2型糖尿病强化冶疗的利与弊

11 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 2型糖尿病强化治疗的利与弊 毕艳，孙婧，朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院 内分泌科，南京 210008） 通讯作者：朱大龙 Email：zhudldr@gmail.com 1 引言 2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，长期血糖 控制不佳可导致大血管及微血管并发症的发生， 其中，心血管并发症是导致2型糖尿病患者死亡的 主要原因。与1950～1975年间相比，1976～2001 的25年间，糖尿病患者的全因死亡率和心血管死 亡率明显下降，但仍高于无糖尿病者。流行病学 和临床研究发现，糖尿病患者心血管事件发生风 险比无糖尿病病史者高2～4倍，高血糖是致死性 及非致死性心血管事件的主要预测因素[1]，而将 糖化血红蛋白（HbA1c）降至正常水平及强化控 制血糖是否可以降低2型糖尿病患者心血管事件 以及全因死亡发生风险，仍然存有疑问。近年有 关于强化治疗的大型临床试验，尤其是英国前瞻 性糖尿病研究（the United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）、糖尿病和心血管疾病 行动研究（Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation， A D VA N C E）、糖尿病患者心血管风险干预 研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）等研究结果的揭晓为2型 糖尿病的强化治疗提供了诸多值得思考的重要信 息，本文结合近几年大型临床试验的结果对2型糖 尿病的强化治疗作一系统综述。 2 有关强化治疗的大型临床研究 2.1 UKPDS及UKPDS-post trial研究 UKPDS 研究是旨在探讨初发2型糖尿病患者血糖控制与并 发症关系的大型前瞻性临床研究。在平均10年的 治疗期间，强化降糖组和常规治疗组的平均HbAlc 分别为7.0%和7.9%。结果显示，HbAlc每下降 1%，糖尿病相关终点事件的发生风险降低21%， 且具有统计学意义。强化治疗组微血管并发症显 著降低，大血管并发症（全因死亡、非致命性心 肌梗死及猝死）降低16%，但未达到统计学差异 （P=0.052），对脑卒中的发生风险未发现明显益 处。在UKPDS后续10年的随访研究中发现，磺脲 类/胰岛素组糖尿病相关终点事件的发生风险降低 9%，微血管事件降低24%，心肌梗死发生风险降 低15%，全因死亡降低13%。在二甲双胍组，糖尿 病相关终点事件降低21%，心肌梗死发生风险降低 33%，全因死亡降低27%。UKPDS系列研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明， 强化治疗可降低初发2型糖尿病患者微血管事件、心血 管事件及死亡发生风险，并存在“持续效应”[2,3]。 2.2 ADVANCE研究 ADVANCE研究的主要目的是 评估强化治疗及血压控制对2型糖尿病患者心血 管并发症的影响。该研究共纳入11 140例2型糖尿 病患者，随机分配至强化治疗组和标准治疗组， 将微血管事件（糖尿病肾病、视网膜病变发生或 进展）及大血管事件（心肌梗死、脑卒中及心血 管病死亡）的发生设为主要一级终点事件。在5 年的随访过程中，强化治疗组与标准治疗组平均 HbAlc分别为6.5%和7.3%（P＜0.001），强化治 疗组主要终点事件发生风险降低（18.1%︰20.0%， P=0.01）。