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唯一在线文章 制药工程 ISPE官方杂志 2006年11月/12月 第26卷第6份 PQRI（产品质量研究协会）是制药工业，管理机构和学术界之间的一种合作活动。其目的在于推进对当今制药领域的热点话题的讨论。为此，PQRI委任一个工作组来编写讨论工艺稳固性和如何把它应用于药品的研发、放大和生产的白皮书。 工艺稳固性——白皮书 PQRI工作组成员编写 简介 目标 生产工艺所对于可预期的变化，包括原料，操作条件，工艺设备，环境条件和人员因素等的变化的承受程度即为稳固性。 此文件是用来统一对于当前工艺稳固性概念和此理念是如何应用于制药生产中的理解的。此文件也提供了固定工艺在研发和保持方面的建议。这里提出的理念是通用的且适用于很多的生产条件；但是，此次讨论的重点是稳固性原则在非无菌固体制剂生产中的应用。此文件提供的工具，案例研究，和讨论是围绕新产品的研发和商品化的，即理想的，开始于工艺 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 最早阶段并且贯穿于中各产品生命周期的工艺稳固性活动。稳固性的概念同样也被认为可以回顾性地应用到已有产品上以帮助工艺过程的理解。 背景 这里重点强调了对于制药工业重要工艺的理解。生产人员的观点对于发展稳固工艺是十分有帮助的。稳固工艺建议重要工艺以回收率，循环时间和丢弃水平的形式来确定。在生产工艺可靠的情况下，可以实行低库存。 全球的管理机构提高了对于公司的期望，希望他们能证明，对各自工艺和控制过程有全面的理解。题为“21世纪制药cGMP-基于风险的方法”的FDA最终报告，清晰的表达了希望公司能致力于“那些能生产出高质量产品且适应于工艺变化以支持持续的工艺改进的稳固的生产工艺的应用”。在现在的指南草案中可以明显看出，其他ICH成员也选择此被“基于风险的方法”包含的原理。包含在ICH Q8和Q9中最终执行的建议应该建立“理解”和“相关风险”之间的连接。ICH Q8一个潜在的原则是工艺稳固性的评估对于风险评估和降低风险是十分有用的。而且，这样一个对于工艺稳固性的评估可以用来支持以后的生产和工艺优化，尤其和在ICH Q9指南草案中描述的结构风险管理工具的使用相衔接。 稳固工艺的建立有利于病患，全球管理机构，公司。期望此工艺可以高效且持续地生产出安全有效的产品。虽然此文件中没有涉及到，但仍然希望管理机构可以调整那些对于产品质量和性能有较低的风险的需要证明其稳定的工艺的监督审查要求。 对于一个剂型能通过最后的检查来说，稳固的工艺需要更多的努力。稳固性是无法在一个产品中测试出来的，相反，它必须整合在产品的设计和研发过程中。产品性能和工艺监测必须贯穿放大，引入，和例常生产中以确保持续的稳固性并便于对工艺和相关控制的及时调整。工艺的理解——投入的工艺是如何影响主要产品的特性的——这是研发和执行一个稳固工艺的关键。 此文件提出了关于工艺稳固性的主要理念，定义了稳固工艺研发的系统性方法的形式，细节，并讨论了在研发或进行的工艺监测中可能使用的工具和 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。适当情况下，案例研究被用来证明其理念。经讨论的工具，方法和技术是普遍理解的概念且应用于各自的工业中。许多制药研发和生产项目运用一些或全部这些技术。目的是组织整理这些方法并展示如何，何时一起使用，这样可以帮助更好地理解和控制工艺。 工艺稳固的原则 定义稳固性 稳固性指一个工艺在生产中经受变化时所具有的证明其具有可接受的质量和性能的能力。稳固性是处方和工艺设计都具有的功能。处方设计的变量包括工艺选择，生产顺序或步骤，设备安装，如速度和给料速度，环境条件。在此讨论中，所有的工艺投入都被当作工艺参数。 性能和变化性是影响稳固性的因素且在工艺设计和产品构成过程中进行控制管理。需要考虑的产品构成的因素包括API规格的选择，因为API规格比其他因素固定。