粉体表面改性技术在中药分散片中的应用探讨

时珍国医国药 2010年第21卷第 4期 LISHIZHEN MEDICINE AND MATER1A MEDICA RESEARCH 2010VOL．21 NO．4 规定欧前胡素得率也占40分，欧前胡素得率为69．52 mg·g 取 满分40分，欧前胡素得率为0 mg·g 时取0分；出膏率占20 分，根据实验出膏率的变动范围规定 出膏率为 10％取满分 2O 分，大于等于30％取 0分。 根据提取率实验数据 ，分别计算各因素的离差平方和及第 2 类离差。因为本实验为重复试验，并且正交表中无空白列，故直 接以第2类离差作为误差估计值来检验各因素的显著性。直观 分析表和方差分析表如表 3和表4所示。 表2 正交实验设计 L。(3 ) 表3 直观分析 ，卜0 05(2，9)=4．26，F1—0 o1(2，9)=8．02，Ft一0 005(2，9)=10．11，F1一o 00l (2，9)：16．39 由方差分析可知，因素 A和 B为有极显著意义的因素，A，B 应取提取率高的水平，按表3的 值，A取 A ，B取 B ；因素 C和 D按实际结果并考虑药材耗能等，C取 c1，D取 D 。故清眩丸中 川芎和白芷同时醇提的最佳工艺条件为 Al1B C D 。 2．4 工艺验证 工艺筛选完成后 ，按上述条件和方法，对最佳提 取工艺进行试验验证。实验结果表明，采用最优工艺参数与正交 表中第 8个实验结果类似 ，它的综合评分为各实验最高。 3 结论 以出膏率、欧前胡素得率、阿魏酸得率的综合评分为指标，采 用正交设计 一重复试验法，考虑工业中能源节约原则，清眩丸中 川芎白芷共同醇提的最优 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 为：A，B：c。D3，即乙醇浓度 85％， 乙醇倍量为8倍 ，提取时间为 1 h，提取次数为 3次。 参考文献： [1] 国家药典委员会 中国药典，I部 [s] 北京：化学工业出版社， 2005． [2] 谷学新，毛彦杰，岳 敏，等．清眩丸质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 初探[J]．中国药学 杂志，2004，39(10)：786． [3] 刘 文，韩 笑，王学勇．超临界CO2萃取白芷中欧前胡素的研究 [J]．中国药学杂志，2003，38(2)：99． [4] 魏玉平，刘 俊，颜小林，等．白芷治疗头痛的提取工艺评判指标的 研究[J]．中草药，2001，32(4)：318． [5] 倪永兴，丁 峻，韩可勤，等．药学应用数理统计[M]． E京：军事谊 文出版社 ，1994：145． [6] 汤明辉，寇俊萍，朱丹妮，等．正交设计 一重复试验法优选当归芍药 散的提取工艺[J]．中国中药杂志，2000，25(11)：668． 粉体表面改性技术在中药分散片中的应用探讨 韩 丽 ，韦 娟 ，张 亿 (1．成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室，四川 成都 61 1 137； 2．成都市食品药品检测中心，四川 成都 610041) 摘要：简要概述了分散片的发展情况，通过分析分散片的崩解机理和原辅料的特性，指出中药分散片崩解性不佳的原 因在于中药提取物复杂的物理性质；根据现有研究成果提 出将粉体学表面改性技术引入中药分散片的研制过程，用以解 决中药分散片中存在的崩解性不佳、稳定性差问题。并初步阐述了对中药分散片进行粉体表面改性的主要研究内容。 关键词 ：中药分散片； 研究现状； 粉体表面改性 中图分类号：R283 文献标识码：B 文章编号：1008-0805(2010)04-0920-03 分散片是一种前景广阔的优良新剂型，但是分散片研制过程 中诸如原料的粒度、辅料的性能、处方比例、片剂硬度等因素均能 影响其内在质量，而在中药分散片的研制中最大的问题在于其不 能在规定的3 min内崩解 ，即存在崩解迟缓的问题 ，本文深入探 收稿日期：2009-07-31； 修订日期：2009—12—10 基金项目：国家自然科学基金(No．