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头孢克肟的合成工艺研究.pdf

头孢克肟的合成工艺研究

6868斌
2012-04-19 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《头孢克肟的合成工艺研究pdf》,可适用于高等教育领域

收稿日期:作者简介:付德才男生于年教授主要从事药物合成与教学。Email:DCsinacom中国抗生素杂志年月第卷第期头孢克肟的合成工艺研究付德才刘立英李志伟徐成博(河北科技大学化学与制药工程学院石家庄)摘要:目的优化头孢克肟的合成工艺。方法以氨基乙烯基头孢烷酸与(氨基噻唑)(z)(叔丁氧羰基)甲氧亚氨乙酸苯并噻唑硫酯为起始原料经酰胺化、水解反应得目标化合物。结果目标化合物经红外光谱和核磁共振氢谱确证化学结构总收率纯度。结论该制备过程操作简单收率高易于实现工业化。关键词:头孢克肟氨基乙烯基头孢烷酸酰胺化水解中图分类号:R文献标识码:AStudyonthesynthesisofcefiximeFuDecai,LiuLiying,LiZhiweiandXuChengbo(CollegeofChemicalandPharmaceuticalEngineering,HebeiScienceandTechnologyUniversity,Shijiazhuang)AbstractObjectiveToimprovethemanufacturingprocessofcefiximeMethodsCefiximewassynthesizedbyreactionofaminovinylcephemcarboxylicacidwith(aminothiazoly)(Z)(tertbutoxyCarbonyl)methoxyiminoaceticacidSmercaptobenzothiazoleesterviaamidationandhydrolysisResultsThechemicalstructureofthetargetcompoundwascofirmedbyIRandHNMRThetotalyieldwas,andpuritywas(HPLC)ConclusionAmorereasonableoperationalpathforthemanufacturingprocessofcefiximewasprovidedbythisexprimentKeywordsCefiximeaminovinylcepalosperianicacidAmidatonHydrolysis头孢克肟(cefixime)化学名(RR)(Z)(氨基噻唑基)(羧基甲氧基)亚胺基乙酰胺基乙烯基氧代硫杂氮杂双环辛烯羧酸是第三代口服头孢菌类抗生素具有抗菌谱广、半衰期长、高效低毒等特点是临床上广泛使用的抗感染药物。头孢克肟具有与第三代头孢注射剂同样的抗菌谱可用于第三代头孢注射剂的转换治疗。文献报道的合成路线主要有条:、以甲基为侧链酸羧基保护基经活化后与氨基乙烯基头孢烷酸经酰胺化、碱性水解脱除甲基保护基得到、用叔丁基保护侧链酸的羧基制备其活性硫酯再与AVCA酰胺化、酸性水解脱除叔丁基制备。β内酰胺环在碱性条件下易于水解第一条制备路线的水解操作过程需严格控制否则会影响的收率和质量。笔者对第二条合成路线进行了探索。参考文献以化合物、为原料经酰胺化反应得头孢克肟叔丁酯()然后用甲酸、甲磺酸水解叔丁基得精制后制得。并对文献合成工艺进行了改进在的结晶过程中加入甲基叔丁基醚的收率可提高到(文献报道的收率为)精制得到总收率含水量、纯度、比旋光度°熔点℃灰分产品质量达到药典标准。反应方程式见图。文章编号:()头孢克肟的合成工艺研究付德才等实验部分主要的试剂和仪器试剂头孢克肟侧链酸活性硫酯(自制含量)AVCA(山东鲁抗医药股份有限公司含量)乙腈三乙胺乙酸乙酯甲酸甲磺酸氨水氢氧化钠(均为AR)。仪器RT数字熔点仪VarianMHz核磁共振仪JJ精密增力电动搅拌器AP全自动数字旋光仪FTS型傅立叶红外光谱仪LCA高效液相色谱仪。实验过程头孢克肟叔丁酯()在mL四口瓶中加入乙酸乙酯mL搅拌下加入(gmmoL)三乙胺(mL)(gmmol)和水(mL)于室温下搅拌至反应完全(TLC监测)约需h。向反应瓶中加水mL用molL盐酸调pH至搅拌min分液水相用乙酸乙酯mL萃取合并有机相。有机相中加入去离子水mL用氢氧化钠溶液调pH至分液。水相中加入乙酸乙酯mL用molL盐酸调pH至分液用乙酸乙酯mL萃取水相合并有机相减压浓缩近干剩余物可直接用于下一步反应。头孢克肟甲磺酸盐复合物()向上步所得物中加入乙腈mL搅拌min后加入甲酸mL、甲磺酸mL于℃下搅拌反应h(TLC监测)反应完全后降温至℃加入甲基叔丁基醚mL保温搅拌h过滤用乙酸乙酯(mL×)洗涤得化合物淡黄色结晶性粉末g收率。IRvmax(KBr)cm:,,,,HNMR(MHz,DMSOd)δ(ppm):(d,H,COOH),(d,H,NH),(s,ThiazoleH),(d,H,CH=CH),(d,H,CONHCH),(d,H,CH=CHH),(d,H,CH=CHH),(d,H,CH),(s,H,CH),(H,CH),~(ABq,H,SCH)(s,H,CHSO)。头孢克肟三水合物()将化合物(gmmol)悬浮于mL水中用氨水调pH至加入活性炭g和保险粉g室温下搅拌脱色h。