激素替代治疗的利与弊

国际内科双语杂志 2002，Vo1．2，No．6 激素替代治疗 激素替代治疗的利与弊 John Collins① MEDICINE，2001，29(10)：5～1 1． 当绝经后卵巢停止分泌雌激素时，激素替代治疗 (HRT)可治疗或预防由此而产生的一些问题。在 51 岁左右，卵巢的滤泡自然耗竭时，或是行卵巢切除后 (有时同时行子宫切除)就会发生绝经，由此导致的低 性腺激素状态可产生一些症状，并对雌激素的靶器官 带来一些有害的影响，这些器官包括脑、骨骼、皮 肤、心血管和生殖泌尿系统。这些器官、系统激素受 体的浓度和功能不同，此外，遗传和个人体质之间的 差异也会影响到雄激素的产生和循环中雌激素的浓 度。因此，女性绝经期出现症状的、靶组织对雌激素 缺乏的功能性反应以及雌激素替代的疗效都会有差 异。 治疗目标 HRT的大体目标是： ·缓解由雌激素降低所引起的症状(如：潮热、 失眠、嗜睡、抑郁、阴道干涩)。 ·减少与雌激素缺乏有关疾病的发生，包括骨 质疏松性骨折以及可能的心肌梗死。 ·预防雌激素治疗所产生的常见问题(如子宫内 膜癌和乳腺癌)。 尽管 HRT可能会带来长期的益处，延长生命， 改善生活质量，但每一个女性都有其独特的风险，可 能多少会影响 HRT的益处。因此，对所有的患者均 采用一个剂量不符合患者的个体化需求。医师在进行 治疗前应考虑到对每一个患者可能带来的裨益和风 险。 ① John Collins是加拿大汉弥尔顿的麦克马斯特大学妇产科荣誉教 授。他在加拿大接受妇产科学的训练，在英国爱丁堡大学和伦敦大学 学院医院接受生殖医学的训练。他的研究方向包括生殖健康干预的效 果和费用以及口服避孕药和 HRT的长期效果。 MEDIClNE INTERNATIONAL 雌激素降低的症状 神经内分泌症状 雌激素缺乏后神经内分泌系统显著的症状是潮 热。潮热和盗汗的发生率超过50％，对约25％的妇 女来说是一严重的问题。夜间潮热和盗汗导致睡眠紊 乱，进一步可发展为嗜睡和抑郁。人工绝经后血管舒 缩的症状更为常见和严重。潮热的频率随着时间的推 移而减少 ，一项 3年期的绝经后雌／孕激素干预 (PEPI)研究发现，安慰剂组的血管舒缩症状在3年后 由基础的56％下降到 30％(Greendale等)。 雌激素可有效地缓解潮热症状，潮热的缓解可改 善睡眠，因此可提高生活质量。雌激素治疗是否合并 使用孕激素，其价值已经在不少随机对照研究中得到 了证实。 PEPI研究了875个绝经妇女，并随机分为以下五 组：安慰剂组、单用雌激素组(结合马雌激素)、雌激 素+周期孕激素组(醋酸甲羟孕酮或微粉化的孕酮)及 雌激素+连续孕激素组(醋酸甲羟孕酮)。所有的激素 治疗组与安慰剂组比较均明显缓解了潮热症状，各治 疗组之间无明显的差异，在第一年后治疗效应减弱。 尤其是在第一年治疗时，4个治疗组严重的血管舒缩 症状的发生率较安慰剂组降低78％(总的相对风险度 为0．22)，在治疗后第三年降低60％(总的相对风险 度为0．40，见图 1)。在治疗的第一年，每两个治疗 的妇女中有一个认为重度的血管舒缩症状缓解，但是 在第三年，当安慰剂组症状减轻时， “需要治疗的数 目”增加到六个患者。因此雌激素可缓解血管舒缩症 状，且在治疗的第一年，效果最为显著。孕激素是周 期性给药或连续给药，对雌激素的效果并没有可测定 的影响。 在早期的研究中，雌激素可加强良好的感觉， 而与孕激素联合应用可降低雌激素对行为的效应。 但是 PEPI研究发现 ：认知效应的一些症状 ，如健 忘(基线为 34％)、容易烦躁(25％)和注意力不容易 集中(24％)与采用单纯雌激素或雌、孕激素联合 HRT在治疗后的第一年和第三年都没有关系。焦虑 仅在 5％的患者存在，不受安慰剂或激素治疗的影 响。 泌尿生殖系症状 雌激素可有效地治疗阴道干涩。对 10个随机安 2002 The Medicine Publishing Company Ltd 维普资讯 http://www.cqvip.com loo 激素替代治疗 国际内科双语杂志 2002，Vo1．2，No．6 慰剂对照研究的荟萃分析发现，它能显著地改善所评 估的所有症状(性交困难、相关的症状及医师的评 估)。