还包括辅料的选择，如浓度的等级。 工艺性能和变化性在生产技术的选择中可能被控制管理。为一个稳固的工艺设置正确的参数范围时，需要考虑所选择的生产技术。对于那些一个参数的正确设置需依赖于另一个参数的条件/工艺需要重点考虑。设计良好的工艺将减少人为错误的风险，因此其有助于增强其稳固性。 一个典型的制药生产工艺包括一系列的单元操作，一个单元操作是一个独立的活动，如，混合，制粒，粉碎或压片，一个单元操作的参数包括：工具，方法，人员，物料（API，辅料，工艺过程中使用的物料），测量系统和环境条件，一个单元操作的输出定义为特性，如，粒径分布或片子硬度。 在产品和工艺的研究过程中，工艺的投入和输出都需要研究。研究的目的在于决定关键参数和工艺的特性，以及这些参数的耐受性，和如何更好地控制它们。多种的试验和 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 技术可以用来进行工艺特性描述。此研究阶段的目标是对工艺以及特性参数之间的关系有更好的理解。对于特定的产品和工艺的主体内容，包括关键质量特性和工艺参数，工艺性能，生产和工艺控制技术和质量体系的基础等作为在产品和工艺之下的生产科学。 关键质量特性（CQAS） 有一些测量的特性被认为是关键的以确保中间体或产品的质量要求。确定的特性叫做关键质量个性（CQAS）。 CQAS是一个中间体或最终产品的可计量的特性，且被认为对于建立预期纯度，疗效和产品的安全性是关键的。即，特性必须包含在一个预定范围内以确保最终产品的质量。可能还有其他非质量确定的特性可能被定义，如，商业相关特性，但他们在CQAS的范围之外。 关键工艺参数（CPPS） 在研发过程中，工艺特性研究确定关键工艺参数（CPPS）。关键工艺参数为当变化超过限制范围时，对关键质量质量特性产生直接的且重大的影响的工艺输入。关键工艺参数超出定义范围将导致和关键质量特性不符的可能。 区分影响关键质量特性的参数和影响效率，收率，工人安全或其他商业目标的参数也很重要。影响收率和工人安全的参数一般不认为是关键工艺参数除非它们也影响产品质量。 大多工艺需要报告其从批到半成品或成品的全部收率。对于通常有较高收率却出现低收率的情况需要仔细研究，因为低收率的根本原因可能表明生产中存在问题或工艺控制的缺乏。当工艺过程产生的收率低于预期，需证明一个完全彻底的工艺理解和控制为什么低回收率会产生。 产品的综合生产科学的发展，产生了工艺理解的必要性以便确定CPP和CQA之间的关系。通常这种关系不是直接连接同一单元操作甚至下一步操作的。对于原料的影响，生产设备控制，自动化程度，或规定的程序对于确保充分控制的重要性的理解也十分重要。良好定性产品研发的目标是转移那些被证明有很高的确定性且当在确定的范围内操作时能持续地生产出符合预定质量标准的产品的稳固工艺。一个准确定性的工艺和对于参数的与特性间关系完全的理解也将有助于决定输入参数与产品特性的偏离。 正常操作范围（NOR），确定可接受范围（PAR） 在工艺研发的初期，参数的目标值以及接受限度是基于正确的科学原理和中试研究的。和关键质量特性有重要关系的参数对于以后研究十分关键。在生产科学的发展过程中，会得到主体的试验数据，且最初选择的参数限度将被确定或经调整后反应这些数据。这些成为参数的确定可接受限度，且在PAR中操作范围的设立是基于对所给参数的典型或者通常的操作范围（NOR）。承受范围应该随着工艺理解的加深进行合理化和调整。 对于参数的进一步研究是确定关键工艺参数的前期工作。如果参数在限定范围外变化将对关键质量特性产生有害的影响，那么此参数定义为关键工艺参数（CPP）。对于关键数据最终的选择和定性应该在商业化生产之前完成。在随后的产品研发时，应描述工艺的参数和特性以决定工艺的关键参数，参数的限度，以及如何最好地控制他们。可控参数即可调节参数，如，干燥时间和温度。在其他时间，给参数设定一个值且不围绕其变化性进行测试是理想的。因果关系可以建立在参数和期望得到的特性之间。例如，干燥时间和温度是制粒工艺的参数且影响水分——制粒的一个特性。 