30973952) 作者简介：韩 丽(1965-)，女(汉族)，甘肃兰州人，现任成都中医药大学 副教授，博士学位，主要从事中药新制剂、新技术研究工作． · 920· 讨中药分散片崩解迟缓的原因，并系统论述粉体表面技术在解决 分散片研制过程中的应用，提出通过改善制剂过程中粉体的润湿 性以改善中药分散片崩解性能不佳的研究思路。 1 分散片发展历史及研制现状 分散片(dispensible tablets)是指在水中能迅速崩解并均匀分 散的片剂 。中药分散片是以中药提取物、有效部位或单体为 原料，加上适宜辅料制成的能在水中迅速崩解均匀分散的片剂。 《英国药典》1980年版首次收载该剂型，1993年版对分散片 制定了质量标准通则，指出分散片是在水 中均匀分散的非包衣 LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2010 VOL．21 NO．4 时珍国医国药 2010年第 21卷第4期 片，除应符合非包衣片的质量标准外，在(20±1)℃水 中，3 min 应全部崩解；取分散片 2片，置 100 ml水 中振摇至完全均匀分 散，分散体可通过 710 m孔径的筛网。 《中国药典)2000版 Ⅱ部首次收载了分散片剂型，于制剂通 则中明确定义：分散片系指在水中迅速崩解分散均匀的片剂。其 分散均匀性检查方法为：取分散片 2片 ，于(20±1)℃，100ml水 中振摇 3 min，应全部崩解并通过 2号筛 [(850±29) m]，同时规 定分散片应进行溶出度检查，并符合规定。《中国药典》2005年 版Ⅱ部收载了阿奇霉素分散片，并规定其质量标准检查方法。 作为一种新剂型，分散片同时兼具固体和液体药剂的优点 ， 并克服了两者的不足 ，具有药物溶出速度快、吸收快、生物利用度 高等优点 ，采用普通片剂生产设备即可生产 ，是一种前景广阔的 新型片剂类型。经过二十多年的发展完善，分散片在品种、质量 上都有了长足的进步，2008年国家食品药品监督管理局数据显 示 ，关于分散片的生产批号 已经达到了487个 ，其中以中药为原 料药的分散片生产批号只有 48个，总共 28个品种。目前上市的 中药分散片品种较少。 2 中药分散片处方设计及优化过程存在的问题 2．1 中药分散片处方设计特点 相对于普通片剂来说，要达到3 min内崩解的要求 ，分散片处方 中必须加入性能优 良的崩解剂。 有研究显示 ，在崩解剂的选择上，应根据药物的性质进行优 选，如以黄芩提取物制备分散片宜选用 PVPP或 MCC作崩解剂， 以大黄提取物制备分散片，CMS—Na，L—HPC，PVPP，CCMC—Na 均可作为崩解剂，而以栀子提取物制备分散片则应考虑几种崩解 剂联合应用。 通常情况下崩解剂的堆密度较小 』，特别是一些超级崩解 剂(CMS—Na，L—HPC，PVPP，CCMC—Na)，使制成的颗粒堆密度 偏小，不易压制成适宜硬度和厚度的分散片，单纯依靠增大压片 压力和调整进料量来解决是很被动和有限的，因此处方中需要加 入一定量适宜的填充剂来调整。在填充剂的选择上，也应根据药 物及崩解剂的性质来选择 ，以便调整片剂的压缩成型性和崩解 性。研究显示 乳糖的压缩成形性较好，但乳糖易溶于水，即使 有超级崩解剂的存在，片子也是缓慢溶解而不是崩解，而磷酸二 钙、硫酸钙等惰性填充剂则更利于崩解。 对于中药分散片来讲，由于 目前其多以中药提取物为原料 药，原料药在处方中的比例又较大 ，崩解剂和填充剂调整的余地 较西药分散片小得多，故对于中药分散片的处方设计及优化也更 为困难。 2．2 原辅料性质对于中药分散片崩解性能的影响 从制剂学的 角度来说 ，对于分散片这一源于西药 的剂型，在将其引入中药制 剂的过程中，不免照搬西药分散片的研制过程和生产模式。的 确，以经过提纯的中药单体为原料制备分散片，理论上与西药没 有很大差异 ，但对于以中药提取物(浸膏或流浸膏)为原料药的 分散片，原料的特殊性质决定了中药分散片在研制思路上与西药 分散片的差异。 2．2．