美国FDA仿制药的法规及审批程序

50 中国处方药 2008.9 No.78 FDA华人系列 美国FDA仿制药的法规及审批程序 FDA 仿制药部（OGD） FDA隶属于美国政府的卫生和 福利部。由9个部门组成：药物 审评和研究中心（CDER）；生物 制品审评和研究中心(CBER)；器 械和辐射健康中心(CDRH)；食品 安全和应用营养中心(CFSAN)；兽 药中心(CVM)；国家毒理学研究中 心(NCTR)；局长办公室(OC)；法 律事务办公室(Office of Chief C o u n s e l )；药政事务办公室 (ORA)。 FDA通过确保人用药品、动物药 品、生物制品、医疗器械、食品、 化妆品、放射用品的安全、有效， 来行使其保护公共健康的职责。同 时，FDA还肩负着促进公共健康的 使命。通过鼓励创新，使药品、食 品更加安全、有效、可获得。同 时，FDA通过为大众提供正确的、 科学的信息，使他们可以选择让自 己更健康的药品和食物。 CDER负责审评药品的安全性、 有效性和质量。负责新药审评的部 门包括：新药审评部，临床药理 部，生物统计部和新药质量部。仿 制药部（OGD）负责审评仿制药，而 非处方药部负责审查OTC药品。稽察 部负责cGMP的执行情况，监督和流 行病部负责药品的安全。CDER通过 保证美国国人用药的安全、有效， 来完成其保护公共健康的使命。 仿制药部的雏形建于上世纪 70年代初，当时被称为药品专论 部。1984年Hatch-Waxman法案颁布 之后，药品专论部就变成了药品标 准部。药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 部包括仿制药室和 生物等效性室。仿制药部（OGD） 于1990年成立。其使命是确保美国 人能够享受到安全有效的仿制药。 OGD通过执法上的不断进取和追求 革新，来改善人类健康，从而更好 的服务于社会。它的基本核心价值 观包括：有责任制、多元化、公 正、追求卓越、职业操守并且公开 透明。这些核心价值不但是其科学 决策的基础，也是OGD内部或OGD同 其服务对象间交流的一个基石。 OGD现由6个室组成：3个化 学审评室，2个生物等效性室，1 个药品说明书和项目支持室（图 1）。在不远的将来，还有两个室 会诞生：微生物室和第4化学审评 室。每个化学或生物等效性室有4 个审评小组，每个组有5或6个评 审员。化学或生物等效性评审员 一般有化学、化工或者药剂博士 学位。药品说明书和项目支持室 有2个说明书管理小组、1个项目 支持和几个项目经理。从事药品 说明书和项目支持工作一般要有 药学博士学位。OGD现在有超过 270名专业审评员和管理人员。 递交仿制药申请 应注意的事项 凡是要在美国上市的仿制药都 必须提交FDA仿制药（ANDA）申请并 获得美国FDA的批准。批准后，只要 不与原研药的专利保护和独享权冲 突，申请者可以生产并上市该仿制 药。仿制药的申请被称作“简化申 请”，是因为它们一般不需要单独 提供临床前（动物）和临床（人） 上的数据，来证明其安全性和有效 性。FDA在批准原研药的时候，安全 性和有效性就已经建立了。 为了保证审评工作的高度有 效，申请者必须提供充分的数据。 OGD鼓励申请人根据国际协调会议 （ICH）对于人用药物的注册技术 要求，即通用技术文件（CTD）的 格式，提交ADNA。ICH CTD在欧盟、 日本、美国已被认可。它有5个模 块，见表1。 模块1包含了管理和处方信 息，这个是区域特异的。在美国的 模块 1 2 3 4 5 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 管理和处方信息（各区域的要求可有所不同） 总结和概述 产品质量信息 临床前研究报告 临床研究报告 表1. ICH CTD的五个模块 余煊强（Lawrence X. Yu）博士 张清 阮文兴 译 FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿 制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标 签说明书。 