欧美生物仿制药的发展现状综述

文献综述 45中国医药指南 2010 年 9 月第 8 卷 第 27 期 Guide of China Medicine, September 2010, Vol.8, No.27 “糖”作为人体生命活动的基本物质，在中医学中，属于“水谷 精微”的范畴，而胰岛素对血糖的作用则属于脾胃运化功能的表现。 脾胃属土，居于中焦，胃主受纳，脾主运化，化生精微，滋养五脏， 灌溉四旁。正如《内经•经脉别论》云：“食气入胃，散精于肝，淫 气于筋……浊气归心，淫精于脉……肺朝百脉，输精于皮毛”[3]。反 之，若脾失健运，水谷之精不能达于四末及五脏，日久必致诸症丛 生。正如《灵枢•本脏》云：“脾脆，则善消瘅易伤”。而此阶段如能 高度重视，及早干预，则可很大程度上预防糖尿病发生，延缓甚至阻 止并发症的发生。 1.2 糖尿病期 患者此阶段主要表现为“三多一少”，即所谓“多饮、多食、多 尿，体质量减轻”。传统认为此乃阴虚火旺所致，但若细究其因，多 有不解：既阴已虚，宜燥热口渴，小便短少，今何以反见频数？病家 既多食，体宜肥重，何以反见羸瘦？病家嗜食肥甘，宜声高力大，何 以反觉气短无力，四肢沉重？更不易解者，糖尿病患者多为体质肥胖 者，中医认为“肥人多痰湿”，何以痰湿雍盛之体反易患阴虚燥热之 疾呢?凡此种种，此难不解则何以治之。 笔者临证多年，对糖尿病患者予以分类，并深究其内在之因，又 以先贤之理佐之，认为此期的主要病机为脾气亏虚日久，失其健运之 职，累及他脏所致。脾胃之正常功能，《内经》云：“饮入于胃，游溢 精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四 布，五经并行”。若脾气虚弱，则津不能布达于肺，故见口干舌燥，患 者引水自救，故见多饮；脾土亏虚，水无所畏，肾水肆意横流，故小便 增多。脾胃主甘，脾气失健，升降失常，水谷精微直驱膀胱，则小便味 甘；经云：“脾胃为气血生化之源”，“主四肢肌肉”，现脾虚则气血 生化无源，气不足则神疲乏力，血不充则肉不实，肉不实则身体消瘦； 气虚肉消，患者则食谷自救，是故善饥多食；食后又运化无权，故见腹 胀。正如当代中医大家施今墨先生所说：“三消之表现，仅为糖尿病的 一个方面，不容忽视的是糖尿病患者大多具有气短神疲、不耐劳累、虚 胖无力或日渐消瘦等正气虚弱的征象，气虚之证的出现系因脾失健运， 精气不升，生化无源之故耳”。 1.3 糖尿病后期（并发症期） 此期主要为肾脏、视网膜、周围神经及血管出现慢性损伤性病 变。患者感觉视物昏花，甚至目盲；手脚麻木，重则冰凉，皮肤瘙 痒，甚则抓破而不自知，更有脚趾溃破，久不合口而截肢致残者。 传统认为此期为血瘀所致，然瘀从何来？何以祛瘀而效不著？笔者 总结多年临床认为此瘀乃气虚与痰浊互结。脾虚日久，气血生化无源， 不能上承，目失所养而成目疾（白内障、视网膜病变等）；脾气虚弱， 不能引血达于四末，四肢失养，故见麻木不仁，手足不温，沉重无力 （末梢神经炎、糖尿病足）；脾失健运，无力行水，而致津液停滞，变 生痰湿，痰浊闭其经络，清气不升，浊气不降，而致眩晕（脑动脉硬 化、脑梗死）；脾气虚弱，无力运血济心，加之痰浊内阻，而致心血阻 滞，可见心悸胸痛（冠状动脉粥样硬化性心脏病）；气虚不能内养，瘀 毒不能外排，日久必生内热，故见心烦难寐，大便难行之症。 2 结 论 现代医学中胰的生理功能应归于中医“脾”的功能范畴[4]。食物 中的糖、脂肪、蛋白质以及各种微量元素等营养物质，经过胰腺分泌 的胰淀粉酶，胰脂肪酶、胰蛋白酶的消化后，被机体吸收利用的过 程，则应属于脾的运化功能。此功能若不能正常进行，营养物质消化 吸收就会发生障碍，机体无法获得足够的营养，就会出现气血生化不 足的现象，而发生疾病，这就是脾虚。