药物及其制剂粒度测定法-- 上海药检所&中国药典委员会2011.10济南

null药物及其制剂粒度测定法 药物及其制剂粒度测定法 陈祝康1 陈桂良1 李慧义2* （1 上海市食品药品检验所；2 国家药典委员会）报告内容报告内容前言前言中国药典2010年版二部附录制剂通则 十几种常用制剂需控制粒度和粒度分布前言前言原料药制剂中间体药物制剂有效性稳定性安全性在药物研究过程中，为保证药物质量，对药物的粒度和粒度分布进行研究并制定适宜的质量标准意义重大。前言前言常用粒度测定方法常用粒度测定方法主要方法介绍内容显微镜法 筛分法 光学法 电阻法 1. 概述 2. 仪器设备 3. 样品测试 4. 注意事项 5. 适用范围 6. 书写格式1.显微镜法1.显微镜法1.1 概述 1.2 仪器设备 光学显微镜 透射电子显微镜 扫描电子显微镜 颗粒图像处理仪 1.显微镜法1.显微镜法1.3 样品测试 合适的样片介质 试样具有代表性 1.显微镜法1.显微镜法1.4 注意事项 ①物镜、目镜的正确选择；②所用器具应清洁；③盖盖玻片时，防止气泡混入，轻压使颗粒分布均匀；④盖玻片、载玻片应平整，光洁、无痕、透明度良好，以免引起散射等现象；⑤直接取样时，取样量应适量，若量过多时，粒子重叠不易观察、判断，若过少代表性差；⑥如为混悬液，振摇时要有一定力度，振摇后应快速取样；⑦如为混悬型软膏剂、混悬型眼用半固体制剂或混悬凝胶剂，在取样混匀过程中应缓慢混匀，以免产生气泡。 1.显微镜法1.显微镜法1.5 适用范围 可用于测定原料药、混悬剂、乳剂、混悬型乳膏剂、散剂和其他粉粒的粒子大小或限度。 1.显微镜法1.显微镜法1.6 书写格式 灰黄霉素（中国药典2010年版二部） 粒度 精密称取本品10mg，加水2～4滴，使均匀湿润，加玻璃珠20粒，振摇3～5分钟后，加5％阿拉伯胶溶液10ml，充分振摇10分钟，立即用滴管自底部吸取供试液，迅速用滤纸拭净滴管外部，垂直滴1 滴于血球计数板上，盖上盖玻片，置显微镜下检视，计数，含5μm以下的颗粒应不少于85％，仅允偶见50μm的颗粒。含50μm以上的颗粒数，全视野检视，不得超过5颗。 2.筛分法2.筛分法2.1 概述 2.2 仪器设备2.筛分法2.筛分法2.3 样品测试 2.4 适用范围 通常适用于至少80％的粒子大于75μm的样品 需要一定量的样品（通常至少25克，依据粉末或 颗粒的密度和试验筛的直径而定） 油性和其他粘性粉末或颗粒由于存在堵塞筛孔的倾向，用筛分法测定存在困难 2.筛分法2.筛分法2.5 注意事项 控制环境相对湿度在45%左右为佳 定时校准筛孔大小 样品的取样量 易产生静电的样品 终点判断 2.筛分法2.筛分法2.6 书写格式 (1)微晶纤维素（中国药典2010年版二部） 细度 取本品20.0g，置药筛内，不能通过七号筛的粉末不得过5.0%，能通过九号筛的粉末不得少于50.0%。 (2）微晶纤维素（2％微粉硅胶） 粒度 取本品25g，置空气喷射筛上，设定计时器为3分钟（250μm筛网）或6分钟（75μm筛网），设定压力3.0KPa，开始筛动，期间用塑料锤轻叩筛顶部和边，避免物料淤积在筛上，筛毕，称量残留在筛上的供试品重量，计算残留物的百分率。不同规格供试品的规定如下： 样品规格粒度百分率（%）大于250μm不得过8.0，大于75μm45.0～80.0 （Prosolv SMCC 90） ；大于250μm不得过1.0，大于75μm10.0～30.0（ Prosolv SMCC 50） 3.光散射法3.光散射法3.1 概述 3.2 仪器设备3.光散射法3.光散射法3.3 样品测试 湿法测定 干法测定 a)分散介质的选择; b)分散剂及其浓度的选择; c)外加机械力及其强度的选择; d)稳定体系的保持。①液体与颗粒无反应； ②颗粒在液体中无溶解，也不会使颗粒膨胀； ③液体在激光波长下应是可透过(不吸收)的； ④液体与颗粒的折射率不同。常用的分散介质有水、丙三醇水溶液、乙醇、乙醇和丙三醇混合液等。 ⑤很多样品还需要加入分散剂。常用的分散剂有六偏磷酸钠、焦磷酸钠、氨水、水玻璃、氯化钠等。 不同粒径的样品对浓度要求稍有区别，较小粒径的样品颗粒因有较强的光散射性，浓度可略低于大颗粒。 激光功率较强的仪器（通常为5mW），因有较强的散射光信号，要求样品颗粒浓度更低。 制备的样品分散体系的浓度既要满足仪器检测灵敏度的要求，又要保证粒子以单个原始态存在，未发生团聚。可采取的帮助分散的外力有：(a)使用机械方法处理，如超声处理、机械搅拌等；(b)使用表面活性剂，降低固/液间的表面张力；(c)添加离子化合物，在颗粒表面形成双电子层；(d)改变分散体系的pH值，使颗粒表面带有适量电荷，当排斥力大于吸引力 (范德华引力) 时，颗粒会互相排斥而形成稳定的分散体系。 干法测定需在一定的加料速度下选择适宜的空气分散压力，保证样品颗粒被完全分散但未被粉碎。通常的验证方法为与湿法的测量结果相比。 在理想的情况下,二者结果应该是一样的，检查分散或粉碎的程度也可在改变分散能量如空气压力的同时观察粒度分布的变化。3.光散射法3.