在一个稳固的工艺中，关键工艺参数已经被定义且定性，所以工艺在CPP确定的范围内进行控制。工艺的正常操作范围定位于每个CPP的PAR（确定的可接受范围）范围内。PAR是工艺的一项功能且反应了参数在不影响关键质量特性情况下的变化范围。在较窄的正常操作范围（NOR）内可持续操作的工艺表明其工艺变化较小且工艺控制良好。可以在NOR范围内操作是工艺设备，定义的工艺控制和工艺性能所具有的一项能力。如果NOR和PAR之间的差异，△相对较大，那么此工艺关于这个参数是稳固的。请参考图一。 图一 确定的可接受区间（PAR） 图中，NOR和PAR之间的△相对较小，充分的工艺控制和调整可以保证在PAR范围内的工艺可持续性操作。 描述和定义参数可采用先确定NOR和商业化产品可持续生产的范围中点，然后确定PAR的范围的方法。在NOR范围内操作的工艺接近PAR的限度可能会偏离在PAR之外。这种情况下，工艺是缺乏稳固性的。 在包含关键工艺参数且NOR和PAR间差别较小的工艺中，需要对CPP的耐受限度进行充分理解来关注偏离到PAR之外。这样可以确保在工艺过程中提供足够的工艺控制。 通过获得生产经验，参数可进一步定性，且对工艺稳固性的描述进行评估。 变化性：资源和控制 变化性的典型来源可能包括工艺设备性能和校验限度，测试方法的变化，原始物料（如API和辅料批之间和供货商之间的变化），非手工工艺中的人为因素，取样的变化，工厂内部的环境因素。大量的系统是可以进行监测列多的多属输入参数的。 操作人员技术的变化会影响工艺的变化。评估工艺稳固性时，评估不同操作人间的变化和同一操作人员每一天不同的变化是必要的。理想的，设计的工艺能将操作人员的变化最小化。 设立可承受限度 应建立一个参数的PAR中点的上下承受限度，以提供可接受特性。建立CPP的可接受限度时，失败点通常没有明确。通常认为建立的CPP可接受限度可能被最初选择的设计空间所自我限定。这样，生产中的科学知识基础可能被限定；然而，在选择的耐受限度内，可以获得与设计的质量特性限度的一致性，且生产的科学知识是充足的。 不必通过在边缘线进行工艺操作的方法来决定已确定工艺的高低限度，然而，确定的限度应该是实用的且经选择后适应参数的预期变化但符合质量特性可接受标准的。 稳固工艺的发展 一个系统的基于团队的研发方法是获得工艺理解的一个途径，且可以确保稳固工艺的发展。然而，现在没有关于研发稳固工艺的指南。这部分内容的目的是确定一个研发稳固工艺的系统性方法并确定哪些数据是CPP。这部分也将提供案例研究以给出那些可以用于稳固工艺研发的方法的实际例子。 必须认识到，这是获得稳固工艺的唯一方法。也有一些其它有效的研发稳固工艺的方法。注意，此工艺可以交互应用贯穿于产品的周期内。 研发稳固工艺的步骤 研发稳固工艺的六个步骤： 1.组建团队 2.确定工艺（工艺流程图，参数，特性） 3.区分试验的先后次序 4.分析测量能力 5.确定功能性关系 6.确定关键质量特性和关键工艺参数 要强调的是，结果文件是这个工艺的关键部分，且正确的记录应该能捕捉所有研发工艺的过程。 步骤一：组建团队 稳固工艺的研发应该包括来自研发部门的技术专家，技术转移者，生产人员，数据分析员，和其他合适的科目。 科学人员和工程师掌握大量关于产品，生产工艺，分析方法的知识，应根据数理统计方法组建并（或）领导团队。这个团队联合研发剂型以消除职能间的壁垒，推进合作，并考虑到关于技术的决定早期调整会有助于生产更稳固的产品。这个团队需尽早成立，在开始优化和放大之前。 步骤二：确定工艺 一个典型的工艺由一系列的单元操作组成。在团队能够开始稳定工艺的研发之前，他们必须对所研究的单元操作达成一致 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 并确定工艺参数和特性。典型地，流程表或工艺流程图被用来确定工艺。此流程图应该包含便于迅速理解每一步骤最主要功能的细节。图二是一个关于直接压片工艺的简单的工艺流程图实例。 