而这也正是糖尿病发病的根 源。《灵枢•本藏》：“脾脆则善病消瘅”。《灵枢•邪气脏腑病形》 明言：“脾脉微小为消瘅”。这正是理解糖尿病病机的关键。 总之，糖尿病分期从脾论治，让我们认清了其发病机理，更有助 于我们对其早期治疗和后期预防。《易》云：“履霜坚冰至”，知微 而能杜渐，实为医之能，患之幸也。 参考文献 [1] 刘德强.人类健康的第三杀手—糖尿病[J].医药与保健,2000,8(7):42. 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要进行正式的临床有效性和安全性试验。而生物仿制药的有效成分往往 不是一种单一的分子，而是一类大分子蛋白异构体的集合。因此，生物 制药的两种药物其有效成分基本不可能做到完全一致，目前也没有相应 的分析技术能够验证其生物等效性[5]。表2根据EMEA的命名列出了传统 仿制药、生物制药产品和生物仿制药的定义[5]。 相对于传统仿制药来说，生物仿制药的市场准入规则更为复杂。 相同程序生产的生物制药产品，甚至不同生产商生产的同一种蛋白产 品都或多或少的存在产品的异质性。此外，对于生物仿制药，必须要 通过临床试验才能确定其等疗效性[6]。生物仿制药的安全性保证也很 重要，由于其可能引起免疫反应，在这方面的 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 系统要比传统仿制 药更复杂。EMEA最近公布了生物仿制药的市场准入要求具有重要的 参考价值。此外，EMEA还提供了生物制药产品的公共评价报告，主 要包括了产品特性和临床数据的科学评估。截止2008年1月，EMEA 批准了生长激素（somatropin），促红细胞生成素（EPO）和粒细胞 集落刺激因子（filgrastim）的生物仿制药的入市。而美国也批准了 somatropin的生物仿制药入市，但更多的生物仿制药的入市有赖于美 国建立正规的管理法案[4]。 2 生物仿制药的关键性问题 2.1 产品的生产 生物制药产品的生产工艺和程序比传统的小分子药物生产复杂。 传统的药物通常是一类相对分子质量在100~1000的化合物分子，而生物 制药产品通常是一类较大的，结构复杂的异源性蛋白，相对分子质量在 18000~145000。与传统小分子药物的生产相比，生产生物制药的厂家需要 大量的批次 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 （>250 vs. <10），产品质量检测（>2000 vs. <100），更 严格的程序步骤（>5000 vs. <100）以及更多的程序数据入口（>60000 vs. <4000）[7]。生物制药分子的特点是相对分子质量大，结构复杂，其来源 多为活体细胞，这些特点决定了其对生产环境的敏感性。细胞培养的条 件（温度、营养）、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生 产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及 临床效果产生巨大的影响。对于生物仿制药，即使其表达载体和原创性 药物一样，采用的技术、剂型和生产流程也相同，仍然无法保证产品的 类似性。因为蛋白的聚合程度、一级序列的修饰、糖基化和局部的二级 结构都会影响最终蛋白产物的结构。 为了提高生物制药产品批次间的相似性，所有的生产厂家都必须 尽可能的保证生产程序的一致性，进行严格的纯度和活性分析。目 前，还没有有效方法检测蛋白产物构象的微小改变，对于生物制药产 品的质量检测也不如小分子药物来的敏感和精确。