1 分散片崩解关键因素 崩解剂使片剂崩解的机理可能因 制片所用的原料和辅料不同而有差异。一般含水溶性成分 (如 NaC1、乳糖等)的片剂透入水后，可溶性成分溶解而形成很多溶 蚀孔 ；或含有成分遇水可产生气体均能使片剂崩解 ；但在片剂崩 解剂领域的研究中，主要涉及遇水湿润后膨胀或展开 ，崩解 剂使片剂在崩解介质内快速吸水，体积膨胀 ，使片剂的结合力瓦 解。本实验室曾进行了多个分散片品种的研制，发现分散片能否 快速有效润湿是崩解剂发挥崩解作用的关键。 2．2．2 中药原料对中药分散片崩解性能的影响 分散片主要适 用于难溶性成分 ，以提高其生物利用度，因此用于研制分散片的 中药提取物乙醇等溶剂提取 ，提取物黏度大，吸潮性强，不易分散 和流动。由于中药分散片中原料药含量较大，制成分散片后水不 易渗入片子内部，崩解剂不能被有效润湿 ，最终造成崩解缓慢。 2．2．3 中药分散片中加入多量崩解剂存在的问题 目前对于有 效改善中药分散片崩解时间的方法主要是使用优质的崩解剂，西 药分散片中崩解剂的含量一般为 2％ ～5％，而中药分散片中的 崩解剂用量常达到 10％，甚至更高。崩解剂用量过大存在以下 问题 ： ①中药提取物本身压缩成型性不佳 ，若崩解剂用量过大，需 要更多的填充剂来调整片剂的压缩成型性 ，这必然使片剂的含药 量下降，患者用量加大，降低患者的用药顺应性；②由于优质崩解 剂一般吸水溶胀度大于5 ml／g ，极易吸水膨胀，崩解剂用量过 大，制剂储存过程中极易吸潮，导致制剂的稳定性降低 ；③从压片 过程、机理看，分散片在极短的时间内能快速崩解 ，必然要引出片 剂的膨胀性问题，即分散片的弹性复原力远大于普通片剂。研究 发现，中药分散片贮存一段时间后，片剂厚度明显大于片剂刚压 出时的厚度，说明分散片弹性复原现象较为突出，并导致硬度降 低。收集并抽查了几种上市分散片，其硬度均小于普通片剂，且 处于硬度要求下限，这样必然会带来质量稳定性问题；④最后出 于制剂成本方面考虑 ，优质崩解剂如 PVPP、LS—HPC等的价格 较高，不利于分散片在市场上推广。 可见，对于研制以中药提取物为原料药的中药分散片来说， 单纯依靠增大崩解剂用量来改善崩解性的方法较为被动，不能适 应中药分散片的研制。要研制出符合规定标准的中药分散片，在 处方设计上仍有许多地方需要深入研究。 3 粉体表面技术在解决分散片研制过程中的应用 3．1 粉体学表面改性技术的概念 粉体又称微粉 ，作为固体细小 粒子的集合体，是固体制剂的最基本单位。制剂过程从原料粉碎 到制剂成型无不与粉体有关。粉体表面改性是指用物理、化学方 法对粒子表面进行处理，有 目的地改变粒子表面的物理化学性 质 ，如表面原子层结构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化 学吸附和反应特性等。 药物粉体表面物理改性处理技术是指采用喷雾干燥、流化 床、机械混合、粉末沉积、机械磨压等技术对药物粉体表面进行微 囊化、表面球形化、粒子复合处理等修饰加工，使粉体的表面物理 性质如形貌、表面电势、表面吸附、表面吸湿性、应力状态等发生 变化，有 目的的改变提取物粉体吸湿性强、荷电性强、黏性大、流 动性差等不良物理特性 ，满足后续制剂成型工艺及制剂质量要求 的需要 “ 。 3．2 表面改性技术在中药制剂中的应用 已有越来越多的药剂 工作者关注将粉体表面改性 的技术应用于中药制剂领域的问 题 19]。2006年至2007年间，冯怡等‘“ 系统阐述了将粉体 表面改性的理论和技术引入中药制剂领域，提出制剂工艺需关注 物料的物理性质 ，通过改变药物的物理性质使中药成方制剂达到 精、小 、细的 目的。狄留庆等 筛选了中药全浸膏制剂防潮改性 剂，通过求不同样品的吸湿率，绘制吸湿曲线，比较吸湿曲线，筛 选防潮改性剂及其用量，得出了中药全浸膏粉用一些改性剂处理 后，可显著降低其引湿性的结论。 此外微囊、微球也是粉体表面改性技术应用的实例，如常江 等 以聚乙烯醇和壳聚糖溶液为外水相制备了疏水性聚乳酸 (PDLLA)微球，并采用氨气氛下低温等离子体技术进行修饰，产 生较高的亲水性表面 ，微球表面的亲水性与未经处理的微球相比 有所提高，其接触角明显降低。