图2：案例研究举例，直接压片的工艺流程图 确定工艺的下一步骤是列出所有可能的产品特性之确定可能的关键质量特性。此产品特性表由团队运用专业知识，科学判断，兴趣和相似产品的原有信息来专门完成。需要强调的是一些特性的评估或监测是为了其工艺的可再现性的，如，工艺收率，还有一些是为了其最终产品质量的，如，关键质量特性。例如，关键质量特性包括（但不仅限于此）含量，溶出度，降解，均一性，缺乏微生物的生长，表观。对于直接压片的案例研究，表A列出团队产生的可能的关键质量特性。 关键质量特性 溶出 含量 片子含量均一性 混合含量均一性 稳定性 表A：案例研究举例，直接压片的关键质量特性表。（此表只用于举例，不代表全部内容） 确定工艺的最后一步是决定工艺参数。考虑的参数范畴是物料，方法，设备，人员，测量，和环境。在一些情况下，参数是一些或全部上一单元操作的实际特性。一些方法和工具可以用来确定这些参数。一个简易的工具即所谓的鱼骨或ishikawa图。一般原理在图3中说明。 关于附件A是一般单元操作和固体制剂生产中可能关键工艺参数的列表。 附件A 固体制剂单元操作的可能关键工艺参数 混合 · 混合时间 · 旋转速率 · 搅拌速率 · 房间温湿度 干法制粒（辊压制粒） · 滚轮速度 · 进料速度 · 滚轮压力 · 滚轮间隙 · 房间温湿度 粉碎 · 搅拌速度 · 进料速度 · 房间温湿度 流化床制粒 · 制粒混合时间 · 制粒混合速度 · 制粒量 · 制粒粘合剂加入速率 · 制粒温度 · 喷嘴风量 · 锅底混合时间 · 供应气流速率，温度，露点 · 片床温度 · 出风温度，露点 · 过滤袋震荡间隔 湿法制粒 · 制粒机混合时间 · 混合速度 · 制粒量 · 制粒粘合剂加入速率 · 制粒温度 · 喷嘴风量 · 干混时间 · 湿混时间 · 搅拌速度 · 切割速度 · 功率 烘箱干燥 · 进风温度，露点 · 干燥时间 · 最终水分 流化床干燥 · 进风速率，温度，露点 · 片床温度 · 出风温度，露点 · 过滤袋震荡间隔 · 最终水分 压片 · 片重 · 转台速度 · 主压力 · 预压力 · 进料速度 · Upper punch entry · 房间温湿度 包衣 · 包衣液混合时间 · 包衣液混合速度 · 包衣液总量 · 包衣液流速 · 雾化压力 · 包衣锅旋转速度 · 预热时间 · 进风速率，温度，露点 · 片床温度 · 出风温度，露点 直接压片案例研究的鱼骨表在表4中显示。 步骤三：区分实验的先后顺序 研发问过工艺需要对工艺和工艺参数的彻底理解。但是，研究工艺参数和特性之间的每一个可能的关系是不实际或不需要的。建议团队最初使用结构分析的方法如利用时间管理优先矩阵为进一步的研究来确定并区分工艺参数和特性的次序。不像大多以统计学数据为导向的技术，时间管理优先矩阵的使用通常依赖工艺知识和涉及工艺研究的团队成员的技术上专门建议，尽管数据可能来自设计的实验。 表B显示的是直接压片的时间管理优先矩阵举例。表中量化地表示了特定参数对测量的产品性质的预期影响。这种影响用0到10来表示，0代表没有影响，10代表直接相关。一列参数的重要性是通过考虑参数对特性的影响，以及特性的相对重要性计算出来的。这个案例研究中，三个工艺参数，API的粒径，压力，和压片速度被看作是最重要的（根据表格下部的列总计数据）。因此，对于这个案例研究，针对这三个参数的影响的优先次序的研究是很有意义的。那些不太重要的参数可以不研究或者以后研究。 表格B 工艺参数 质量 特性 混合 时间 润滑 时间 API 粒度 预压力 压力 压片 速度 进料结构设置 辅料 粒度 重要性 溶出度 1 7 9 1 9 1 3 1 10 含量/潜能 1 5 3 10 均一性 7 1 9 5 3 5 10 表观 1 3 3 3 5 稳定性 1 3 7 回收率 3 3 总计 95 95 187 10 126 134 90 60 百分比 13 13 25 1 17 18 12 8 步骤四：分析测量能力 所有的测量都是易于变化的。因此，工艺的分析没有太大意义除非测量工具收集的数据具有良好的重现性和重复性。