此外，根据目前的 检测方法，只有同一实验室的检测数据具有可比性。因此需要将检测 手段 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化，以便于比较来自不同实验室的检测数据。正是由于上述 原因，目前还很难检测生物仿制药和相应原创药的生物药等效性。即 使产品的生物利用度和分子特性类似，也不能因此确定其具有相似的 临床效果。要保证生物制药产品的安全性和有效性，需要我们进行充 分的临床前和临床研究，定制并执行相应的药物不良反应监测评价系 统。这方面可以参考EMEA关于生物仿制药的准入标准。 2.2 产品的多样性 虽然欧美生物仿制药的市场准入才刚刚开始，在南美和亚太地 区已经有一些生物原创药物的仿制药在生产了。相关的研究显示了 不同的生产程序生产的重组人源促红细胞生成素（rHuEPO），产物 结构、稳定性、组分、浓度以及活性上均有差异[8]。促红细胞生成素 （erythropoietin，EPO）是一个165个氨基酸的糖蛋白，能够促进血红 细胞的生成。重组的人源EPO用来治疗肿瘤相关贫血症和肾性贫血已 经有17年的历史了。目前，欧美的EPO药物有许多种，Amgen公司的 Epogen和Procrit以及Ortho Biologics公司的Eprex有效成分是阿法依伯 汀，Roche公司的NeoRecormon有效成分是贝塔依伯汀，此外Amgen公 司Aranesp以及Roche公司的MIRCERA有效成分也都是依伯汀的修饰 产物。在韩国有3种有效成分为阿法依伯汀的非原创性药（Eporon， Espogen，Epokine），但这3种药物和Amgen公司的第一代阿法依伯汀 药物在活性、浓度和异构体方面有显著的差别。利用等电聚焦检测发 现，这3种药物都含有额外的蛋白异构体，对于这些异构体目前还没 有生物等效性分析数据。体外生物检测发现Eporon和Espogen的生物 活性要高于其标注值，此外还发现其阿法依伯汀的浓度也超过其标注 含量，表明其产品批次间的稳定性也存在问题。另外一个研究发现， Amgen和Roche公司生产的静脉注射用阿法依伯汀（Epogen和Eprex） 在蛋白结构和稳定性上也存在差异，其水动力结构和阿尔法螺旋性均 不同。 对于欧美市场以外的依伯汀类的非原创性药，研究分析表明，其 和第一代原创性药物之间存在一些差别。非原创性药的成分往往和其 公布的标准不一致，而且在批次之间存在不稳定性。在11种被检测的 表1 专利保护期即将过期的生物制药产品 即将过期的专利药 专利过期时间 药品名称 药物成分 生产商 2010 Cerezyme 伊米苷酶 Genzyme 2012 Epogen 阿法依伯汀 Amgen 2012 Enbrel 依那西普 Amgen 2012 Avonex 干扰素贝塔 Biogen 2013 Neupogen 非格司亭 Amgen 2014 Rituxan 利妥昔单抗 Genetech 2015 Neulasta 乙二醇化非格司亭 Amgen 2015 Fabrazyme 半乳糖苷酶 Genezyme 表2 药品和生物制药产品的定义 传统仿制药 专利过期的小相对分子质量药物，具有化学和治疗的等效性 生物制药产品 利用包括重组DNA技术，基因调控表达技术，抗体技术在内的一种或多种技术手段生产的药物 生物仿制药 在原创型生物制药产品专利保护过期后，根据已有药品生产出的并且已经独立递交申请市场准入的生物制药产品 tancb 高亮 tancb 高亮 tancb 高亮 文献综述 47中国医药指南 2010 年 9 月第 8 卷 第 27 期 Guide of China Medicine, September 2010, Vol.8, No.27 依伯汀类生物仿制药中，有3种药物被发现含有额外的化合物成分，9 种药物存在依伯汀的异构体。