其中，微血管事件发生风险明显降低 （9.4%︰10.9%，P=0.006），但大血管事件发生风 险、心血管死亡风险、全因死亡风险无明显变化， 而低血糖事件发生风险明显增加（2.7%︰1.5%，P＜ 0.001）[4]。 12 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 2.3 退伍军人糖尿病研究（Veterans Affairs Diabetes Trial，VADT） VADT研究共入选1791 例单药治疗失效的2型糖尿病患者，平均年龄60 岁，平均病程11.5年，入选时HbAlc为9.4%，其中 75%的患者患有高血压，40%的患者有心血管病 病史。将心血管事件中的心肌梗死、脑卒中或心 血管死亡，严重充血性心力衰竭，脑、心脏与下 肢的外科血运重建手术，因血管病变截肢定义为 一级终点事件。经过6.5年的随访研究，强化治疗 组与标准治疗组的平均HbAlc分别为6.9%和8.4%。 两组间心血管事件、心血管死亡、全因死亡的发生 风险无明显差异。强化治疗组低血糖事件明显高于 标准治疗组（8.5%︰3.1%，P＜0.001）。亚组分析显 示，病程＜12年的患者经强化治疗后的心血管受益 较大，而病程较长的患者接受强化治疗则增加了不 良事件的发生风险[5]。 2.4 ACCORD研究 ACCORD研究是由美国国立卫 生研究院发起的一项多中心研究，旨在研究强化 血糖控制对2型糖尿病患者心血管病发病风险的影 响。该研究共入选了10 250例合并心血管疾病或具 有2项以上心脏疾病危险因素的2型糖尿病患者。 主要研究终点包括非致死性心肌梗死、脑卒中及 心血管病死亡。降糖治疗1年后，两组HbAlc中位 数分别为6.4%和7.5%。随访过程中，强化治疗组 与标准治疗组主要终点事件发生风险无明显差异 （352例︰371例，P=0.16），但死亡率明显高于 标准治疗组（257例︰203例，P=0.04），同时强 化治疗组体重增加及低血糖的发生率均明显高于 标准组（P＜0.001）。2008年，该项研究因强化治 疗组死亡率明显升高被提前终止[6]。 3 强化治疗与心血管事件的发生风险 综合分析上述研究，ADVANCE、VADT和 ACCORD研究在入选患者HbAlc基线水平及控制目 标、胰岛素使用率及其与其他药物的联用等方面 存在明显差异。 与ACCORD、VADT研究相比，ADVANCE研 究中HbAlc降低的幅度低于前两者，且基线HbAlc 水平相对低，为7.5%，而ACCORD及VADT研究 中HbAlc基线水平分别为8.3%和9.4%。ACCORD研 究中，HbAlc平均水平与死亡率存在明显正相关： HbA1c每增加1%，死亡风险增加22%；在强化组 中，HbAlc每增加1%，死亡风险度则增加至66%。 ADVANCE研究中，HbA1c水平与微血管及大血管 事件存在明显的相关性：相对于HbA1c为6%的患 者，HbAlc为10%的患者发生微血管并发症的风险 增加4倍，发生大血管事件的风险增加3倍，因此 HbA1c水平与血管并发症的发生风险存在明显相 关性。ADVANCE、ACCORD研究强化治疗组的 控制目标分别为HbA1c小于6.5%及6.0%，另外， ADVANCE研究受试者的平均年龄（66岁）略高于 ACCORD研究受试者（62岁），平均病程（8年） 短于ACCORD研究受试者（10年），有心血管病 史者分别为32%及35%。因此虽然两者强化治疗组 的最终HbA1c相同，但控制目标的不同及入选病例 的基线情况可能会导致治疗强度及效果的差异。 ACCORD、ADVANCE及VADT三项研究中， 强化治疗组心血管终点事件分别降低10%、6%及 13%，但均无统计学意义。ADVANCE研究中， 强化治疗组的上述两项指标分别低于对照组7%及 12%，但无统计学意义。VADT研究中强化治疗组 总死亡率及心血管死亡率高于对照组，亦无统计学 意义。