应该执行GR&R或类似的分析以评估参数和特性测量系统的能力。测量工具和技术应该在每个参数和特性范围内有合适的精度。 步骤五：确定参数和特性间的功能性关系 下一步是确定参数和特性间的功能性关系，并收集可变性潜在资源的信息。功能性关系可通过多种方法确定，包括计算方法，模拟（小批量单元操作）或实验方法。实验方法是需要的，一次实验一个参数，但至少是首选的。推荐实验设计（DOE）的方法，因为其可以发现不同参数相互影响的定量关系。 设计合适的实验可以帮助最大化科学洞见并最小化使用的资源，原因如下： · 提前花费时间进行实验的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 可以减少做其它实验的必要。 · 所需研究较少。 · 每个研究都能更好地理解。 · 同时发生多重因素的变化。 实验的设计通常分为两个阶段，包括筛选实验以确定需考虑的主要参数，以及效应面优化法以加强对关键参数和特性间作用关系的理解。表C中显示的是直接压片的统计性实验设计的案例研究。 序号 压力（百万帕斯卡） 压片速度（千片/小时） 溶出度（30分钟平均值） 溶出度标准偏差 1 350 160 83.12 2.14 2 150 160 81.54 2.40 3 250 280 96.05 3.73 4 150 260 80.38 6.18 5 390 210 69.32 6.08 6 250 140 94.81 1.14 7 250 210 96.27 3.59 8 250 210 94.27 6.37 9 110 210 70.76 4.03 10 350 260 83.71 7.10 表格C 案例研究举例：一个直接压片研究的DOE结果。研究了压力和压片速度对溶出度的影响。在图5和图6中画出的结果表明了压力影响平均溶出度，而压片速度影响溶出度的变化性。 步骤六：确定关键质量特性（CQA）和关键工艺参数（CPPS） 在拥有对工艺足够的理解后，就可以证实先前确定的COAS（步骤二）。在直接压片的案例研究中，关键质量特性是溶出度，含量，片子均一性，和稳定性。如同前面部门定义的一样，CPP是工艺输入且对CQA有着直接的和重大的影响。CPPs使用步骤5的功能性关系来确定。直接压片的案例研究中，发现压片速度和压力对溶出这一关键质量特性有影响并定义为CPP。在图5中，可以看到有在一个最适宜的压力时可以得到最高的溶出。在图6中，可以看出，提高压片速度导致溶出的变化增加。 可以使用功能性关系且多种最优化战略被用来确定最优工艺设置点或压片速度和压力的操作范围。假设产品的目标是获得超过80%的平均溶出以及低于5%的溶出度标准偏差。可以提供可能操作区域的总结来源的是覆盖图。图7是直接压片的一个案例研究。直观地呈现了较好的指示（黄色）区域，在此区域，平均的溶出度大于80%且同时溶出度的标准偏差小于5%。条件中的一个或者全部没有达到要求的区域是灰色。实际的实验设计点用红点在图中表示。 技术转移 对于稳固工艺的研发，工艺理解是必须的。上面描述的系统的，逐步的方法需要在足够的工艺理解之前重复几次。这种方面使科学家和工程师能获得工艺理解以便为生产中的稳定操作打下基础。良好定性描述的处方和工艺设计时产品技术转移的关键。普遍认为研究和研发阶段确定的参数在放大到关键（生物批）或商业批中要进行调整。因此，使用在稳固工艺研发中使用的相似步骤，放大工作包括对先前定义的CPP和CQA的考证，确认，最新确定的工艺参数的工艺优化。这些活动需要对以下的理解： · 产品的定性和定量组成 · API，辅料的规格和功能性特性 · 因为放大API生产工艺而导致的可能的变化增长 · 生产工艺和控制，操作人员经验和技能 · 和确定的商业生产设备相比，在研发阶段使用的设备的评估，以确定批量和操作参数。此设备评估应该包括设备控制和耐受性。 CQA和CPP被定义后，团队需要产生一个控制CPP的计划。包括但并不仅限于工艺操作限度的建立，自动化的使用，程序控制和特定的操作培训和认证。