不仅如此，在体动物实验发现，4种药 物的生物活性高于标准范围，2种药物生物活性低于标准范围。对于 这些药物的安全性和有效性检测的研究数据还不够充分。 不同生产厂家的生物制药产品之间的差异性，对蛋白类生物制药 的统一标准执行提出了挑战。目前，越来越多的生物仿制药等待或已 经批准入市，如何保证这些生物制药产品的质量和安全性，也是相关 行业管理者所面临的难题。 2.3 患者的安全性保障 目前，全球和生物制药厂家和药物监管机构都非常关注生物仿制 药和原创性药物的不同。生物制药产品的内在结构和物理化学性质的 差异，以及复杂的生产程序都对其安全性和有效性具有潜在的影响。 对于生物仿制药，最需要引起关注的安全性问题是其免疫原性。 利用生物技术生产的外源性蛋白来补充体内不足的同种内源性蛋白， 可能会引起机体的免疫系统激活，产生针对外源性蛋白的抗体，而这 种抗体极有可能和自身的内源性蛋白产生交叉反应，从而引起症状的 进一步恶化。虽然这些蛋白是针对人源蛋白模拟 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 生产的，但是这 些蛋白还是有可能引起人体的免疫反应，尤其在长时间反复使用的情 况下[9]。相似的生物制药产品的免疫原性会有很大的不同，目前人们 利用计算机模拟设计来减少蛋白产品的免疫原性，但是还没有一种单 一的技术可以准确地预测一种蛋白产品的免疫原性。 在某些情况下，由生物制药产品引起的免疫反应产生的抗体，并 不影响生物药物和内源性蛋白活性。但有时外源性蛋白引起的抗体会 降低其有效性，同时可能导致人体产生炎性反应、过敏和血清病。如 果人体中承担重要生物功能的内源性蛋白的活性也被该抗体中和，将 会产生更严重的临床症状。例如，人体内源性的EPO被抗体中和而是 去活性，会导致单纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia， PRCA）。1998年到2003年，许多使用Eprex的肾性贫血患者，就因为 产品的免疫原性而出现了抗体导致的PRCA。这些PRCA患者降低了对 重组人源促红细胞生成素的免疫耐受，产生了同时针对重组和内源性 EPO的中和抗体。 在此之前，由使用药物刺激人体免疫系统，产生EPO的中和抗体， 进而导致的PCRA的案例非常罕见。而Eprex免疫原性的提高，可能由于 其剂型微小的改变——公司在1998年用甘氨酸和聚山梨醇酯80代替人血 清白蛋白作为稳定剂。之后对皮下注射该药物的禁忌，使PRCA的发病 率逐渐下降。Eprex事件提醒了业界对生物制药产品免疫原性的不可预 测性和严重性的关注，也包括了其广泛使用后带来的潜在临床后果。仅 仅在生产过程中的一小点改变，就造成了产品特性的巨大差异，并造成 了严重的临床后果。许多因素都能影响蛋白药物免疫原性的产生，主要 包括蛋白产物的氨基酸序列改变，糖基化位点变化，由于保存过程中氧 化导致的蛋白变性和聚集，制备过程中的污染或者产品不纯，剂量，给 药途径，治疗时程的长度，患者的遗传背景等。 目前Eprex造成患者发生PCRA的具体机制仍未阐明，原因可能有 以下几种：①聚山梨醇酯80和阿尔法依伯汀形成聚合物；②药用胶塞 沥出物具有免疫佐剂的作用，使得机体免疫反应过于敏感。目前认 为，聚集体的形成是蛋白药物产生免疫原性的最常见的原因。生产的 Eprex在储存过程中，聚集体的出现逐渐增加，虽然未有报道超过相 关标准。