阴道途径给药较口服、经皮或皮内植入给药更 为有效。很少有研究评估其在连续用药6个月后是否 还有效。 6O岁或以上的老年妇女尿失禁的发生率在5％～ 14％，雌激素被推荐用于尿失禁的治疗。尿道粘膜及 平滑肌上存在的雌二醇受体说明雌激素可改善尿失禁 的症状。一项对 5个随机时照研究共 1 17例患者的荟 萃分析发现：雌激素较安慰剂能明显地改善主观症状 (Grady等)。 心脏和雌／孕激素研究(HERS)从一相对大的样本 中得到了一个相反的结论：1525例入组患者，每周至 少有一次尿失禁发生，安慰剂组有症状的改善，而 雌、孕激素治疗组尿失禁的症状加重(Gradyd等)。4 年研究结束时激素治疗组有 38．4％失禁加重，而安慰 剂组为 28．4％，这也就意味着雌、孕激素治疗的患 者，在用药 4年后，每 1O人中有一人尿失禁会较使 用安慰剂者加重。 与雌激素缺乏有关的疾病 对骨骼的影响 随机对照研究提示HRT可维持脊柱、股骨近端 及桡骨的骨骼矿质密度。HERS研究共有2763例有心 脏病的美国妇女入组(平均年龄66．7岁)。每天服用 结合马雌激素0．625mg+醋酸甲羟孕酮2．5mg或安慰 剂。在平均4．1年后的随诊，HRT对髋或其他部位的 骨折率并没有明显的影响(Hulley等)。 一 项在芬兰进行的464例绝经后妇女的随机对照 研究(平均年龄为52．7)，随机分为4组：单纯HRT (雌二醇+环氯孕酮)；单用维生素 D；HRT+维生素 D；安慰剂。平均随诊4．3年，调整了基础的骨密度 和骨折病史后，发现 HRT的两组非椎骨的骨折率明 显较没有 HRT者要低(Komulainen等)。因为仅有3 例髋部骨折发生，均是在非HRT组，小样本量的误 差可能会影响研究的结果。 在瑞典进行的一项病例对照研究中，共有 1327 例臀部骨折的妇女(平均年龄为72．5岁)和3264例对 照人群，正在使用HRT的髋部骨折发生的优势比为 0．35，而既往使用者为0．76。经皮吸收的雌激素与口 服雌激素一样有效(Michaelsson等)，正在使用者的获 益意味着在7O岁以后髋部骨折发生率较高时有必要 继续进行 HRT(图2)。 骨密度结果的研究、流行病学的数据以及两个骨 折结果的研究均提示使用HRT可预防临床骨折。但 是对于单纯使用 HRT来预防骨折还没有充分的证 据，HERS的数据说明需要一些其他的措施，可能将 HRT作为一辅助方法，这仍需要在对照研究中作进一 步的评估。 老年性痴呆 在对2个队列研究和 1O个病例对照研究的荟萃 分析中发现 ，HRT可将痴呆症的风险降低 34％ (LeBlanc等)。在这些研究中对孕激素的剂型、剂 量、时间或新近使用的评估 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 并不充分。三项随后 的流行病学的研究结果不一致，或是明显降低，或是 没有明显增加。包括其他研究在内的平均估计风险程 度相当(总的优势比为0．65)。根据不同的观察研究结 果，HRT可能会降低痴呆的风险。 患 Alzheimer病时，记忆是第一个受到影响的， 但是很难在健康的妇女和早期痴呆症患者显示出 HRT对记忆的影响。9个随机对照和 8个队列研究 采用了不同的认知检查试验，发现 HRT可改善言语 的记忆、警觉、推理及运动的速度，但是对于没有 症状的妇女益处可能不大(LeBlanc等)。最近在护 士健康队列研究中对健康老年女性的一项 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 没有 被包括到荟萃分析中(Grodstein，Chen等)，HRT应 用者在四项认知检测中仅有一项评分较高，激素应 用者在言语流利程度检测低评分的风险降低30％， 单独使用雌激素或是与孕激素合并使用的结果类 似。 HRT和心脏病 冠心病(CHD)较为常见，可能致命。65岁以上的 妇女中每10万人每年约有250例新病例出现，住院 15天后死亡率为 17％。 在 1996年世界卫生组织的技术报告中所总结的 绝大多数流行病学研究提示HRT应用者非致命性的 心肌梗死或冠心病死亡的风险较未用 HRT者下降 44％。