另外，研发和技术转移至到商业放大过程中所转移的知识很好地编写成文件也是很关键的。 如在生产部分介绍的，在以往更多的生产历史和数据的基础上，稳固性的评估可以确定。 生产中工艺的稳固性 R&D阶段通过研发计划的执行来定性，研发计划包括若干设计的处方研发的独立实验，建立合适的生产工艺，围绕参数和特性间的主要关系提供工艺和处方的理解。当产品转移到生产，很可能遇到比研发阶段范围更大的参数变化。例如，特性变化由于在R&D无法研究的原始物料参数的范围扩大而增加。评估真正的工艺能力和稳固性，以及任何将要开展的工艺改进和remediation应该在转移到生产之上。 生产会收集大量的经验性工艺性能数据，这些数据有多种用途。可以被阶段性地分析以估计工艺能力和稳固性，还可以区分研发活动的先后次序；这些数据在研发过程中应该被评审以确定相关关系。在这些活动中出现R&D的反馈以推动在设计工艺中建立质量体系。虽然大量的经验数据对生产是有益的，执行计划好的实验的能力是不重要的。有其它一些技术已经被成功地运用以促进工艺理解和可变性的减少。此部分讨论那些适用于分析数据以决定工艺稳固性的描述并确保此描述的连续性的技术。 监测稳固性的状况 当R&D已经建立起期望的参数和特性的操作范围时，生产中应该随时间监测参数和特性，并按事先确定的频率，重点关注关键和主要参数来评审这些信息。 稳定性状态通过统计性工艺控制（SPC）图表结合性能指数的计算来监测。SPC工具如控制图可用于确定工艺的稳定性，提供任何可能问题的警告，并评估控制的状况。性能指数评估了产品和工艺符合标准的能力。为了评估真实的稳固性状态，关于工艺参数和特性的信息应该根据以前确立的SPC取样计划来收集。工艺控制图（趋势图，运行图）建立且性能指数计算出来。 · 运行图/趋势图：运行图/趋势图是一个x-y图，对应他们发生的顺序（x）值分布y值。这些图用于清晰趋势和一个工艺过程的变换或可变性随时间的变化。 · 控制图：和运行图类似，控制图是工艺参数或质量特性随时间的分布图。覆盖在图上的是关于工艺的平均和期望的变化（控制限度）。统计概率形成了帮助确定剩余工艺行为的控制图的原则的基础。确认并移除变化性的确定的原因到一定程度，只有较小或一般的变化来源保持产生的工艺可以被视为稳定的和有预指性的，或在统计控制之下并产生持续的输出。 · 工艺性能：在确定工艺是在统计控制中后，如，所有可变性的可确定来源已经被移除了；预期的工艺性能可以计算。性能数字提供了评估工艺能够符合规定或其它要求的程度。一般性能指数包括： · Cp：这个指数将容许的工艺扩展（上面的规定限度减去下面的规定限度）和全部估计的工艺扩展联系到一起。通常，Cp应尽可能大。 · CpK：这个指数将中心和工艺的扩展的关系和规定限度联系到一起。如果CpK 值明显比1大，推断工艺能够符合规定。更大的CpK更好。 对于控制图表和工艺性能指数的描述已经很多了。对宽范围数据类型，分布，和超出大多图表和指数正常分布之外的规定，中心数据有对称的规定，可以采用处方和统计方法。需要注意，数据在研究下的分布必须和正确的控制图和性能指数相匹配，数据通常不能在所有情况下假定。 数据可以通过多种方法获得。电子化生产工艺数据库可以促进对工艺稳固性的监测。 工艺特定的改进和纠正 生产的一项责任是在研发和注册定义的范围内进行生产，以获得并保持一个工艺在一种理想的状态下。如果一个问题是通过在操作范围内的趋势或在操作范围外一个单独的点发现的，则可以进行调查。调查的工具包括： · 流程图：一个绘画的（图解的）的工艺流程的简介按发生的先后顺序依次显示了工艺输入，活动，和输出。工艺流程图有助于工艺的理解。 · 因果图（鱼骨）：此工具有助于组织和展示因果关系。旁边有三个图因此外表像鱼骨。 · QFD：质量技能调配是一种结构分析方法，通常被用来将客户的需求转换成适当的技术需求。它也被用来获得并共享工艺知识和，也可能被用来确认和区分工艺参数（输入）和特性（输出）间的先后次序。 · FMEA：失败模式和效果分析提供了确认，评估，区分优先次序，和避免失败的风险评估的结构化的方法。