但是，该标准的制定当时并没有依据产品的生物学作用进 行，因此，聚集体的产生和患者PRCA的出现仍就有可能相关。 尽管由抗体引发PRCA的病例很少见（0.2~1.8/100000例），但是 一旦发生，在临床上就是非常严重的并发症，需要靠多次输血来对应 治疗。Eprex例子说明生产流程中一个小的改变对于蛋白药物来说， 会造成完全预想不到的结果。而这仅仅是生产大分子蛋白药物需要考 虑的一个方面。随着生物仿制药的进程发展，研究阐明Eprex造成患 者发生PCRA的具体机制对保障患者安全是十分重要的。 3 生物仿制药的监管批准 对于传统的小分子仿制药来说，获得上市 许可 商标使用许可商标使用许可商标使用许可商标使用许可商标使用许可 需要的资料相对较 少。对于这些药物，只需要小规模的临床试验数据，就能比较其和原 创药物之间的药物等效性和生物等效性。然而，对于大多数的生物 制药产品及其仿制药这套方法并不适用，因为大分子蛋白的特性远比 小分子化合物复杂，现有的检测手段没有办法对其进行全面系统的分 析。对于生物仿制药市场准入的数据要求将会介于传统仿制药和生物 制药新产品之间。 3.1 EMEA指导原则 EMEA医药产品部最近公布了一系列关于生物仿制药市场准入指 导原则。对于专利数据保护过期的生物制药产品，企业可以生产相应 的生物仿制药。而美国食品药品监督局（FDA）目前对大多数的蛋白 制药产品还没有市场准入的立法授权，也没有相应的管理细则出台。 EMEA的指导原则建议生物仿制药在批准进入市场前，进行临床前和 临床试验，来验证其安全性和有效性，之后还要建立相应的药物监测 系统来控制其潜在的免疫原性。 EMEA公布的指导原则覆盖了生物制药的生产，相似性检测，物 理化学和生物特性分析，临床试验等方面的要求。除了传统仿制药入 市所需要的制药、化学和生物学数据，对于生物仿制药的入市，还需 要提供毒理学、临床前和临床数据，用来保证生物仿制药的质量、安 全性和有效性。基于该类产品的复杂性和多样性，对于每一个生物仿 制药都要逐一进行处理。相关指导原则的更新会及时公布在EMEA的 官方网站上。此外，EMEA还针对部分生物仿制药公布了四条具体的 指导意见：①关于仿制的生物制药产品的指导意见，在2005年10月生 效，介绍了生物仿制药的基本概念，列出了行业的基本准则，为申请 者申请提供了必要的指导信息。②关于以生物制蛋白为活性成分的生 物仿制药质量问题指导意见，在2006年6月生效，主要是关于生物仿 制药具体的质量要求。着重提出了产品的生产过程，分析方法，物化 特性和生物特性方面的要求。③关于以生物制蛋白为活性成分的生物 仿制药临床前和临床研究指导意见，在2006年6月生效，主要提出了 生物仿制药具体的临床前和临床试验的要求。临床前研究主要包括药 物毒理学的评价。临床研究主要包括药代动力学和药效动力学，药物 疗效和安全性研究，重点是药物的免疫原性评价。④关于蛋白类生物 药物免疫原性评价的指导意见，在2008年4月生效，主要关于生产过 程发生改变后的生物制药产品在申请市场准入时，生产企业必须注意 的药物免疫原性问题。该文件主要探讨了：影响蛋白药物免疫原性的 因素以及药物免疫反应产生后的临床后果；针对免疫原性和药物等效 性比较，进行的临床前和临床试验的设计和数据分析；相关应急预案 的制定和执行。文件提及的部分概念需要根据个案进一步调整。以上 四条指导意见主要是针对重组EPO，生长激素，人源胰岛素，人源粒 细胞集落刺激因子的生物仿制药。具体列出了市场准入所需的临床前 和临床研究数据，规定了临床研究的规模，以及具体药物生物等效性 的反应指标。 