随后发表的最新护士健康研究的分析发现： HRT的应用者(调整了心血管的危险因子)发生重大冠 心病事件的相对风险度与非应用者相比，为0．61 (Grodstein，Manson等)。随机对照对于中等事件 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 的结果不一致：譬如 HRT对血脂有益处，但是通过 血管造影测定冠状动脉的直径来评估疾病的进程并没 有发现裨益。但是有两个研究并未发现HRT对于预 ⑥2002 The Medicine Publishing Company Ltd 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科双语杂志 2002，Vo1．2，No．6 激素替代治疗 101 防最终的临床结果，心肌梗死以及冠心病死亡方面的 证据(Hulley等)。 HERS研究中共有 2 763名子宫完整、年龄小于 80岁、有冠状动脉病变的绝经妇女人组(平均年龄为 66．7岁)(Hulley等)，HRT对心肌梗死及冠心病死亡 并没有影响。另一项研究是旨在评估最终结果的妇女 健康倡导(WHI)，它是一个为期9年的，在约27，000 名妇女中预防非致命性的心肌梗死及冠心病死亡发生 的研究，在经过了最初的两年随诊后，研究人员给参 加者发了一封信，声明激素治疗的妇女心血管事件的 风险增加，包括心肌梗死、卒中及血栓栓塞性疾病 (I~nfant)。 是否因为 HRT中包括了孕激素，所以HERS研 究得出干预失败的结论?单独采用雌激素是流行病研 究中的主体，孕激素降低了雌激素治疗对血脂及其他 心脏病危险因子等中等效应的效果。但是对于冠心病 而言，5个提供了雌激素和雌、孕激素应用信息的研 究中，单独应用雌激素平均风险降低39％，而联合应 用雌、孕激素降低31％(图3)。 到目前为止，对于二级预防高质量的证据表 明：正在使用 HRT的妇女确诊患有心脏病后，没有 必要停止治疗，但是这样的妇女不应该开始 HRT治 疗。对一级预防的高质量的证据来自于中等结局的 研究及流行病学的研究，但是对于这些结果有效性 的信心正在被WHI最新公布的结果所隐藏着的含义 所打破。目前，最好的证据并没有证明单独采用 HRT可用来作为冠心病的一级预防，但是在WHI研 究中所遇到的心血管事件并不足以建议那些积极参 与这项研究的妇女终止 HRT，这一策略看来在临床 比较适宜。 结肠癌 有一重要的、但是未被证实的益处是在不少流行 病学研究中发现长期应用HRT可能会降低患结肠癌 的风险。一个可能的生物学原理是减少了潜在致癌的 胆汁酸浓度。这一假设与所观察到的妊娠过的妇女或 正进行HRT的妇女其风险性降低有关。另一个可能 性是与结肠粘膜上占优势的雌激素受体亚型ERb有 关，有证据表明女性结肠肿瘤上这一亚型明显减少。 一 个对 25个研究的荟萃分析总结了流行病学的证 据，并区别了结肠癌和直肠癌的风险(Nanda等)。 HRT对直肠癌的发生率并没有影响。但是，新近应用 HRT可降低结肠癌风险达33％，WHI研究中尚需对 这一有希望的裨益进行评估。 MEDICINE JNTERNATIONAL 与HRT有关的症状 出血 不规则或撤退性出血是早期停止 HRT的一个常 见原因，与出血减少的可能性相关的因素是继续进行 HRT的有利因素，如：子宫切除术；开始治疗年龄较 大；年龄在 60岁以上；连续使用而非序贯联合 HRT，连续联合应用HRT时孕激素足量。 在一多中心的随机对照研究中，共有 1 724例绝 经患者。单纯用雌激素周期出血的发生率为15％，连 续联合应用 HRT周期为 18％，而序贯治疗周期为 74％(Archer等)。在 5个连续联合 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的随机对照研 究中，第二或第三个周期出血的发生率为 35％，第六 个周期为 24％，第 12个周期时为 16．5％(图4)。总 体来说，连续联合雌激素和孕激素方案出血较少。 乳腺疼痛 在 PEPI研究开始时有4％的患者有乳腺疼痛的症 状。