过滤用mL水洗涤滤饼与滤液合并升温至℃用N盐酸调pH至继续搅拌h降温至℃慢速搅拌h过滤用水(mL×)洗涤滤饼℃真空干燥得目标化合物类白色结晶性粉末g。收率为含水量纯度(HPLC)旋光度°熔点℃灰分。质量符合药典要求。IRvmax(KBr)cm:,,,,HNMR(MHz,CDCld)δ(ppm):NSHNCNOCOOCMeSSNNSHNOCOOHNSHNCNOCOCOCOHNNSCOOHONSHNCNOCOOHCOHNNSCOOHO甲酸甲磺酸乙腈三乙胺水乙酸乙酯NSHNCNOCOOHCOHNNSCOOHOHOOCMeCHSOHHO图头孢克肟的合成FigThesyntheticrouteofcefixime(下转页)中国抗生素杂志年月第卷第期spectrumβlactamaseCTXMandofitsstructurallyrelatedβlactamaseCTXMJJAntimicrobChemother,,():MarcadeG,DeschampsC,BoydA,etalReplicontypingofplasmidsinEscherichiacoliproducingextendedspectrumβlactamasesJJAntimicrobChemother,,():BoydDA,TylerS,ChristiansonS,etalCompletenucleotidesequenceofakilobaseplasmidharboringtheCTXMextendedspectrumbetalactamaseinvolvedinanoutbreakinlongtermcarefacilitiesinToronto,CanadaJAntimicrobAgentsChemother,,():GouN,AktasZ,KayacanCB,etalDisseminationofCTXMβLactamaseGenesCarriedonIncFIandFIIPlasmidsamongClinicalIsolatesofEscherichiacoliinaUniversityHospitalinIstanbul,TurkeyJJClinMicrobiol,,():WillettsN,WilkinsBProcessingofplasmidDNAduringbacterialconjμgationJMicrobiolRevMar,,():AndrupL,AndersenKAcomparisonofthekineticsofplasmidtransferintheconjμgationsystemsencodedbytheFplasmidfromEscherichiacoliandplasmidpCFfromEnterococcusfaecalisJMicrobiology,,(Pt):MarcadeG,DeschampsC,BoydA,etalReplicontypingofplasmidsinEscherichiacoliproducingextendedspectrumβlactamasesJJAntimicrobChemother,,():(d,H,COOH),(d,H,NH),(s,ThiazoleH),(d,H,CH=CH),(d,H,CONHCH),(d,H,CH=CHH),(d,H,CH=CHH),(d,H,CH),(s,H,OCH),(ABq,H,SCH)。结果与讨论在酰胺化反应过程中曾尝试直接在水相中酸化析出化合物但所得为无定形状态尽管收率高达但纯度较低过滤、烘干困难。在的水解过程中尝试了采用硫酸甲酸、甲磺酸甲酸或高氯酸甲酸脱除叔丁基实验过程中的投料量均相同硫酸、甲磺酸、高氯酸的用量均为的倍量甲酸的用量均为的倍量结果如表所示。由以上实验结果可知水解过程中使用甲磺酸甲酸效果最佳。该路线所用原料价廉易得所得产品纯度高、外观颜色浅总收率产品质量已达到药典要求。参考文献潘行远河源市制药工程技术研究开发中心,一种头孢克肟地合成方法:CN,APParthasaradhiRB,RathnakarRK,RajiRR,etalAnimprovedprocessforthepreparationofcefixime:WO,PTyagiOD,RaneDR,MahajanS,etalProcessforthepreparationofcefixime:WO,PDecristoforoM,LudescherJ,SturmH,etalProcessforpurificationofacephalosporinderivative:WO,P胡艾希,袁帅,宋又群等头孢克肟的合成J中国医药工业杂志,,():YoonD,WonYooS,ShinDG,etalAprosessforthepreparationofcefixime:US,P周永健,孟红,赵平等一种头孢克肟的制备方法:CN,APCabriW,AlpegianiM,PozziG,etalAprosessforthepreparationofcefiximeviaarkylorarylSulfonates:WO,P表不同的酸对反应的影响TabTheeffectofdifferentacidonthereaction酸收率精制后收率纯度产品颜色甲磺酸甲酸类白色硫酸甲酸淡黄色高氯酸甲酸类白色(上接页)

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