称 为 5一{[4一[2一(5一乙基一2一吡啶基 )乙氧基】苄 基}一2，4一噻烷二酮盐酸盐，由日本武田公司研制 开发。该药对治疗 Ⅱ型糖尿病有明显疗效，且副 作用较少n埘，为噻唑烷二酮类口服降糖药，为高度 选 择性 的过 氧化物 酶增 殖体激 活受体 一 【(PPAR)一 】的激动剂，能激活(PPAR)- ，调节许 多控制葡萄糖及脂质代谢的胰岛素相关基因转 录。受体后水平增加组织对胰岛素的敏感性，降 低胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的。其合 成方法是糖尿病治疗药物研究的热点之一。 1 合成路线 1．1 路线 1口 明 +F N — 。 ／ ＼ ＼、 。 ．，No2 N 。 一 Pd／C，CH~OH 。 洲 2 。 Ⅻ 。， 收稿日期：201卜og一27 作者简介：蔡红光(1981一)，男，工程师，主要从事生物化工方面的研究工作，E-mail：caifen iaming@126．corn。 · 20· 河 北 化 工 O 第34卷 。 删 3 ／＼ — 、、、 l 《 N入 ／＼o O Hebei Chemical HCI／H20 5一乙基一2一吡啶基乙醇和对氟硝基苯的Ⅳ’Ⅳ- 二 甲基甲酰胺溶液在 NaH存在下反应 ，得硝基化 合物，收率为62．9％。 硝基化合物在丙酮一甲醇中，依次用HBr溶 液、NaNO 溶液处理 ，再加人丙烯酸甲酯 、Cuz0，搅 拌反应至无气体产生，得溴化物，收率为85．7％。 ／ ＼^、 ／ 、 I I II N ＼ ／＼ o O 0 0 NH 溴化物 、硫脲 、乙酸钠和乙醇的混合物搅拌反 应3 h，得亚胺基化合物，收率为52．3％。 亚胺基化合物和浓盐酸搅拌回流反应6 h，得 吡格列酮，收率为97．5％。 1．2 路线2 伽 ~CH3SO~Cl一 尜 H。 一 CHj*KO-~ c∞一 。 。 硼o． O o H2，Pd U 向5一乙基一2吡啶基乙醇 、三乙胺的二氯甲烷 溶液中，滴加甲基磺酰氯 ，再搅拌反应3 h，得 4一{2一(5一乙基一2-P[~啶基一)乙基)甲基磺酸酯，收 率为1O0％。 KOH、乙醇、对羟基苯甲醛搅拌反应1 h，得白 色对甲醛苯酚钾盐，收率为100％。 4一[2一(5一乙基一2一吡啶基一)乙基]甲基苯酚 钾盐在乙醇中搅拌回流反应6 h，得4一[2一(5一乙 基一2一吡啶基一)乙氧基]苯甲醛，收率为7O％。 O o 0 H 0 4一[2一(5一乙基一2一吡啶基一)乙氧基]苯甲醛、 2，4一噻唑烷二酮、哌啶、乙醇搅拌回流反应5 h，得5一 {4一[2一(5一乙基一2一吡啶基一)乙氧基]苯亚甲基}1_2， 4一噻唑烷二酮，收率为73％。 5一{4一[2一(5一乙基-2-pit啶基一)乙氧基]苯亚 甲基 }1_2，4一噻唑烷二酮 的二氧六环溶液用 Pd／C 在11O。C、9．8 MPa氢气压力下催化氢化，得吡格 列酮，收率为72％。 1．3 路线3 0 o 第11期 蔡红光，等：噻唑烷二酮类药物吡格列酮盐酸盐的合成进展 ／＼、 、。 l Il + CH3so~ct N一，^＼ ／ ＼ OH 暴H， 。知~HO ∞ 。 硼 。 NH O 在相转移催化剂存在下，5一乙基一2吡啶基乙 醇与甲基磺酰氯反应2 h，再加人对羟基苯甲醛， 40～50 oC反应 12 h，得 4一[2一(5一乙基一2一吡啶 基一)乙氧基]苯甲醛，收率为62％。 4一[2一(5一乙基一2一吡啶基一)乙氧基]苯甲醛、 2，4一噻唑烷二酮、哌啶、乙醇搅拌回流反应5 h，得 。 。 0 。 O O H H 5一{4一(2-(5一乙基一2_口比啶基一)乙氧基]苯亚甲基卜2， 4一噻唑烷二酮，收率为63．1％。 5一{4-(2一(5一乙基一2一吡啶基一)乙氧基]苯亚甲 基卜2，4一噻唑烷二酮用Pd／C在5O一55。C、4．9 MPa 氢气压力下催化氢化，得吡格列酮，收率为63．1％。 1．4 路线4 CocI aB Dbff厂r=翻厉 在5一{4一[2一(5一乙基一2一吡啶基一)乙氧基]苯 亚甲基卜2，4一噻唑烷二酮的NaOH水溶液中，加 人丁二酮肟、硅胶(含氯化钴)、硼氢化钠的 Ⅳ_ 二甲基甲酰胺溶液，于17。C搅拌反应25 h，得吡 格列酮，收率为89．8％。 2 讨论与分析 上述4种合成路线基本包括现有吡格列酮合 成路线。各路线都存在着相应的弊端：路线1为5 步反应，收率低(总收率为27．5％)，成本高，合成 中用到了Meerwein芳基化反应 ，此反应放热多，反 应过程危险，在工业上不易控制，副产物多，后期难 分离，产品中易带人重金属；路线2为4步反应，收 率较高(收率为36．8％)，成本较低，适于工业化生 产；路线3为4步反应，收率低(收率为24．7％)，成本 高，但该方法相转移催化的引入相对减少了后处 理，并采用了先合成噻唑环，再和吡啶化合物缩合、 氢化，从而避免了Meerwein芳基化反应；路线4采用 钴催化，硼氢化钠作为还原剂，省去了用贵金属Pd／ C，反应条件相对其它路线温和，原料相对便宜，但 有可能造成硼污染和钻污染 ，影响产品质量 ，造成 环境污染，故不能定为最好路线。 3 结 语 盐酸吡咯列酮作为新型Ⅱ型糖尿病药物，市场 前景广阔，且尚有很多地方需要开发和改进。 参考文献 【1]方 玲．新 的胰岛素增敏剂——吡格列酮⋯．中国l艋床药学杂 志 ，2002，l1(1)：61—63． [2】成 琳．非 胰岛素依 赖糖尿病的药物治疗⋯．广 东药学 ，2001 (1)：1O—l1． [3】目黑宽 同，藤 田刚．生产噻唑烷二酮的方法【P】．CN：86100411A， 1986． 【4】Ar Miichiro，Mizuno Yukio．Method for producing ethers[P】．EP： 0506273，1992． I5]Kanji Meguro Nishinomiya，Takeshi Fujita，Takarazuka，Xhitoshi Han— tanaka，Nagaokakyo，et a1．Method for producing thiazolidione deriva- tives【P】．US：4812570，1987． [6】HUBER Joel，Edw~d．A reducition method for substituted 5-methy— lene—thiazolidinediones[P]．W0：9313095．1993．一 0Ii H ． O W● ＼ 一 。 。 。 叫