与安慰剂相比，单纯应用雌激素时乳腺疼痛的症 状并没有加重，但是其他三种含孕激素的方案使症状 加重了2倍(图5)。与安慰剂相比较，在使用孕激素 方案 3年后 ，每 21个患者中多一个患者乳腺症状加 重(Greendale等)。 骨骼肌肉症状 在 PEPI研究中，骨骼肌肉症状较为常见，包括 疼痛(48％)、关节痛(44％)、肌肉僵硬(42％)以及头 颅和颈部疼痛(34％)(Greendale等)。在使用结合雌激 素和醋酸甲羟孕酮周期或连续用药后，这些症状均有 明显改善，但治疗期间头痛没有明显的改变。 体重增加 在 PEPI研究开始时有 32％的妇女感觉到体重增 加，激素治疗组在12和36个月时这一比例降低。 与 HRT有关的疾病 静脉血栓栓塞 静脉血栓栓塞(VTE)在HRT妇女中较为罕见，但 却相当危险。在 1992～1997年间进行的5个流行病 学的研究中发现 592个 VTE的患者，有 130(22％)人 正在使用 HRT，这使得 VTE的风险增加约2倍。 HERS研究中VTE的相对风险也处于一个类似的 @ 2002 The Medicine Publishing Company Ltd 维普资讯 http://www.cqvip.com 102 激素替代治疗 国际内科双语杂志 2002，Vo1．2，No．6 水平。VTE的发生并非只局限于应用 HRT的第一 年，但是第一年的风险程度增加4倍，而在第三年则 下降到 2倍(图6)。 卒中 卒中是绝经后妇女一个常见的心血管疾病，发生 率为4／1000。一篇总结了29个研究的综述发现其缺 少一致性，但是对于 HRT是有益还是有害没有一个 结论性的证据(Paganini—Hil1)。护士健康研究的一个 最新报告同样发现仅仅在单纯使用雌激素者，卒中风 险有小幅度的 、不明显 的增加 (Grodstein，Manson 等)。 目前的研究提示联合 HRT和缺血性卒中之间可 能有一定的联系。在护士健康研究中，服用结合雌、 孕激素HRT的妇女发生任何一种卒中的几率，是从 未应用过 HRT的妇女的1．45倍。同样，在HERS的 随机对照研究中，服用结合雌、孕激素的妇女缺血性 卒中的发生率是安慰剂的 1．18倍。但是，总的来 说，服用联合雌、孕激素 HRT的妇女在HERS研究 中发生任何一种形式的卒中或短暂性缺血的比例比用 安慰剂妇女的低 0．90倍(Simon等)。 子宫内膜癌 自 1975年以来的流行病学研究均发现单纯使用 雌激素会增加有子宫妇女的子宫内膜癌的风险。曾经 用过雌激素替代治疗的妇女较未应用者风险增加2．8 倍。应用时间越长，风险越大，少于5年时风险增加 2倍，如果应用5年以上，则增加6．7倍。停止雌激 素后，5年内相对风险为 3．5，5年以上为 2．5(Collins 和Schlesselman)。不同类型的雌激素增加子宫内膜癌 的风险相当，但是剂量增加 ，风险也有轻度增加 (Collins和Schlesselman)。 孕激素看来可以降低雌激素相关的风险。周期性 孕激素 HRT方案应用少于 5年及每个周期使用孕酮 超过 10天的方案发生内膜癌的风险较低。连续联合 雌激素 HRT少于 5年者发生子宫内膜癌的相对风险 为 1．0l，应用超过 5年者风险为0．86。孕激素可降 低单纯应用雌激素对子宫内膜癌的总体影响，每个周 期孕激素应用的时间是关键因素。 乳腺癌 对 HRT相关的乳腺癌风险的估计差异较大，但 是差异主要集中在那些 HRT相关乳腺癌病例数少于 200的研究，由于病例数过小，难以准确地估计风险 (图7)。为了克服小样本的问题，一份协作报告综合 90％已发表的流行病学研究，包括52 705例乳腺癌 MEDlCINE INTERNATlONAL 患者。在此报告中，HRT主要来自单纯使用雌激素。 少于 12％的患者及对照组联合应用雌、孕激素(乳腺 癌激素因素协作组)。 ·正应用 HRT或是此前 1～4年停止应用 HRT 者，每应用一年，乳腺癌的风险增加为 1．023倍，这 与绝经延迟的效应相当(每延迟 1年增加 1．028倍)。 ·HRT短期应用(1～4年)，相对风险度增加不 明显(1．05)。 ·HRT应用5年以上，相对风险为 1．35。 ·HRT停止 5年内，增加的风险基本上消失(乳 腺癌激素因素协作组)。 协作报告及随后的研究指出：雌激素的剂量和类 型不影响乳腺癌的风险。 在协作组分析后有两个研究探讨了联合应用雌、 孕激素 HRT的影响。在一个随诊研究中发现，单纯 应用雌激素，每年乳腺癌的风险为 1．01倍，联合应 用雌、孕激素为 1．08倍。只有 l2例患者每月应用黄 体酮超过 l5天，因此这一估计的数据反映的是孕激 素周期性应用的情况(Schairer等)。在一病例对照研 究中，根据数据计算出的单纯雌激素、周期联合雌、 孕激素及连续联合雌、孕激素的年相对风险分别为 1．015、1．076及 1．018(Ross等)。这些资料仍然不是 结论性的，但是提示周期联合应用时乳腺癌的风险较 高。但是在所有的这些研究中，应用时间少于5年 时，风险还是相当低的(Ross等)。 在协作研究中一个关键的分析发现：正在使用或 新近使用 HRT超过 5年者以及有乳腺癌家族史的应 用者发生乳腺癌的风险要较没有家族史的HRT应用 者低(乳腺癌激素因素协作组)。随后的一个队列研究 发现有乳腺癌家族史者 HRT相关的乳腺癌风险较高 (Sellers等)，但是综合队列研究及协作研究分析的结 果发现：正在使用 HRT 5年或以上或 5年内发生乳腺 癌的相对风险在乳腺癌家族史患者是 1。13，而没有乳 腺癌家族史者是 1．32(Sellers等)。因此，HRT看来并 不进一步增Dn-~L腺癌家族史患者发生乳腺癌的风险。 协作分析估计了HRT应用者发生乳腺癌的绝对 风险。根据英国和美国发生率的数据，取中间值，那 么在 1000个 50岁以上非 HRT应用者中，在未来的 lO年内将会有2O个人被诊断为乳腺癌。应用 HRT 5 年或 l0年，乳腺癌的患者将会额外增加 2个或3 个。这一幅度的绝对危险具有公共卫生意义，但是对 于一般的妇女，它还不足以影响到是否进行 HRT的 决定。 9 2002 The Medicine Publishing Company Ltd 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科双语杂志 2002，Vo1．2，No．6 激素替代治疗 103 卵巢上皮性癌 卵巢上皮性癌和子宫内膜癌有一些相同的生殖和 激素水平的危险因素：在多产的妇女、应用口服避孕 药的妇女以及绝经较早的妇女中发生率较低。卵巢癌 在教育程度高的以及社会经济地位较高的妇女中发生 率较高，这些妇女更愿为HRT支付费用。有一个前 瞻性研究发现应用雌激素超过 1O年以上者发生卵巢 癌死亡的比率较高，而应用少于 1O年者这一风险则 没有增加。但是，雌激素应用的研究开始于 1982 年，在 14年的随诊中，并没有找到一些干扰性暴露 和其他因素(Rodriguez等)。 15个病例对照研究的荟萃分析发现对风险估计的 分析结果不一，随机影响总的优势比不明显(Coughlin 等)。总之，流行病学的研究结果在目前并不提示卵 巢上皮性癌应列在 HRT相关的风险之列。 (龚晓明译 向 阳校) 图说明 图 1 与安慰剂组相比，应用 HRT的妇女较少可能发生 严重的血管舒缩症状 优势比(95％可信限)vs安慰剂 CEE 结合马雌激素； MPA 醋酸甲羟孕酮； MP 微粉化孕酮 图2 妇女髋骨折的发生率 图3 单用雌激素 HRT者心肌梗死的危险因素与合并应 用雌、孕激素 HRT者的一样 单用雌激素 雌、孕激素 优势比(95％可信限)vs不应用者 图4 连续联合雌、孕激素HRT应用时的出血和血沾染 图5 PEPI试验的乳腺症状记分 优势比(95％可信限)VS安慰剂 应用孕酮的妇女症状较多 CEE结合马雌激素；MPA醋酸甲羟孕酮；MP微粉化孕酮 图 6 静脉血栓栓塞性疾病的风险随 HRT应用的时间延 长而下降 优 势 比 HRT的应用时间(年)、 图7 HRT一相关性乳腺癌风险 妊 丌_ 旺 S ． 踊 相 对 风 险 a 2002 The Medicine Publishing Company Ltd 维普资讯 http://www.cqvip.com