又如冯怡等 u系统论述了对提 取物表面进行微囊化处理、表面球形化处理、粒子复合处理等修 饰加工，能达到：①降低提取物强吸湿性；②改善提取物流动性 ； ③改变提取物口感；④降低提取物的胃黏膜刺激性；⑤改变中药 有效部位药物释放行为(制备具缓 、控释效应的复方制剂)的目 的。可看出，将粉体表面改性的理论和技术引入中药制剂领域 ， 这为解决中药制剂过程中遇到的共性问题提供了良好的方法。 · 921· 时珍国医国药 2010年第 2l卷第4期 LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2010VOL．21 NO．4 PVP的水溶液作黏合剂，不但易于润湿，而且能使疏水性药物颗 志，1997，28(12)：539· 粒表面变为亲水性，有利于片剂的崩解和药物的溶出 ]。又如 [ Na Z ⋯ hao,_L Aug。sburge r．Th ． e Inf1 ． u enc e Prod ． uc t Bra n ． d：to ．： 助流剂广泛采用胶体二氧化硅，它的强极性和亲水性有利于水分 BT “ ：rd k ：。A L C 进入片剂，加速片剂的崩解和药物的溶出 。实验证实这些辅 ⋯ro。； ： ‘Ph “ca ue pm cn叫一 在西药制剂方面，也曾经报道过在分散片研制过程中将药物 perdisintegrants in Different pH Media on the Disso1uti0n 0f Hydr0chl0． 与亲水性辅料共同研磨以提高主药溶出度的方法，药物与亲水性 rothi ide From Directly Compressed Tablets[J]_AAPS PharmSeiTech， 型技术要求进行研究。在中药分散片的研制过程中，若能够通过 [ ] Ba tu K，RePka MA,et a1．F0rmu a i。n and evaluat on of mpidly disin- 改性技术增大疏水性原料提取物的亲水性和分散性，使其 自身在 tegr g ⋯ fen。 hblets：d d of erd 舯 m Ue¨ nd =享堡璧 ．、易 散的性质，将望中药分散片 料筛 [8] PfaIJl M． s 。ph Ed D i。v s。rp i。 P i 。。f 提供有利条件 ，使中药分散片的J贝=t~重mn达到更为精细的层次，这将 s P 。 h d a i r m ．2 st h ( iy 1 。 1 ) ： c。 12 25 i ． ：c t [J]．PIra丌nac。：ti。al De l叩 nt 3．4．2 表面改性剂配方 粉体的表面改性在很大程度上是通过 [12j ：冯 ． ． ，徐德生·中药制剂技术研究应关注提取物的物理 奎 ； 望 ： ，， 纂 。7宁,2．9中(1药0)提：1取49物5．理性质 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 与改性技术研究 耍 垡鍪墨 堡后 曼 曼月 登夏曼 影响 。 蒙柔 ≥ ~ L a J- i ．； vv J． 表面 孳剂的粤 粤括拳择 、 定用量和用法等内容。 ， [14 J 。 ，徐得生． 技术 妄矗与应用[J]．中国药 匀且牢固的包覆；同时要求工艺简单、参数可控性好、产品质量稳 [ j曹 ， ． 京． 堡，等·聚乳酸微球表面的氨等离子体表面改 烹 譬 ： 盖 嫠娶 ，盏要 酯化研 剂改性 ，将使原料更为粘稠，且改性后干燥困难，给改性过程带来 ～ ： ⋯ 一 ’ 大的麻烦。这对中药提取物改性工艺的限制较大，是改性的难 [2o]张 ， 云，张榜继．表面活性剂在分散片中的应用[J]．制剂 由上所述，虽然表面改性的方法有较多的优点，但是由于基 [24j cotrigan OI,el a1 J Pharm Phermacol·1984，36：217· 型 耋彗 要 提高黜 于解决制剂的共性问题还有待商榷 ，仍需要更多的制剂工作者为 。 ⋯ ～ ‘⋯’ · 922·