抗菌药物概论

null抗菌药物概论抗菌药物概论天津医科大学药理教研室null----对病原菌和其它微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。化疗药物具有高选择性（疗效高，毒性小)。 抗肿瘤药(Antineoplastics Agents) 抗寄生虫药(Antiparasite drug) 抗微生物药(Antimicrobial Agents) 抗菌药(Antibacterial Agent) 抗真菌药(Antifungal Agent) 抗病毒药(Antiviral Agent)化学治疗(Chemotherapy,化疗)null抗菌药物病原菌机 体 防治作用&不良反应体内过程抗菌作用耐药性 抗病能力 致 病抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语抗菌药物（Antibacterial Agent) --对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。 抗生素(Antibiotic Agent) --微生物在其代谢过程中产生的抗微生物或癌细胞的产物。 人工合成抗菌药 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语抗菌谱(antibacterial spectrum)----抗菌药物的作用范围 窄谱抗菌药—仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用。 广谱抗菌药—对多种不同病原菌具有抗菌作用 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语抑菌药(Bacteriostatic agents) ----抑制病原菌生长繁殖，但无杀灭作用的药物。 杀菌药(Bactericidal agents) ----抑制并杀灭微生物的药物。抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语抗菌活性----抑制或杀灭病原菌的能力 最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration) ----抑制细菌生长的最低药物浓度（24小时） MIC90＜1mg/L 高敏 MIC90 1mg/L-4 mg/L 中敏 MIC90 4mg/L -32 mg/L 低敏 MIC90 ＞32 mg/L 耐药 最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration) ----杀灭99.9%细菌生长的最低药物浓度 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语化疗指数(Chemotherapeutic Index,CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95 化疗指数越大，治疗效果越好，应用价值高，但并非绝对安全。 如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其化疗指数大。 6. 抗生素后效应(Post Antibiotic Effect,PAE) 病原菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消失后，细菌生长仍受到抑制的效应。 氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类有较明显的PAE 抗菌药物作用的机制抗菌药物作用的机制一、抑制细菌细胞壁的合成 β-内酰胺类抗生素等 二、影响细菌胞浆膜的通透性 多粘菌素等 三、抑制细菌蛋白质的合成 氨基糖苷类抗生素等 四、抑制细菌核酸的代谢 利福平、喹诺酮 五、影响叶酸的代谢 磺胺类null一、抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的主要成分: 糖类、蛋白质、类脂质 G+：壁质（黏肽、多糖肽） 50%-60% 耐胞内20-30个大气压的渗透压 G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白nullPepti- Doglycan Layers细胞膜细 胞 壁外膜磷脂黏肽nullA 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物 磷霉素、环丝氨酸 B 作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物 万古霉素、杆菌肽 C 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物 β-内酰胺类 一、抑制细菌细胞壁的合成Inhibition of cell wall synthesisnull二、影响细菌胞浆膜的通透性null二、影响细菌胞浆膜的通透性null 氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程 四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成 氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长三、抑制细菌蛋白质的合成 Inhibition of protein synthesisnull四、抑制细菌核酸的代谢喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶 利福霉素类：抑制RNA 聚合酶 氟胞嘧啶： 抑制腺苷酸合成酶 null五、影响叶酸的代谢null细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性耐药性（Resistance,抗药性） ----病原体对抗感染药的反应性下降甚至消失的一种状 态（细菌产生对抗生素不敏感的现象） 固有耐药性(Intrinsic Resistance) 由染色体介导 获得性耐药性（Acquired Resistance) 由质粒介导 *cross resistance： 细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的 抗菌药也产生耐药性。 null细菌耐药性发生机制 Mechanisms of antibacterial resistance产生灭活抗菌药物的酶 抗菌药作用靶位改变 降低外膜的通透性 加强主动流出系统 细菌代谢途径的改变 耐药机制一 产生灭活抗菌药物的酶 Produce enzymes that destroy the chemical structures of drugs β-内酰胺类酶——水解酶 氨基苷类抗生素钝化酶——合成酶 其他灭活抗菌药物的酶 耐药机制一耐药机制二 抗菌药作用靶位改变 Develop an altered structural target for the drug 靶酶的改变 对β-内酰胺类耐药 1）产生β-内酰胺酶 2）靶酶——PBPs改变 通过：靶酶与抗生素结合的亲和力 靶酶的生成 产生新的靶酶 耐药机制二耐药机制二 靶位结构改变 链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌 呤甲基化 耐药机制二耐药机制三 降低外膜的通透性 Change their cell membrane and cell wall permeability to the drug 细菌细胞壁、膜通透屏障作用 （1）G-菌 外膜：铜绿假单胞菌——天然耐药 通道蛋白丢失：β-内酰胺类——获得性耐药 （2）G+菌：细胞壁坚厚 耐药机制三耐药机制四加强主动流出系统 特点： （1）主动泵出：需能量 （2）非特异性 （3）产生多重耐药性 （4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成 （5）主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯 霉素类及氟喹诺酮类耐药耐药机制四耐药机制五 细菌代谢途径的改变 Develop an altered metabolic pathway 金葡菌对磺胺类耐药的原因： & 对氨基苯甲酸生成增多 & 耐药菌株直接利用外源性叶酸 耐药机制五null 耐药基因的转移 染色体介导DNA的突变 药物受体、代谢途径、 膜通透性 质粒介导 耐药质粒、传递因子 产生灭活酶 膜通透性 传递的方式：转化、转导、结合、转位 多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药 避免细菌耐药性的产生 合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程 必要时联合用药 有 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的轮换供药 开发新的抗菌药避免细菌耐药性的产生抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则尽早确定病原体 严格根据适应症选药 预防性应用 联合应用 防止抗菌药物的不合理应用 肝、肾功能障碍者抗菌药物的合理应用抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则尽早确定病原体 细菌药敏和联合药敏对指导合理用药有重要意义， 与临床疗效的符合率约80%。 