智能水凝胶研究最新进展

离子交换与吸附, 2008, 24(2): 188 ~ 192 ION EXCHANGE AND ADSORPTION 文章编号：1001-5493(2008)02-0188-05 智能水凝胶研究最新进展* 毕 曼 郝 红** 李 涛 赵亚玲 西北大学化工学院，西安 710069 摘要：综述了近几年国内外智能水凝胶研究现状，重点介绍了对 pH、温度、光、电、磁和特 定生物分子敏感的水凝胶的研究创新以及智能水凝胶在药物控释载体、组织工程支架、血红蛋 白氧载体、生物传感器、蛋白质检验等生物医学领域应用的最新进展。 关键词：智能水凝胶；环境敏感；可生物降解 中图分类号：O631 文献标识码：B 1 前 言 智能水凝胶是能对外界环境 (如温度、pH 值、电、光、磁场、特定生物分子等) 微小的变化或刺激 有显著应答的三维网络结构的亲水性聚合物。可应用于生物医学领域，作为药物控释载体、组织工程支 架材料、血红蛋白氧载体、生物传感器感应元件的承载体及凝胶微透镜等。本文重点介绍智能水凝胶研 究的最新进展。 2 智能水凝胶的分类 2.1 pH 敏感型水凝胶 水凝胶的 pH 响应性是指其溶胀或消溶胀是随 pH 值的变化而变化。pH 敏感型水凝胶的响应特性， 可通过在弱聚电解质中引入少量疏水性结构单元而实现，其中疏水微区相当于物理交联，能干扰聚电解 质解离所引起的溶胀。例如用亲水性的聚丙烯酸 (PAA) 和疏水性的聚丁基丙烯酸酯 (PBA) 合成具有互 贯网络结构 (IPN) pH 敏感的两性水凝胶包载褪黑素[1]。实验发现褪黑素从 IPN 中释放响应于 pH 值的变 化，疏水网络能克服亲水网络突然破裂而快速释药的缺点。对 pH 敏感的聚 2-乙烯吡啶 (PVP) 微凝胶粒 子[2]，当 pH 值低于 4.5 时，吡啶基团质子化，微凝胶网络呈正电性，引起微凝胶网络的扩张，适合于作 控制药物的控释载体。 聚多糖类水凝胶由于良好的生物相容性和降解性，在医学领域的应用倍受关注。Zhang Yongjun 等[3] 利用相反电荷聚电解质之间的静电作用，通过层层组装 (layer-by-layer assembly) 制备壳聚糖水凝胶微囊。 以二氧化硅 (SiO2) 微粒为核，先在核上依次包裹 PAA 和壳聚糖膜，形成多层的 PAA-壳聚糖外壳，再选 择性的交联壳聚糖，最后将 PAA 和 SiO2核逐一除去，得到了壳聚糖水凝胶微囊。形成的壳聚糖微囊具有 * 收稿日期：2007 年 9 月 16 日 项目基金：陕西省自然科学基金 (2004B08); 陕西省教育厅专项研究基金 (03JK073); 高等学校重点实验室访问学者基金 (2002) 作者简介：毕 曼(1983~), 女, 山东省人, 硕士生. Email: bmsjs51@163.com ** 联系人: Email: haohong@nwu.edu.cn 第 24 卷第 2 期 离 子 交 换 与 吸 附 ·189· pH 敏感性。壳聚糖的交联提高了壳层的稳定性。微囊壁的交联密度对水凝胶 pH 敏感程度有重要的影响。 2.2 温度敏感型水凝胶 温敏水凝胶的响应性依赖于温度的变化。它具有临界相转变温度，能感应温度的变化而改变自身的 相状态或溶胀和收缩。 对聚N-异丙基丙烯酰胺 (PNIPAAm) 类温敏水凝胶研究得最为详细。它的最低临界溶解温度 (LCST) 约为 33℃，可通过分子设计来调整凝胶对刺激响应的速率。如将具有光反应活性的 4-氨基苯酮 (BP) 与 聚 (N- 异丙基丙烯酰胺 -co- 羧酸异丙基丙烯酰胺 ) (NIPAAm-co-CIPAAm) 的羧基反应，合成 NIPAAm-co-CIPAAm-BP 共聚物[4]，用旋涂法在固体基质上制作聚合物膜，再通过 UV 光照交联获得超薄 水凝胶膜。结果发现，获得的水凝胶具有高稳定性和高离子透过性，其渗透性可以随着温度和 pH 值的变 化而显著改变。这种水凝胶有望用于药物控释载体和生物粘附材料。 为了改善机械性能，LiuYang 等[5]用 PNIPAAm 和焦磷酸四钠改性的锂皂石合成复合水凝胶。这种纳 米复合材料具有非常高的机械强度和消溶胀行为，可用于人造软组织等。 2.3 光敏感型水凝胶 水凝胶在光刺激下的体积溶胀变化是由于光刺激使聚合物分子链的构型发生变化，即其光敏性部分 经光照射转变成异构体。