以往此工具被用来新产品的设计，工艺，或程序；也被用来减少改变工艺时的风险。 · KT：KT决策法发展为4 个合理的阶段（状况，问题，判断和机会），提供了运用对信息，数据，和经验进行批判性思考的系统性程序；运用此工具的目的是帮助团队的理解和判断。 · 帕累托图表：采用图表的方式总结并在对应计算的种类描绘的发生频率处显示数据。常用来以图表的形式将典型的少数原因从大多数中区分出来，且确定那些最关心的区域并首先被处理。 · 如果工艺的变化大于预期或工艺的平均和预期不符，那么应进行历史数据分析以帮助提供其它根本原因。应适用统计实验设计来进行工艺改进或纠正。 · DOE（实验设计）：使用一个以实验运行模式为统计学基础的方法来研究工艺参数并决定它们对工艺特性的影响。实验的结果可以用来改进或优化工艺而且指示出工艺所具有生产出一定规格产品的能力。 · 回归/相互关系分析/方差分析：这是检查2个或更多变量间关系强度的数学方法。这些方法和模型对根本原因的判断，规格的设定和优化是有用的。应用历史数据分析时，应该仔细分析因果关系。 · r/t测试/F测试：用这些数理统计方法来决定统计上的重要关系；在复原时，使用t测试的方法，相互关系分析使用r测试，ANOVA依赖F测试。 · 散点图：数据的形象分布显示了两个变量间的联系。散点图通过线的倾斜度说明了变量间的关系强度。这种相互关系可以指出，但是没有证实原因关系。 降低全厂性变化的活动 除讨论过的目标改进或纠正活动外，工艺变化可以通过全厂性针对可变性的一般来源的工艺改进活动来减少。近来旨在可变性和减少成本，效率和流程改进的活动和项目包括6—sigma，依赖于生产，甚至依赖sigma。 工艺变化的一般来源包括设备，方法，人员，物料，测量系统，和环境。减少变化/的例子/讨论了变化的一般来源且会引起改进的工艺的改进活动包括：仪器校准和维护，测量分析系统（gage R&R）研究,操作人员技术评估，一般厂区平面布局，明确地文件工作指导。 · 物料是工艺变化的重要来源。对物料的功能性和特定的理化规格的了解是很重要的。如果物料的外观是关键因素，则也应控制。 · 仪器和设备的校正和保养：设备和测量系统是工艺的两个组成部分，其可变性且对产品会产生相反的作用。计划维护，重复性，再现性，精度检查应该根据系统的计划来执行。计划的频率对持续的校正是适当的。另外，表明设备对工艺的关键参数的预防性维护计划是很重要的，例如，制粒机搅拌桨速度，流化床中气流，和包衣机。 · 测量分析系统（gage R&R）研究：如果测量系统没有足够的能力，在控制中做出反应是很难或者不可能的。显示表或测量系统R&R的实验设计研究提供关于重复性（内在的设备变化）和测量系统实际与要求性能对比的再现性（操作者之间的变化）。更普遍的是，测量系统的分析可以用来研究偏差，线性和系统的稳定性。 · 人员因素：此对变化性的影响可以通过教育和培训最大程度减少。操作人员技能评估提供一个跟踪所需技能和人员能力对比的工具。如果工作说明清洗且简明，那么如何执行一项任务的变化可以减少。这些按照一般工艺流程顺序的说明可以定期审核和讨论。系统性错误检验也可以减少人为因素的影响。 · 厂区平面布局：除其它环境因素，温度，压力和湿度等，还有通常的清洁，秩序，和对产品变化产生直接影响区域的布局。应该发展并保持环境性计划。 结论 建造一个可以促进工艺理解的发展的系统并增加工艺稳固性，通过质量改进和成本降低对生产者有益的系统。表D按照生命周期总结了稳固性作用和每一阶段有用的工具。这个稳固性系统开始于在处方和生产工艺的设计阶段的R&D；在此阶段强调建立产品质量是最利于降低成本的。R&D确定了输入和输出间的定量关系；建立的工艺可以生产出最符合预期的输出并发生目标变化。 有关工艺设定的信息和主要关系是为生产而进行交流的。在转移之上，生产开始通过工艺监测和数据分析来确认关于工艺稳固性的R&D信息。一般性活动和工艺特定改进活动都可以帮助生产中获得并保持其目标。 正常控制范围 压片 润滑 混合 测量系统 人员 物料 反应 环境 设备 方法