光散射法3.4 适用范围 湿法测定适用于水中不溶或难溶的原料药物以及混悬剂等； 干法 可 颗粒必须能被气流所悬浮 材料不粘或潮 颗粒不会被气流或碰撞所粉碎 不可 颗粒太重而不用下落样品池 易碎,特别是有机颗粒 样品太少与贵重 材料不安全(有毒或爆炸性)3.光散射法3.光散射法3.5 注意事项 超声波能量 应高于完全打开团块的能量级别而低于破坏原始颗粒的能量级别。 超声波设备产生的热量对测量的影响 温度的升高可能会引起或加速颗粒的溶解，而改变颗粒的原始粒径。 样品的粒度分布结果与光学参数的设置有关，颗粒折光率和吸光度的改变对小粒子影响较大，对大粒子影响较小。 3.光散射法3.光散射法3.6 书写格式 （1）曲安奈德注射液（进口药品注册标准） 粒度分布 取本品适量，采用粒度分析仪依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅸ E第三法），小于100μm的颗粒不得少于99%，大于150μm的颗粒不得过0.25%。 （2）注射用纳曲酮微球(注册标准) 粒径及其分布 采用激光衍射法测定粒径及其分布。取本品，用注射器吸取水3ml注入瓶中，静置2分钟，使完全润湿后旋涡振荡1分钟，应形成均匀的混悬液；取悬浮液适量，加到粒度测定仪中进行测定，计算平均粒径及分布。本品的粒径分布限度为：按数量统计，95%的粒径不大于250μm，90%的粒径不大于200μm，90%的粒径不小于10μm。 3.光散射法3.光散射法3.7 动态光散射（DLS） 光子相关光谱（PCS） 或 准弹性光散射（QELS） 原理 用途 仪器设备 4.电阻法4.电阻法4.1 概述 4.2 仪器设备 4.电阻法4.电阻法4.3 样品测试 4.4 适用范围 被测物必须导电，否则必须引入电解质溶液。 干燥粉末必须悬浮在介质中，因此不能直接测量。测定范围一般在0.4μm～1200μm。 常用于测定乳剂及各种混悬型制剂的颗粒分布测定。 特别适合测量均匀性好、粒度分布比较窄的样品 4.电阻法4.电阻法4.5 注意事项 对于粒度分布较为广泛的药物，测定较麻烦，必须更换小孔管，并且有堵塞小孔管的危险。 多孔颗粒会给出显著误差，因为测量的不是颗粒的外围大小。 密实的材料或大材料难以强行通过小孔，因为颗粒在这个之前已沉降了 4.电阻法4.电阻法6.书写格式 硫酸特布他林微粉(进口药品注册标准) 颗粒细度 取本品0.1g，置锥形瓶中，加经孔径为0.2μm的滤膜滤过的丙酮100ml，超声处理10分钟，取1滴该混悬液置含有空白溶液（取硫氰酸铵100g，溶于无水甲醇1000ml，边搅拌边加入硫酸特布他林微粉使之成饱和溶液，继续搅拌上述饱和溶液24小时，用0.2μm的滤膜滤过）的烧杯中，采用Coulter Counter测定，微粒的平均直径应不大于4μm，不大于7μm的微粒数应不少于85%（m/m）。报告内容报告内容取样代表性取样代表性所测样品的粒度分布仅当样品是产品的真实代表并且已被完全的分散在介质中才是有意义与有效的 绝大部分的测量错误不是来之于仪器误差,而是来自于非代表性的取样与不完全的样品分散 仪器误差 1 分散误差 10 取样误差 100取样代表性取样代表性非均匀液体样品的取样 用类似混匀器, 磁搅拌子, 试管振动器等转动装置或用手动混匀及用吸管混匀 流动干粉 干粉应尽可能在流动状况下取样 干粉应采用多次取少量样品而不是一次取很多样品 取样代表性取样代表性静止干粉: 混合均匀 静止的非流动性干粉不会据颗粒大小分离,但可能不均匀,所以在取样前需经混合搅拌.在干粉堆表面用取样勺取样通常可得到较好的代表性. 静止的流动性干粉会据颗粒大小分离:小颗粒会渗透到中心;大颗粒会留在表面. 甚至当大颗粒比小颗粒有更大的比重时这种现象也会发生.旋转试样缩分器旋转试样缩分器nullnull粒度研究注意事项粒度研究注意事项取样代表性 样品的制备 多种测定方式的联合应用 汇报内容汇报内容粒度标准物质粒度标准物质由于粒度表征的复杂性，无论粒度测量遵循何种原理，所有粒度测量手段无一例外地需要使用粒度标准物质进行校正或验证。 校准 外部 内部粒度标准物质粒度标准物质国家标准物质 微米级 ——聚苯乙烯乳胶球系列 亚微米/纳米级 ——聚苯乙烯乳胶球、二氧化硅微球粒度标准物质粒度标准物质国际标准物质 美国国家标准技术研究院（National Institute for Standards and Technology-NIST） 欧共体共同标准局（Community Bureau of Reference-BCR） 日本粉体加工工业和工程协会（Association of Powder Process Industry and Engineering Japan-APPIE） 化学试剂公司或材料公司，如Duke Scientific Corporation,Bangs Laboratories inc.,Microspheres-Nanospheres Co.,Polysciences Inc.,Reade Advanced Materials(US),Fluka等 结语结语 不同的粒度测定方法测定原理不同，适用范围不同，结果也不同，实际应用时应根据样品的特性和样品中粒子大小及其分布情况选则合适的测定方法。 仪器的校准不容忽视null