51Journal of China Prescription Drug 2008.9 No.78 ANDA，模块1应该包括以下信息： ①申请书3674；②专利认证信息， 见仿制药的规章概述；③原研药信 息，包括NDA号、药名和生产商； ④仿制药和原研药的对比，包括使 用条件、有效成分、非有效成分、 给药途径、剂型和剂量；⑤环境影 响分析；⑥药品说明书（草稿）。 模块2为概论。它包括药理作 用分类，作用模式以及临床适应 证。模块2的ANDA应该包含药品质 量的高度总结和生物等效性表格。 质量总结部分应是模块3内容的综 述，它对提高以“问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 为导向” 的审评模式的效率非常有用。仿 制药的总体质量总结样例可以在 http://www.fda.gov/cder/OGD/QbR 上看到。生物等效性数据表的说 明也可以在http://www.fda.gov/ cder/ogd/ Summary_BioTables_CTD. htm.上找到。 模块3应该包含原料药和制剂相 关的化学、生产和质量控制信息。 原料药信息包括：①基本信息：包 括命名、结构、理化性质②生产信 息：如生产工艺描述、工艺开发和 控制、原料控制、工艺验证和评估 ③特性，包括结构和杂质解释④原 料药的质量控制：如质量标准、质 量标准的制定依据、和分析方法验 证⑤原料药的稳定性 制剂产品信息包括：①制剂产 品描述及组份说明；②药品开发： 包括确定产品质量框架、仿制药的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 开发、确定关键工艺参数、以 及工艺的控制和改进；③生产信 息：包括生产商、批配方、工艺描 述和控制、以及工艺验证和评估； ④辅料控制，包括质量标准和分析 方法；⑤制剂控制：包括质量标 准、分析方法以及批检验。尤其要 注意杂质的数量和种类；⑥稳定性 信息以及包装密封系统说明。 图1.美国FDA仿制药部的组成 模块4是关于动物实验的信息， 并不是ANDA要求的。所以，仿制药 申请一般不包含模块4。 模块5是临床研究报告。对于 ADNA，生物等效性信息应该在这 个部分体现，包括：①生物等效 性研究；②体外－体内相关性研 究；③生物分析方法开发。案例 报告，包括不良反应事件报告也 应包括在此。 仿制药的审批过程 图2显示了FDA对仿制药的审批 过程。收到申请后，仿制药审评部 法规支持小组的项目经理将会进行 一个立卷审查，来确定申请文件内 容的完整性和可接受性，从而保证 其包含有所需的信息以利于技术审 评。评审员会把申请文件的每一个 部分的内容与FDA的法规要求清单 相比较。如果申请文件有严重的缺 陷，那么申请人可能会收到“拒绝 接受”的信件，例如，在相同用药 途径的情况下，如果某种非有效成 分超出了已被批准药品中的水平， 就属于严重缺陷的情况。其它一些 常见的严重缺陷的例子包括但不限 于：产品设计不合理，生物等效性 研究不完整、稳定性数据不完整、 包装的不完整，或申请文件的要素 不正确。 法规支持小组还要确认所有申 请文件都包括了有关专利和独占权 的声明。该声明必须包括“橘皮 书”中列出的原研药所有的专利和 独占权。因为新的专利和独占权在 审评过程中还会出现在“橘皮书” 中，对专利和独占权的审评是一个 动态的持续过程。申请人必须对其 寻求上市的仿制药有关的专利提出 其声明。 法规支持小组在完成了立卷审 查后，如果确认申请文件包含了所 有需要的内容，申请就被接受了， 随即就会分配到技术评审员，开始 技术审评。同时，项目经理向稽查 部提出要求进行“生产厂商评估” 的申请。稽查部会确定制剂的生产 商，原料药的生产商和外部检测单 位的运行是否符合cGMP的要求。