青黄散在恶性血液病治疗中的应用

·568- 国蛭主邕虫药盘查2Q!!生§目箍31鲞箍§魍!垡』鱼d鱼也丛!亟』女堡2Q!!，№!：33，盟Q：§ 青黄散在恶性血液病治疗中的应用 胡晓梅麻柔许勇钢郭小青徐述刘锋邓成珊周霭祥 自20世纪60年代起，西苑医院血液科周霭祥教授 就带领州仁应用青黄散治疗白血病，并报道(1999年) 了应用含砷中药复方一青黄散治疗急性早幼粒细胞白血 病获得完伞缓解、乍存期在20年以上的治疗结果，为 后来含砷雄黄制剂广泛用J二恶性血液病的治疗、尤其急 性早幼粒细胞白血病的治疗拓展了思路。近年来，西苑 医院血液科应用青黄散治疗骨髓增乍异常综合征，取得 了令人满意的效果。 1 中医对恶性血液病的认识 恶性血液病的病因，不外有害的物理、化学、生物 学的因素，这些凶素中医统称为邪毒。邪毒入血伤髓， 产生血瘀，瘀血不去，新血小牛，凶而出现贫血、发热、 骨痛、肝脾淋巴结肿大、骨髓有核细胞及幼稚细胞增多、 舌质紫暗、皮肤瘀斑等症状和体征。毒和瘀是白血病主 要的病理凶素，治疗应当解毒化瘀⋯。 2青黄散的研制 青黄散在古代医书《世医得效方》和《奇效良方》 中均有记载，主要用于解毒。其中青黛味咸性寒，入肝 经，可消肿敞瘀、凉血解毒。青黛成分含靛蓝、靛玉红、 蛋白质、鞣酸及无机盐等；雄黄味辛温，可解百毒、消 积聚、化瘀血。雄黄的成分主要含二硫化二砷(As2S2)， 并夹杂少量三氧化二砷(As203)及其他重金属盐。青黛 与雄黄两药组成的青黄散具有解毒凉血、散瘀消积之功 效，适用于治疗恶性血液病。根据病情及患者个体筹异， 将青黛与雄黄分别按9：l、8：2、7：3、6：4的比例，研 末后混匀装胶囊，制成青黄散胶囊，胶囊重O．3～0．4∥个。 根据恶性血液病病种选择治疗剂量。 D0l：10．3760，cmaj．is∞．1673-4246．2011．06．034 作者单位：lO009l北京，中国中医科学院西箢医院血液科 通信作者：麻柔，EInail：x”ysys@yahoo．com．cn ·临证一 心得 信息技术培训心得 下载关于七一讲话心得体会关于国企改革心得体会关于使用希沃白板的心得体会国培计划培训心得体会 · 3青黄散治疗白血病的临床应用 3．1 青黄散治疗慢性粒细胞白血病 3．1．1 临床应爿j：我科从60年代开始，应用青黄散治 疗慢性粒细胞白血病(简称“慢粒”)，1981年报道幢1， 以青黛、雄黄按9：l的比例，研末后混匀装胶囊，治 疗慢粒25例，青黄散诱导缓解剂量：6～14鲋，多为 10∥d，分3次饭后口服。维持缓解剂量，3～6∥d，分 3次口服。全部病例均未加用化疗药，结果，完令缓解 18例(72％)、部分缓解7例(28％)，总缓解率为100％。 用药后平均11．4(3～29)d，自觉症状明显好转或消失。 平均10．1(3～33)d脾脏开始缩小。将青黄散与当归芦 荟丸‘引、青黛‘利、靛玉红‘纠、雄黄‘副、马利兰‘71等作 了疗效对比，缓解率以青黄散最高，白细胞下降、脾脏 缩小以及起效时间均以青黄散为快。在服用青黄散过程 中，部分患者可能出现消化道反应，长期服用出现色素 沉着。严蕈胃部小适、便血、皮疹等须暂时停药，对症 处理，副作用消失后，可减量继续服药，不影响治疗。 为减轻药物对胃的刺激，可同时服胃复康、胃舒平等药， 每2～3月用二巯丁二钠1．0g加入5％葡萄糖40ml中 缓慢静脉注射，1次／d，连用3d，促使砷的排泄，防止 中毒噶1。实验研究发现旧5，青黄散对正常造血无明显 不良影响，提示青黄散对白血病细胞可能有选择性抑制 作用。 1985～1999年，笔者继以青黛与雄黄按8：2的比 例制成的青黄散胶囊治疗慢粒86例¨刚，治疗剂量3～ 6g。结果：完全缓解62例(72．09％)，总有效84例 (97．67％)。服药l周自觉症状改善；肝肿大的44例， 用药后39例缩小或缩伞正常；脾肿大者70例，治疗后 60例脾脏完全消退；脾开始缩小时间，F均15．5d，缩至 正常平均需用62．9d：白细胞数治疗后平均10．