但在ACCORD研究中，强化治疗组的全因死 亡及心血管死亡率分别明显提高22%及35%。关于 ACCORD研究中强化组死亡率明显升高，推测可能 与低血糖事件、体重增加及药物相互反应有关，但 目前具体机制仍不清楚。药物相互反应在ACCORD 研究中的影响虽未被阐明，但强化组中有62%的患 者使用胰岛素联合3～5种口服降糖药物，尤其是与噻 唑烷二酮类药物联用，导致体重增加，从而增加心血 管事件的发生风险。故目前不能排除没有被发现的药 物在大剂量使用时的相互间作用引起的不良反应。 低血糖是胰岛素治疗2型糖尿病最常见的不 良反应，但低血糖是否直接导致2型糖尿病患者死 亡风险增加，目前研究结果不尽相同。VADT研 究中，低血糖事件与心血管死亡明显相关[风险比 （HR）：4.04，P=0.02）]，ACCORD研究中发生 低血糖事件的患者死亡率明显升高，但ACCORD 研究并没有发现低血糖事件与病死率发生风险的 13 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 增加直接相关，而ADVANCE研究中未发现低血 糖事件与心血管死亡相关。针对危重症糖尿病患 者血糖控制的NICE-SUGAR研究显示，接受强化 治疗的患者死亡率明显高于常规治疗组（27.5%︰ 24.9%，P=0.02），而强化治疗组的低血糖事件明 显高于常规治疗组（6.8%︰0.5%，P＜0.001）[7]。 因此低血糖是强化控制血糖中不可忽视的因素。 分析上述三项研究发现，ADVANCE研究结束时， 胰岛素使用率为40%，而ACCORD、VADT研究中 胰岛素使用率分别为77%、88%，因此胰岛素的 使用可能与后两项研究中低血糖发生风险增加相 关。UKPDS研究中，与胰岛素组及磺脲组相比， 二甲双胍治疗组虽然HbA1c水平降低幅度小，但糖 尿病相关死亡率、全因死亡率、心肌梗死及大血 管事件的发生均明显降低，而且这种优越性持续 存在，表明二甲双胍可能存在降糖作用及增加胰 岛素敏感性作用之外的其他潜在作用[8,9]。另外， ACCORD研究发现，相对于初始血糖控制较好的 患者，基础HbA1c水平较高的患者发生低血糖的风 险较高，同时，强化治疗组血糖控制不佳者发生 低血糖的风险也明显升高。 4 有关强化治疗的荟萃分析研究 针对U K P D S、P R O a c t i v e、A C C O R D、 ADVANCE及VADT的荟萃分析显示，强化治疗组 的平均HbA1c水平比标准治疗组低0.9%，强化控制 血糖可使冠心病发生风险明显降低15%，但是， 强化治疗对脑卒中及全因死亡发生风险无明显改 善。亚组分析发现，对于合并大血管并发症者， 强化治疗使心血管事件的发生风险明显升高（HR 分别为1.00，0.84，P=0.04）[10]，但强化组治疗所 带来的受益也伴随着低血糖的发生风险。研究在 对UKPDS、ADVANCE、ACCORD及VADT进行荟 萃分析后发现，强化治疗可在不影响全因死亡或 心血管事件发病风险上减少冠心病发病风险，但 是这些研究都强调，强化治疗对冠心病的受益同 时都伴随着低血糖发病风险的增加。因此强化治 疗如何能在安全、有效的情况下降低HbA1c水平仍 需要进一步的探讨和研究[10-12]。 5 血糖控制目标的个体化 NICE-suger研究发现，对于危重症2型糖尿病 患者，将血糖控制在140～180 mg/dl是较为理想的 水平，血糖控制不宜过于严格[7]。ADVANCE研究 证明，将HbA1c降至正常水平可降低微血管事件发 生风险。对于病程较短，预期寿命较长，并且不 伴有心血管疾病的患者，HbA1c控制目标可为7%，甚 至低于7%。而对于长期血糖控制不佳，曾发生过严重 低血糖事件，并合并大血管或小血管及其他进展性并 发症的糖尿病患者，HbA1c控制目标可适当放宽。 