关于生物仿制药重组EPO的临床前和临床研究指导意见2006年7月 生效，具体规定了含有EPO成分的生物仿制药的临床前和临床研究要 文献综述48 中国医药指南 2010 年 9 月第 8 卷 第 27 期 Guide of China Medicine, September 2010, Vol.8, No.27 求。这份文件显示，可能是鉴于EPO分子结构的复杂性以及其临床使用 的不良历史（导致PRCA），对EPO的管理要比其他重组蛋白类药物更 为严格。要验证仿制药与参照品之间的治疗等效性，最少需要两组随机 并且平行的临床试验，最好是双盲试验。文件提出肾性贫血患者是最好 的试验人群，药物疗效至少需要12周来进行比较，之后继续进行至少3 个月的持续研究。药物的治疗等效性研究必须覆盖透析前和透析后的患 者，并且采用静脉注射和皮下注射两种给药方法。整个临床试验最少需 要300名患者，至少提供后续12个月的药物免疫原性数据。 在生物仿制药的评审过程中，EMEA采取了公正严格的审评程 序，管理机构不仅要满足医疗市场的要求，还要保证入市药物的安全 性和有效性。对于这些生物仿制药的批准入市，并不证明它们和参照 药之间的可替换性[10]。EMEA对生物仿制药的申请也没有大开绿灯， Alpheon，一种成分为干扰素的生物仿制药，就被EMEA拒之门外。 Alpheon的生产商提供了一些非临床研究数据，并且对455例肝炎患者 进行临床研究，来证明其于参照药品之间具有类似的安全性和有效 性。EMEA拒绝Alpheon的理由是其和参照药的质量和临床试验结果存 在差异，活性成分的稳定性数据不够，生产工艺程序的验证不足以及 药品免疫原性测试数据不充分[11]。 3.2 生物仿制药的上市后监管 蛋白药物免疫原性的发生及其概率是不可预知的，因此，药物上 市后的安全性监控对于控制药物免疫原性的发生很重要。EMEA公布 的指导原则里说明，在药物申请市场准入时提供的数据包内，必须包 含针对药物免疫原性和潜在不良反应制定的药物警戒性应急预案[9]。 药物警戒性应急预案就是发现，评估，理解和防止药物进入市场后可 能造成的不良影响。鉴于Eprex药物导致PRCA的影响，对于生物仿制 药的管理需要。 4 对国内生物制药业的启示 生物仿制药相对分子质量大，结构复杂，在管理上不能等同于传 统的小分子药物。我们需要建立一整套覆盖药物生产、运输、保存， 使用各个过程的完整的检测体系。检测方法的验证和标准化对于生物 仿制药的监督管理来说是至关重要的。生物仿制药的批准入市，需要 提供更为详细的数据报告，其中蛋白药物的免疫原性成为一个重要的 安全性问题。只有充分的临床研究数据和必要的药物警戒性应急预 案，才能保证仿制药和参照药具有类似的药物安全性和有效性。 EMEA关于生物仿制药的市场准入指导意见给我们提供了参考。 独特的药物名称有利于区分同一类仿制药，也有利于开处方，配药和 药物警戒性实施。蛋白仿制药物的标注目前还是和参照药的标注格式 相同，更加详细透明的药物标注（包含临床数据）将有为临床医师的 应用提供必要的信息依据。 对于医师来说，需要熟悉生物仿制药和第一代原创药之间安全性 和有效性数据的差异，对于保障患者安全是十分重要的。生物仿制药 要真正进入市场，需要将药品的信息真实公正的让处方医师和专业医 护人员了解，以便他们能够结合实际情况，做出最优化的药物选择。 参考文献 [1] Avidor Y,Mabjeesh NJ,Matzkin H.Biotechnology and drug discovery: from bench to bedside[J].South Med J,2003,96(12):1174-1186. 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