4d开始 下降，降至正常范围平均54．8d。青黄散的有效率及缓 解率均高二j：异靛甲及靛玉红，尤其青黄散完全缓解率 万方数据 国医生医生蕴筮查2Q!!生§且墓33鲞蓥§翅!世』塾鲤￡塾也M￡虫地￡2立!!，№!：堑，奠垒：查 (72．09％)，明显优于靛玉红(26．11％)¨¨和异靛甲 (32．09％)u刘。青黄散的主要副作用是消化道反应，表 现为恶心、纳呆、胃脘不适及腹痛腹泻，个别发生便血。 这种反应与个体对药物的敏感性有关，在开始服药时容 易发生，由小剂量逐渐加量反应轻微和短暂，’‘般不影 响治疗。其次为皮肤色素沉着，手、脚皮肤角化，如加 大活动量和多饮水者，程度一般较轻。 1998年，我科对接受青黄散治疗的慢粒患者进行 了随访u引，6例存活10年以卜，其中2例分别于lO．5 年、12．2年后慢粒急粒变；2例分别于15年、18年后 死于脑血管病和心脏骤停，死亡时仍处于慢粒期；1例 已维持慢粒期12年，仍在维持治疗中；l例已健康存 活20年，停药10年。 3．1．2作用机理：我科研究了青黛与雄黄按9：1比例 制成的酒提液对L615和s180细胞的DNA和RNA合成 影响眩’，实验结果证实，其对L6．，和S啪细胞DNA、 RNA合成均有不同程度的抑制作用，抑制特点是：① 随药物浓度的增加而抑制作用增强；②抑制作用较快， 在药物作用细胞30分钟时即达高峰；③对DNA、I斟A 的抑制均明硅。提示青黄散治疗慢粒的机制之一，可能 是由于抑制细胞DNA、RNA的合成。80年代末，我科 应用电镜对慢粒患者的骨髓细胞作了动态超微结构观 察¨制，结果发现，青黄散治疗慢拉的疗效与其能使慢 粒白血病细胞变性坏死的作用有关，即通过核的变性， 最终导致白血病细胞凋亡。 3．2青黄散治疗急件非淋巴细胞白血病 我科早在20世纪80年代，即开始应用本文青黄散 治疗急性非淋巴细胞白血病6例¨副，其中急性粒细胞 性白血病(M2)1例，急性早幼粒细胞性白血病(M3)2 例，急性单核细胞性白血病(M5)3例；初治4例，复治 2例。青黄散中青黛与雄黄之比为7：3或8：2，诱导 剂量为8～18g，d，分3次服；维持量为4～6g／d，分2 次服。仅1例用VEAPMATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1714155507195_2(长春新碱、环磷酸胺、阿 糖胞昔、强的松)一疗程，其余5例均未用化疗。完全 缓解3例，其中2例为急性早幼粒细胞性白血病，1例 为急件单核细胞性白血病。3例患者服青黄散后取得完 全缓解所需时间分别为33d、46d、180d。服青黄散后， 部分病例有恶心，腹痛，腹泻，皮肤色素沉着，手掌脚 掌皮肤增厚、疼痛，个别有便血及皮疹。有血便、皮疹 及消化道症状明硅者，须暂时停药。至1996年随访时， 2例急性早幼粒细胞白血病患者均获痊愈，恢复正常工 作；对其中l例复查了血象、骨髓象、心电图、肝肾功 能均正常。这一结果为青黄散治疗急性早幼粒细胞自血 病提供了可喜的苗头。 1999年，我科对应用青黄散治疗的急性非淋巴细 胞白血病7例患者进行了总结¨副，完伞缓解5例，部 分缓解2例。4例患者长期存活，分别为9年(M2a， 绿色瘤)、17年(M5)、18年(M3)、20年(M3)。达 缓解时间为1～2个月。副作用主要为腹泻、腹胀等消 化道反应和皮肤色素沉着。 最近，我科报道2例急性红白血病患者单独服用青 黄散治疗后获得完伞缓解¨列。例‘患者服用7：3青黄 散胶囊，用量2粒／d，服用3个月骨髓象缓解。服药早 期患者一度出现眼睑浮肿、双下肢肿胀、夜间心悸、胸 闷气短，四肢麻木，对症处理后症状消失。该患者坚持 服用青黄散1～2粒／d，随访至2010年10月，已存活 13年，外周血三系细胞正常。例_患者伴随染色体复 杂异常核型：47，xx，+8[2]／48，49，Xx，1p一， +1p～，+8，der(13)t(1：13)，+15[3]。服用6：4 青黄胶囊2粒／次，2～3次／d，服用6个月骨髓象缓解。 