此类水凝胶也可通过引入发色基团得到。用光敏性的硝基肉桂酸/聚乙二醇水凝 胶[6] (NC-PEG) 包载碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)，长波紫外线照射可以改变凝胶骨架的物理性质 (如溶胀度)，从而控制 bFGF 的释放速度。另外 Kimio Sumaru 等[7]报道了在 PNIPAAm 侧链上接入一个螺 吡喃 (spirobenzopyran) 发色团，交联得到光敏性共聚物水凝胶。水凝胶在酸性条件下，蓝光的照射能引 发激烈而快速的体积收缩和质子解离。将此水凝胶覆盖在多孔渗透膜的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面制备光敏膜，当蓝光照射时， 膜对稀 HCl 水溶液的渗透性增加了 2 倍。 2.4 电敏感型水凝胶 几乎所有的聚电解质水凝胶都响应于电刺激。在电场中，聚电解质凝胶不连续的体积相转变是由聚 合物网络外露的带电部位的压力而引起的。这里存在一个临界压力，低于临界压力凝胶膨胀，高于临界 压力凝胶收缩。 例如聚丙烯酸/聚乙烯基磺酸共聚物水凝胶[8] (PAAC/PVSA)，在电场中，由于电压引发离子运动，水 凝胶的体积发生明显的变化，可用于生物传感器。为了解决以往电敏水凝胶只能在酸性或碱性条件下发 挥作用，需要较高的电压和响应时间慢等缺点，Elizabeth A. 等[9]将具有导电性的聚吡咯/碳黑复合材料加 入到丙烯酸/丙烯酰胺水凝胶内，能在低电压 (1V)、中性溶液中快速 (5s) 做出响应。通过改变丙烯酸的 含量、导电性共混材料浓度和电场强度来调节对电刺激的响应。这种新型电敏凝胶材料有望用于生物微 电子机械系统。 2.5 磁性响应型水凝胶 磁性响应即凝胶的溶胀行为能对外加磁场做出响应。此类凝胶由于它在外加磁场作用下有简单快速 易行的磁分离特性，在细胞分离、固定化酶、靶向药物等领域的应用研究中日益活跃，有较好的应用前 景。 由 PVA 和 Fe3O4磁粉通过冷冻-融化循环过程可制得磁性水凝胶[10]。当磁场开启时，药物积聚在凝胶 Ion Exchange and Adsorption 2008 年 4 月 ·190· 周围；当磁场关闭时，药物会立即释放出来。磁场“关”和“开”的转换，可以调节药物释放的快慢。药物的 释放行为主要受 Fe3O4粒子大小影响，包含较大 Fe3O4粒子的水凝胶显现出更好的磁敏感效应。由于磁性 刺激是一种“非接触力”，因此磁性敏感凝胶比其它传统刺激响应凝胶更易应用于生物医学装置。 2.6 生物分子响应型水凝胶 生物分子响应型水凝胶能对特定的生物分子 (如葡萄糖、酶和 DNA 分子等) 产生响应。 Kyle N. Plunkett 等[11]用一种四肽 (CYKC) 作为交联剂，得到对 α-胰凝乳蛋白酶敏感的含有缩氨酸序 列的甲基丙烯酰胺水凝胶。当这类水凝胶遇到 α-胰凝乳蛋白酶时，水凝胶上连接的缩氨酸序列发生分离， 引起水凝胶从不溶的三维交联网络结构向可溶的结构转变。这项研究有望作为生物传感器用于蛋白酶-缩 氨酸识别系统。 3 智能水凝胶在生物医学领域的应用 3.1 药物传输控制系统 智能水凝胶具有传递药物分子的孔道，对生理环境敏感，特别适合作为水溶性药物和易被胃肠酶分 解的蛋白类药物的载体。 为了使蛋白类药物口服给药，He Hongyan 等[12]用二缩三乙二醇双甲基丙烯酸酯 (TEGDMA) 交联制 得的 pH 敏感的聚甲基丙烯酸 (PMAA) 水凝胶作为膨胀层，聚羟乙基丙烯酸甲酯 (PHEMA) 作为非膨胀 层，将这两种骨架层交联得到一种具有双层结构并可自折叠的水凝胶微型装置。再将具有生物粘附性的 药物粘附到非膨胀层的一面用于药物传输。当这种微型装置进入体内，pH 敏感的 PMAA 层接触到体液 后迅速膨胀，而 PHEMA 层无反应。由于膨胀层和非膨胀层的区别，这个自折叠的装置发生弯曲，从而 延长了在靶部位的停留时间，增强了生物粘附性。另外，非膨胀的 PHEMA 层可以作为扩散屏障，给药 物提供了更好的保护和减少药物在肠道中的损失。 可注射用凝胶受到极大的关注。