按适应症选药 因抗菌谱、药效学、药动学的差异，各药的临床适 应症不同 还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态null抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则预防性应用抗菌药 预防感染性心内膜炎的发生 青/红霉素 用于风湿性心脏病、先天性心脏病、冠心病等患者进行口腔手术或上呼吸道、尿路、心脏等手术前后。 预防风湿热发作 青/红霉素 用于风湿性心脏病儿童及经常发生链球菌性咽峡炎或风湿热的儿童及成人。抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则预防气性坏疽 青霉素 预防胃肠道、胆道手术后感染 预防感染性疾病传染 对接触过流行性脑脊髓膜炎、百日咳、结核病、鼠疫、霍乱、疟疾，且免疫力低下者，可用相应的敏感药预防。 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用联合应用的目的 提高疗效 扩大抗菌范围 减少耐药性的发生 减少药物的剂量，以减少毒副作用 null严重感染和病因不明者 单一抗菌药不能控制的混合感染 单一抗菌药不能有效控制的严重感染 长期用药可能产生耐药者 减少药物剂量，以减少毒副反应 感染部位抗感染药不易渗入者适应症null增强作用---- （1+1）＞ 2 如 ①+②， ② +③ 相加作用---- （1+1）= 2 如 ② +③， ③ + ④ 无关/累加作用(1+1）＜ 2 ， ＞1 如 ①+ ④ 拮抗作用---- 1+1）＜ 1 如①+ ③ 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素、喹诺酮类 速效抑菌药：四环素、氯霉素、大环内酯类 慢效抑菌药：磺胺类 联合用药的效果防止抗菌药物的不合理应用防止抗菌药物的不合理应用病毒性感染不用抗菌药 发热原因不明者不宜用抗菌药 皮肤、粘膜等局部应用抗菌药应尽量避免 抗菌药剂量适当，疗程足够null避免使用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或对肝脏有损 害的抗感染药 氯霉素 利福平、红霉素、林可霉素、四环素 避免使用经肾脏排泄且对肾脏有损害的药物 两性霉素、万古霉素、氨基糖苷类抗菌药物 肝肾功能障碍患者抗菌药物的合理应用nullClassification of bacteria of medical importanceGram-positive cocci :Gram-positive cocci :Microorganisms Diseases - Staphylococcus infections of respiratory tract; septicemia etc. - Streptococcus infections of respiratory tract; tonsillitis；septicemia etc. - Pneumococcus pneumonia - Enterococcus infections of urinary tract; endocarditis etc. Gram-positive rods Gram-positive rods Microorganisms Diseases - Clostridium tetani tetanus - Diphtheria bacillus diphtheria - Clostridium gangrene gangrene - Perfringens bacillus septicemia - etc.Gram-negative cocciGram-negative cocciMicroorganisms Diseases - Meningococcus meningitis; septicemia etc. - Gonococcus gonorrheaGram-negative rodsGram-negative rodsMicroorganisms Diseases - Bacteroides fragilis peritonitis; septicemia ; ( anaerobic rods ) pelvic infection, etc - Escherochia coli septicemia ; infections of urinary tract ; cholecystitis, etc. - Brucella brucellosis - Bordetella pertussis whooping cough - Hemophilus influenzae infections of respiratory tract, ear, sinuses; meningitis, etc. continue continueMicroorganisms Diseases - Pseudomonas infections of urinary tract and burn wounds; septicemia etc. - Shigella dysentery, ate. - Pneumobacillus infections of respiratory and urinary tract, etc. - Legionella pneumonia ; legionellal disease - Salmonella typhid and paratyphid - Yersinia pestis - Proteus infections of urinary tract; cholecystitis, septicemia etc. - Vibrio choleraMycobacteriaMycobacteriaMicroorganisms Diseases - Tuberculosis tuberculosis - Leprae leprosyFungus: Fungus: Microorganisms Diseases - Candida - Cryptococ - Coccidioides - Histoplasma - Dermatophyte dermatophytosis - trichophytonvirus:virus:Microorganisms Diseases - influenza virus - Hepatitis virus - Herpesviruses (HSV) - Respiratory syncytial virus (RSV) - Human immunodeficiency virus (HIV) OthersOthersMicroorganisms Diseases - Spirochetes: Treponema syphilis Leptospira leptospirosis - Rickettsia fever , typhus ate - Mycoplasma pneumonia mycoplasmal pneumonia - Chlamydia trachoma; gonorrhea - Actinomyces abscesses; lung disease