稽 查部对申请上列举的每一个厂商都 会分别进行评估，发表一个总体意 见。为保证所提供数据的可靠性， 稽查部可能安排批准前检查。 化学和微生物学的审评重点在 于保证仿制药的设计合理并且生产 质量可控。原料药和制剂都必须符 合USP（如果有的话）和适当的FDA 52 中国处方药 2008.9 No.78 标准。申请人必须证明仿制药在 上市前其稳定性与其说明书一致。 上市后，申请人必须继续监测药品 的稳定性。同时，申请人还必须 用数据证明，包装系统不会和药 品相互作用。如果生产的是无菌 药，必须提交相关的数据，以保 证无菌的要求。技术审评还包括 制剂工艺，生产 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 、原料药质 量标准和质控、无菌处理、包装 系统，以及在加速和室温情况下 的稳定性数据，以保证药品的可 接受状态。 生物等效性的审评目的是保证 仿制药和与其相关的原研药是生物 等效的。这也就是指仿制药中有 效药用成分在体内吸收的速率和程 度与原研药的差别不大于某个确定 的范围。对于固体口服的品种，生 物等效性研究通常在24～36岁的健 康志愿者身上进行。试验设计一般 采用单剂量两次给药，双组交叉设 计。试验组试验结果的几何平均值 一定要在参照药品值的80%～125％ 生物等效性区间里。否则，这个试 验就是失败的，就要重新做。 标签说明书的审评是确保了仿 制药标识（包装说明书，容器和包 装标签和其它提供给病人的信息） 同原研药的内容一样。当然，生产 商、分销商的名字，或者其它和仿 制药品独特特征（如药片大小，形 状或者颜色等等）可以有所不同。 另外，标签说明书审评目的还包 括发现那些可以引起药疗错误的因 素，比如，听上去或看上去相似的 药名，或药名或剂量的清楚明显程 度不够。 在最终批准前，稽查部的检查 结果非常重要。这个核查不仅决定 是否符合现行cGMPs的要求，同时 也对该产品生产过程进行确认。如 果没有通过稽查部的检查，那申请 人就可能会收到一封不批准的信。 在这种情况下，仿制药产品的批准 就可能被延迟，一直到通过稽查部 的再次核查。 如果在生物等效性审评过程 中，发现生物等效性的试验存在问 题，那么生物等效性审品室就会发 出一封要求补充说明的信件，要求 申请人提供进一步的数据以解决这 些问题。如果审评员认为申请者的 生物等效性研究没有问题，生物等 效性审评室也会发出一封初审信 件，说明现在没有进一步的问题。 如果化学、生产、质控、微生 物学或者标签说明书的审评有问 题，那么审评部门也会要求申请人 提供进一步的数据以解决这些问 题，并为申请人提供如何提交补充 资料的法规指导。如果上述项目的 审评符合要求、并且批准前检查及 生物等效性审评都完成并没有进一 步的问题，申请书就呈递上报进行 批准。 在申请的所有部分都符合要求 后，申请人就会得到一份OGD批准 书或临时批准书。批准书只许申请 人上市销售已被批准的仿制药。如 果批准发生在专利或独占权过期之 前，OGD会发给申请人一个临时批 准书。最终批准要等到所有的专 利、独占权过期或者法庭判定原研 药专利无效或侵权不在。临时批准 不允许申请者把仿制药上市销售。 总结 仿制药是原研药的一个复制 品，要求在剂型、安全性、浓度、 给药途经、质量、疗效和适应证都 一样。仿制药应可以和原研药相互 代替。Hatch-Waxman法案的科学前 提就是，药学等同和生物等效的药 品具有等同的疗效，它们之间可以 相互替代。在该法案实施将近24年 时的今天，它被证明是一个有效的 立法典范。它给社会带来的一个价 值，就是给无数美国人带来更多廉 价、高质量、安全、有效的药品。 FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制 药申请文件。FDA对仿制药的技术 审评包括化学、生产、控制、生物 等效性以及标签说明书。 （下期，本栏目将介绍美国仿制 药的质量和生物等效性的标准。） 图2.FDA仿制药审批程序 FDA华人系列