尤其是温度响应型凝胶，如聚环氧乙烷、泊洛沙姆、聚环氧乙烷 (PEO) 和聚环氧丙烷 (PPO) 的嵌段共聚物已经被广泛研究。但是，这些水凝胶存在一些未解决的缺陷，当用注 射器注射入身体时，由于体温使针头变暖，水凝胶溶液能快速的转变成凝胶，使它们很难被注射入体内。 鉴于上述问题，Woo Sun Shim 等[13]合成一种新型的 pH、温度双敏感的嵌段共聚物水凝胶。当 37℃、 pH 7.4 (人体) 时，聚合物溶液才能转变成凝胶。它在室温下和 pH 8.0 时呈溶液状态，需要温度和 pH 的 共同变化才能形成凝胶，仅温度改变不能使其形成凝胶，避免了注射过程中由于温度升高而导致针头内 的凝胶化。可以用作疏水药物和蛋白质的注射载体。 3.2 组织工程支架材料 水凝胶应用于组织工程支架要求具有生物相容性、生物降解性、高含水量和细胞膜粘附性等。高度 膨胀的三维环境含有大量的水，类似于生物组织环境，可以促进细胞增殖和细胞活动。Paolo Ferruti等[14] 设计了一种具有生物相容性和生物降解性的两性 PAA 水凝胶用作组织工程支架。由 2,2-乙酸-2 丙烯酰胺 分别与 2-甲基哌嗪和 4-氨基丁基胍反应，合成出 PAA-AG1 和 PAA-AG2 水凝胶。实验表明两种水凝胶无 细胞毒性，对细胞膜的粘附性明显改善。通过模拟生物环境，在 pH 7.4和 37℃的DMEM (Dulbecco Modified Eagles Medium) 中，两种水凝胶分别在 10d 和 40d 内完全降解，并且降解的产物也是完全无细胞毒性的。 第 24 卷第 2 期 离 子 交 换 与 吸 附 ·191· 3.3 血红蛋白氧气载体 血红蛋白 (Hb) 作为血液代用品，具有高效载氧功能，但天然无基质 Hb 溶液不能直接作为红细胞代 用品。目前血红蛋白氧气载体 (HBOC) 主要分为化学修饰 Hb、基因重组 Hb 和包囊 Hb。用脂质体包封 Hb，易导致 Hb 变性，Hb 微胶囊存在快速释放的缺陷，另外，这些微胶囊没有红细胞那样柔软的外壁， 也不能在网状内皮组织系统中快速流动。用纳米水凝胶微粒包封 Hb，具有机械性能稳定，装填能力高， 膨胀收缩可控，质地柔软和在网状内皮组织系统中流动快等优点。 Jaqunda N. Patton 等[15]报道了通过光引发聚合得到温敏性 PNIPAAm 水凝胶纳米粒包封牛血红蛋白 (BHb) 作为氧气载体，生理温度变化可引起 PNIPAAm 水凝胶纳米粒膨胀和收缩，对 zeta 电位、氧气亲 和力和协同性都有影响。当温度从 40 →29℃ ℃时，纳米粒水凝胶膨胀，减少了氧气传输时的阻力。Andre F. Palmer 等[16]将 BHb 与 pH 敏感的 PAAm 交联合成 HBOC。这种 pH 敏感的 HBOC 可以靶向的将高效载 氧的血红蛋白运输到由于生理 pH 值下降而引发低氧状态的组织。 3.4 生物传感器 根据水凝胶的环境敏感性，可将它与生物传感器物理元件相连，然后将生物分子固定在水凝胶表面 或内部，便可得到生物传感器，用于诊断疾病或做日常监测。 Jinseok Heo 等[17]报道了一种水凝胶包封酶阵列微流量传感器 (a microfluidic sensor based on an array of hydrogel-entrapped enzymes)，当被分析物通过这种多通道微流量系统，进入到不连续的水凝胶阵列中， 包封在水凝胶内的活性酶把被分析物转化为另外一种可检测的物质。这种装置能检测单一物质或结构相 似的多种物质。 3.5 水凝胶微透镜 智能水凝胶微透镜 [18] 是一种新型的蛋白质检验方法。聚 ( 异丙基丙烯酰胺 -co- 丙烯酸 ) (PNIPAm-co-AAC) 微凝胶与生物素偶联制成动态可调式生物素化凝胶微透镜。这种可调式凝胶微透镜是 通过静电作用吸附在氨丙基三甲氧基硅烷化的玻璃基片上制得。研究者将生物素化的凝胶微透镜与未生 物素化的凝胶微透镜相对比，发现特定的蛋白质溶液能引起生物素化的凝胶微透镜平衡膨胀体积变化和 折射率的改变，而未生物素化的凝胶微透镜则对其不敏感。另外，这些凝胶微透镜在受到外界刺激时 (如 温度、pH 和光子流量)，它的光学性质也会发生相应的变化。 4 结 语 回顾水凝胶的发展过程，大部分研究还集中在几种经典的智能水凝胶上，而对于生物相容性好又可 降解的天然高分子，研究甚少。