CTD国食药监注[2010]387号 附件

国食药监注 〔2010〕 387 号附件： 化学药品CTD格式申报资料撰写要求 CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 （编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表 批号 试制日期 批量 收率 试制目的/样品用途 样品质量 含量 杂质 性状等 2.3.S.3. 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 列出结构确证研究的主要方法（例如元素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。 （2）理化性质 详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。 多晶型的研究方法和结果： 溶剂化物/或水合物的研究方法和结果： 粒度检查方法和控制要求： 2.3.S.3.2 杂质 按下表列明已鉴定的杂质： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（注明页码）。 2.3.S.4 原料药的控制 2.3.S.4.1质量标准 按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1（注明页码）。 检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 外观 溶液的颜色与澄清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。 分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。 2.3.S.4.3分析方法的验证 按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。示例如下： 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。 2.3.S.4.4 批检验报告 三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。 2.3.S.4.5 质量标准制定依据 质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。 2.3.S.5 对照品 药典对照品：来源、批号。 自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。 详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。 2.3.S.6 包装材料和容器 项目 包装容器 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。 2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1稳定性总结 样品情况：（按下表填写） 批号 生产日期 生产地点 批量 包装 试验类型 例如，影响因素、加速或长期试验 考察条件：（按下表填写） 试验条件 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 取样点 已完成的取样点 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。 拟定贮存条件和有效期： 2.3.S.7.3 稳定性数据 按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。 考察项目 方法及限度（要求） 试验结果 性状 目视观察，应符合质量标准的规定 在0至18月考察期间，各时间点均符合规定 有关物质 HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8% 在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势 含量 HPLC法，不少于98.0% 在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势 说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。 对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。 CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） 2.3.P.1 剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 （2）如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 2.3.P.2 产品开发 简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。 2.3.P.2.1 处方组成 2.3.P.2.1.1 原料药 简述原料药和辅料的相容性试验结果。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1（注明页码）。 简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。 2.3.P.2.1.2 辅料 简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（注明页码）。 2.3.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（注明页码）。 以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下： 处方组成变化汇总 小试处方 中试处方 大生产处方 主要变化及原因 支持依据 过量投料：过量投料的必要性和合理性依据。 2.3.P.2.2.2 制剂相关特性 简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。 提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如： （1）口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；比较结果。 （2）有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。 2.3.P.2.3 生产工艺的开发 生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（注明页码）。 以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。示例如下： 生产工艺变化汇总 小试工艺 中试工艺 大生产工艺 主要变化 支持依据 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下： 批分析汇总 批号 生产日期 生产地点 规模 收率 样品用途 样品质量 含量 杂质 其它 指标 2.3.P.2.4 包装材料/容器 项目 包装容器 配件注2 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（注明页码）。 2.3.P.2.5 相容性 简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。详细信息参见申报资料3.2.P.2.5（注明页码）。 2.3.P.3 生产 2.3.P.3.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 2.3.P.3.2 批处方 以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。 （2）工艺描述：按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。 （3）主要的生产设备：参见申报资料3.2.P.3.3（注明页码）。 （4）大生产的拟定规模：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。 2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4（注明页码）。 2.3.P.3.5 工艺验证和评价 无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--），参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。 其他制剂：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）。 2.3.P.4 原辅料的控制 按下表提供相关信息： 成分 生产商 批准文号 质量标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 2.3.P.5 制剂的质量控制 2.3.P.5.1质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（注明页码）。 检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 2.3.P.5.2 分析方法 列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。 列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。 分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（注明页码）。 2.3.P.5.3分析方法的验证 以表格形式逐项总结验证结果。示例如下： 有关物质方法学验证结果 项目 验证结果 专属性 辅料干扰情况； 已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… 线性和范围 针对已知杂质进行 定量限、 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 限 准确度 针对已知杂质进行 精密度 重复性、中间精密度、重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性 详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（注明页码）。 2.3.P.5.4 批检验报告 三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（注明页码）。 2.3.P.5.5 杂质分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准 详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（注明页码）。 2.3.P.5.6 质量标准制定依据 质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（注明页码）。 2.3.P.6 对照品 药典对照品：来源、批号。 自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。 2.3.P.7 稳定性 2.3.P.7.1稳定性总结 （1）试验样品 批 号 规　　格 原料药来源及批号 生产日期 生产地点 批　　量 内包装材料 （2）研究内容 常规稳定性考察结果 项目 放置条件 已完成的考察时间（计划考察时间） 影响因素试验 高温 高湿 光照 其它 加速试验 中间条件试验 长期试验 其它试验 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置 条件 考察 时间 考察 项目 分析方法及其验证 研究 结果 配伍稳定性 多剂量包装产品开启后稳定性 制剂与用药器具的相容性试验 其它试验 2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案 详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。 基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下： 拟定内包材 拟定贮藏条件 拟定有效期 对说明书中相关内容的提示 2.3.P.7.3 稳定性数据 按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。 考察项目 方法及限度（要求） 试验结果 性状 目视观察，应符合质量标准的规定 在0至18月考察期间，各时间点均符合规定 降解产物 HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8% 在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势 溶出度 45min不低于80% 在0至18个月考察期间，各时间点均符合规定，未显示出明显的变化趋势 含量 HPLC法，5.0%～05.0% 在0至18个月考察期间，含量变化范围为99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未显示出明显的变化趋势 说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。 对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。 CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目 录 3.2.S 　原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1　生产商 3.2.S.2.2　生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3　物料控制 3.2.S.2.4　关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5　工艺验证和评价 3.2.S.2.6　生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1　结构和理化性质 3.2.S.3.2　杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1　质量标准 3.2.S.4.2　分析方法 3.2.S.4.3　分析方法的验证 3.2.S.4.4　批检验报告 3.2.S.4.5　质量标准制定依据 3.2.S.5　对照品 3.2.S.6　包装材料和容器 3.2.S.7　稳定性 3.2.S.7.1　稳定性总结 3.2.S.7.2　上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3　稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。 3.2.S.1.3 理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 （4）说明大生产的拟定批量范围。 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下： 物料控制信息 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。 对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。 列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。 提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表 批号 试制日期 试制地点 试制目的/样品用途注1 批量 收率 工艺注2 样品质量 含量 杂质 性状等 注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究； 注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。 3.2.S.3. 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。 （2）理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 3.2.S.3.2 杂质 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 对于已知杂质需提供结构确证资料。 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。 检查项目 方法（列明方法的编号） 放行标准限度 货架期标准限度 外观 溶液的颜色与澄清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量 3.2.S.4.2 分析方法 提供质量标准中各项目的具体检测方法。 3.2.S 4.3分析方法的验证 按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下： 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 3.2.S.4.4 批检验报告 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。 3.2.S.5 对照品 药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 3.2.S.6 包装材料和容器 （1）包材类型、来源及相关证明文件： 项目 包装容器 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。 例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 （2）阐述包材的选择依据。 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 3.2.S.7.3稳定性数据汇总 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。 说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。 CTD格式申报资料撰写要求（制剂） 一、目 录 3.2.P.1 　剂型及产品组成 3.2.P.2 　产品开发 3.2.P.2.1 　处方组成 3.2.P.2.1.1 　原料药 3.2.P.2.1.2 　辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 　处方开发过程 3.2.P.2.2.2 　制剂相关特性 3.2.P.2.3 　生产工艺的开发 3.2.P.2.4 　包装材料/容器 3.2.P.2.5 　相容性 3.2.P.3 　生产 3.2.P.3.1 　生产商 3.2.P.3.2 　批处方 3.2.P.3.3 　生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 　关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 　工艺验证和评价 3.2.P.4 　原辅料的控制 3.2.P.5 　制剂的质量控制 3.2.P.5.1 　质量标准 3.2.P.5.2 　分析方法 3.2.P.5.3 　分析方法的验证 3.2.P.5.4 　批检验报告 3.2.P.5.5 　杂质分析 3.2.P.5.6 　质量标准制定依据 3.2.P.6 　对照品 3.2.P.7　稳定性 3.2.P.7.1 　稳定性总结 3.2.P.7.2　 上市后的稳定性研究方案及承诺 3.2.P.7.3 　稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.P.1 剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 （2） 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3） 说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开发 提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为： 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。 3.2.P.2.1.2 辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下： 批分析汇总 批号 生产日期 生产地点 规模 收率 样品用途 样品质量 含量 杂质 其它 指标 3.2.P.2.4 包装材料/容器 （1）包材类型、来源及相关证明文件： 项目 包装容器 配件注2 包材类型注1 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。 例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml； 铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝； 复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。 提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 （2）阐述包材的选择依据。 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。 在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。 3.2.P.2.5 相容性 提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 3.2.P.3.2批处方 以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。 （2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 （3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。 （4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。 其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。 3.2.P.4 原辅料的控制 提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。 成分 生产商 批准文号 执行标准 工艺过程中溶剂的使用与去除 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。 如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。 提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。 检查项目 方法（列明方法编号） 放行标准限度 货架期标准限度 性状 鉴别 降解产物 溶出度 含量均匀度/装量差异 残留溶剂 水分 粒度分布 无菌 细菌内毒素 其他 含量 3.2.P.5.2 分析方法 列明质量标准中各项目的检查方法。 3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下： 有关物质方法学验证结果 项目 验证结果 专属性 辅料干扰情况； 已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；…… 线性和范围 针对已知杂质进行 定量限、检测限 准确度 针对已知杂质进行 精密度 重复性、中间精密度、重现性等 溶液稳定性 耐用性 色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性 3.2.P.5.4 批检验报告 提供不少于连续三批产品的检验报告。 3.2.P.5.5 杂质分析 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 3.2.P. 6 对照品 在药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。 在药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。示例如下： （1）试验样品 批 号 规　　格 原料药来源及批号 生产日期 生产地点 批　　量注 内包装材料 注：稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。 （2）研究内容 常规稳定性考察结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法及其验证 影响因 素试验 高温 高湿 光照 其他 结论 加速试验 中间条件试验 长期试验 其他试验 结论 填表说明： １）影响因素试验中，尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。 ２）稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行，如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。 “其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究，如液体挥发油类原料药进行的低温试验，注射剂进行的容器密封性试验。 ３）“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。 使用中产品稳定性研究结果 项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法及其验证 研究结果 配伍稳定性 多剂量包装产品开启后稳定性 制剂与用药器具的相容性试验 其他试验 （3）研究结论 内包材 贮藏条件 有效期 对说明书中相关内容的提示 3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续稳定性研究方案。 3.2.P.7.3 稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。 （1）影响因素试验 批号：（一批样品） 批量： 规格： 考察项目 限度要求 光照试验4500Lux（天） 高温试验 60℃（天） 高湿试验 90%RH（天） 0 5 10 0 5 10 0 5 10 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 含量 其他项目 （2）加速试验 批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件： 考察项目 限度要求 时间（月） 0 1 2 3 6 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 含量 其他项目 （3）长期试验 批号1：（三批样品）批量： 规格： 包装： 考察条件： 考察项目 限度要求 时间（月） （低/高） 0 3 6 9 12 18 24 36 性状 单一杂质A 单一杂质B 总杂质 含量 其他项目 附： 色谱数据和图谱提交要求 药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。 用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息： 一、标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒，对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。 二、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。 三、色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。 申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。 说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）。 PAGE — 43 —