6 强化治疗联合多因素干预治疗 丹麦的steno-2研究入选了160例存在微量白蛋 白尿的2型糖尿病患者，进行多因素干预治疗。在 经过7.8年的治疗并随访5.5年后发现，强化治疗组 的心血管死亡及心血管事件发生风险明显低于常 规治疗组[13]。表明高危2型糖尿病患者早期进行血 糖、血压及血脂的多重干预可有效降低2型糖尿病 患者的心血管事件、心血管死亡及全因死亡风险。 7 早期胰岛素强化治疗 近年对于2型糖尿病胰岛素治疗的理念已经发 生了很大变化，特别是对于新诊断的2型糖尿病患 者。中山大学翁建平教授与全国9家大学附属医院 合作完成的研究显示，与口服药相比，强化胰岛 素治疗对新诊断2型糖尿病患者在诱导长期血糖控 制及维持胰岛β细胞功能上具有独特的优势，且并 未增加低血糖发生风险[14]。同时，我们的研究还 发现，经短期强化降糖治疗后，2型糖尿病患者的 β细胞功能及胰岛素敏感性均得到恢复[15]。 8 结论 强化降糖虽然有增加低血糖的发生风险，但 可以在不影响大血管事件发生的基础上降低微血 管事件的发生风险。根据目前的研究结果，在2型 糖尿病患者人群中，与控制血脂、血压及抗血小 板治疗相比，强化降糖没有表现出明显的优势。 根据UKPDS研究结果，针对初发2型糖尿病患 者，强化控制血糖可以减少大血管事件的发生风 险，同时可存在长期的持续效应。对于病程较长 的2型糖尿病患者，强化降糖的效应则相对较低。 ADVANCE及VADT研究提示，如果选择了合适的 降糖 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，HbA1c目标可控制在6.5%～7.0%之间。 14 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期 ACCORD研究则提示，对有心血管并发症高危因 素的2型糖尿病患者，应避免通过大剂量胰岛素与 口服药的联用将HbA1c降到6.5%以下。因此，对于 大部分2型糖尿病患者，HbA1c＜7.0%仍应作为主 要的控制目标。对于尚未出现并发症的年轻或初 发2型糖尿病患者，HbA1c控制目标可相对严格， 从而延缓糖尿病进展，预防远期并发症。 参考文献 [1] Schernthaner G. 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Diabetes Care, 2011, 34(8):1848-1853. 收稿日期：2012-03-10 ·信息窗· 2012北京国际疼痛论坛暨第六届全国临床疼痛学术会议通知 2012年8月17日～20日 北京国际会议中心 世界疼痛医师协会一贯积极倡导多学科疼痛医师交流与合作,于2010年10月成功地举办了第十四届世 界临床疼痛大会，在国内外疼痛领域取得了强烈反响和广泛赞誉。2011年8月19～22日的2011北京国际疼 痛论坛暨第五届中国临床疼痛学术会议，有1176名医师参与交流，令人难忘。 2012年，卫生部国际交流与合作中心、首都医科大学宣武医院、中华中医药学会疼痛学分会、中华 医学会麻醉学分会、世界神经调控协会中国分会、世界疼痛医师协会中国分会联合发起举办“2012北京国 际疼痛论坛暨第六届中国临床疼痛学术会议”。国内外的多个疼痛相关学科的专家、医师和医药器械厂商将 再次聚会，共同展示疼痛诊疗的新技术、新设备、新药品和新进展，交流新知，畅叙友谊。 本次会议将于2012年8月17～20日在北京国际会议中心隆重召开。届时，来自国内外疼痛领域的专 家、学者将欢聚一堂，共同推动国内外临床疼痛诊断、治疗、管理与学科建设的学术交流与合作。 为了促进疼痛相关的诊疗仪器、镇痛药品和消耗材料研发机构和生产销售厂商与临床专家的合作， 加速疼痛诊疗用品的研发、生产、销售和学术推广，本次会议专门设立若干疼痛诊疗仪器、镇痛药品和消 耗材料的产学研论坛。 详情请登录官方网站：http://www.ccwspc.org