与合成高分子相比，天然高分子水凝胶具有低毒性、良好的生物相容性、 对环境敏感以及低廉的价格等优点，然而机械强度差，性能不稳定，易降解等不足还有待于改善。将低 毒性、良好的生物相容性和生物降解性[19]、优良的机械性能和环境敏感性这几点完美结合起来，制备出 新型、绿色的智能水凝胶是我们努力的研究方向。 参考文献 [1] Liu Yuyang, Fan Xiaodong, Wei Borong, International Journal of Pharmaceutics [J], 2006, 308(1~2): 205~209. Ion Exchange and Adsorption 2008 年 4 月 ·192· [2] Bradley M., Vincent B., Warren N. et al., Langmuir [J], 2006, 22(1): 101~105. [3] Zhang Yongjun, Guan Ying, Zhou Shuiqin, Biomacromolecules [J], 2005, 6(4): 2365~2369. [4] Daisuke Matsukuma, Kazuya Yamamoto, Takao Aoyagi, Langmuir [J], 2006, 22(13): 5911~5915. [5] Liu Yang, Zhu Meifang, Liu Xiaoli et al., Polymer [J], 2006, 47(1): 1~5. [6] Fotios M. Andreopoulos, Indushekhar Persaud, Biomaterials [J], 2006, 27(11): 2468~2476. [7] Kimio Sumaru, Katsuhide Ohi, Toshiyuki Takagi et al., Langmuir [J], 2006, 22(9): 4353~4356. [8] Han Il Kim, Sang Jun Park, Sun I Kim et al., Synthetic Metals [J], 2005, 155(3): 674~676. [9] Elizabeth A. Moschou, Serban F. Peteu, Leonidas G. Bachas et al., Chem. Mater. [J], 2004, 16(12): 2499~2502. [10] Ting-Yu Liu, Shang-Hsiu Hu, Tse-Ying Liu et al., Langmuir [J], 2006, 22(14): 5974~5978. [11] Kyle N. Plunkett, Kimberly L. Berkowski, Jeffrey S. Moore, Biomacromolecules [J], 2005, 6(2): 632~637. 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It is responsive to some environmental variables, such as pH, temperature, light, electric signal, magnetic and specific biomolecular. This paper reviews the development of intelligent hydrogels in recent years, containing the classification of intelligent hydrogel and the application of intelligent hydrogel in biomedical field. It shows that intelligent hydrogel has good foreground in the field of biomedicine. Key words: Intelligent hydrogel; Environmentally sensitive; Biodegradable.