该患者服用青黄散胶囊6粒时出现胃脘不适，微有胀 满、胃痛，减举4粒后症状消失。该患者坚持服用青黄 散3～4粒／d，随访至2010年10月，已存活4年，血 红蛋白和血小板正常。 3．3青黄散治疗骨髓增生异常综合征 自20世纪初开始，西苑医院血液科将青黄散胶囊 用了：骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。2006年报道 青黄散治疗骨髓增生异常综合征31例¨引，6：4青黄 散胶囊，2粒／d口服。结果显示，青黄散治疗MDs的 缓解率与有效率分别为9．7％和74．1％。青黄散可改善 红系造血，提高血红蛋白含量、白细胞数量及患者的生 活质量。青黄散的毒副作用主要为皮肤色素沉着、角化 过度及消化道症状。2008年再次报道青黄散为主治疗 MDS55例¨钊，6：4青黄散胶囊，1粒／d口服。结果， 完全缓解ll例(20．0％)，总有效41例(74．5％)。根据 FAB分型，RA／IlAs型34例，完全缓解9例(26．5％)， 万方数据 ·570- 国隧生匡生药盘壶2Q!!玺§且筮≥3盔箍§羽l堕』亘型￡匦n丛鲤，!!!坠￡2Q!!，№!：33，丛Q：§ 总有效28例(82．4％)；RAEB型21例，完全缓解2例 (9．5％)，总有效13例(61．9％)。按国际预后积分系统 (IPSS)评定 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，中危I组36例，有效25例(69．4％)； 中危ll组7例，有效4例(57．1％)；高危组6例，有 效3例(50％)。按细胞遗传学分类，染色体异常组16 例，有效ll例(68．8％)；染色体正常组33例，有效24 例(72．7％)；其中三体8患者11例，有效9例(81．8％)。 结果表明，青黄散对MDs亚型中RA瓜As型、染色体 异常核型中+8异常的疗效较好。青黄散不良反应主要 为皮肤色素沉着、角化过度及消化道反应，未发现对肝 肾及心功能有明显的影响。机理研究显示，青黄散可以 改善MDS患者p15帐48基因的甲基化频率呦1。 4体会 青黄散治疗慢粒效果好，对血小板抑制不明显，可 使慢粒血小板低者上升，多者下降。青黛的副作片j卞要 为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，甚至便血。但雄黄与青黛 配合，利用雄黄之辛温对抗青黛之成寒。 青黄散对慢粒、急性非淋巴细胞性白血病M3、M2b 和分化好的M2a疗效肯定，对M5有一定疗效眩¨。这 些白血病细胞中都含有颗粒，分化程度高，提示青黄散 对颗粒细胞白血病的疗效好，电镜观察发现青黄散在治 疗慢粒过程中首先破坏早幼粒细胞，成熟粒细胞受抑轻 微，作用机制可能与细胞内的特异颗粒有一定关系。近 来研究资料也显示，小剂量青黄散治疗急性红白血病以 及骨髓增生异常综合征疗效娃著，有待进一步积累病 例，并深入进行作用机理探讨。 青黄散的毒副作用，丰要为消化道反应和皮肤色 素沉着；而三氧化二砷除上述副作用外，还有周围及 中枢神经毒件和心脏毒性等，青黄散不出现这些毒副 作用，可能雄黄须经细胞颗粒中酶的作用后方能引起 细胞的凋亡，故对其他不含颗粒的细胞毒性作用低， 而三氧化二砷可直接对各种细胞起杀伤作用，因而毒 副作用广泛。应用青黄散应注意，从小剂量开始及饭 后服用，可减轻胃肠道的反应。定期使用二巯基丁二 酸钠或二巯基丙磺酸钠可防治砷中毒。治疗初期有的 患者白细胞继续上升，坚持治疗白细胞可迅速下降： 由于青黄敞对骨髓抑制弱，缓解后常需用维持量。久 服者需注意尿常规、肝肾功能、心电图等，出现不正 常者及时停药并解砷毒。 参考文献 [10] [11] [12] [13] [14] [15] 【16] [17] [18] [19] [20] [21] 周霭样．白血病证治．中医杂志，1985，(10)：13一16． 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