2004结肠靶向给药系统研究概况(1)

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作者简介：付永艳，女(1972一)，工程师，主要研究方向：药物缓释、控释制剂研究。 维普资讯 http://www.cqvip.com 天津药学 Tianjin Pharmacy 2004年 12月 第 16卷第 6期 30 h，研究证明药物分子的大小对其转运速度影响较 大。以不同直径的片剂进行研究，发现药物通过结肠的 时间与其体积成反比。因此，如果希望药物在该部位发 挥长效作用，应减小制剂体积。 近来，有人提出所谓“结肠闭合室”理论，该理论认 为，由于结肠段运动极为缓慢，因此可将其视为由所有 未被吸收的养分、水分、代谢产物组成的一个封闭“隔 室”。药物可在此处浓集，构成“储库”，并 由此吸收入 血，从而可保证药物以一种恒定的速度被吸收(零级吸 收曲线)。 2 当前结肠靶向给药系统的分类 结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲部后开 始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身 治疗作用。根据不同给药体系的释药机理，结肠靶向给 药系统主要可分为三大类 ]。 2．1 pH依赖型释药系统 通常生理条件下，结肠处 的pH值较小肠高口“]。利用这一特点，选择适宜的肠 溶材料包裹药物[5]，可达到结肠释放的目的。这类聚合 物以丙烯酸肠溶树脂(Eudragit L／S)为主L6]。肠溶型树 脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羧酸基团在低 pH值条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随 着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分 子内羧基比例越大，溶解所需 pH值越高。因此，通过 选用不同包衣组成和控制包衣厚度，可以达到结肠定 位的目的[7]。据报道，将明胶胶囊壳包裹厚 120 m的 Eudragit S衣层可制成具有结肠靶向性的胶囊。 国外曾研制了一种以Eudragit L和S混合物为衣 层的胶囊，衣层从进入小肠即开始溶解，但其厚度保证 胶囊在到达结肠后方释出药物，因此其释药 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 兼有 pH敏感型及时滞型的特点，可通过对衣层的控制使药 物在结肠的不同肠段释放。临床试验证明，在所有受试 者中，9O 以上实现了结肠定位。 国内在此方向的研究也取得了可喜的进展。由潮 州药用胶囊厂研制的“通便通胶囊”，其胶壳即采用 Eudragit S／L包衣。口服后其中的天然植物油直接在 大肠发挥润滑肠道、软化粪便、促进肠道蠕动、提高肠 内容物推进速度等作用。另外，傅崇东等人制备了美沙 拉嗪 pH依赖一缓释型结肠靶向小丸，进一步改善了单 元剂型以及单独缓释制剂或肠溶制剂的不足，有望提 高药物口服后的有效性和安全性[8]。 2．2 时间依赖型释药系统 研究表明，尽管胃排空时 间极不规则，但在小肠段物质的转运时间相对要恒定 的多，通常为 3～4 h Lg“ 。基于此点，设计出了时滞型 结肠靶向系统，确保药物在离开胃部 3～4 h后开始释 放。有人设计了一种结肠用渗透泵。这一装置外包肠溶 衣，在到达小肠后衣层开始溶解，在释药孔以下为不含 药物的空白层，它完全溶化需 3～4 h，当该装置到达结 肠后含药层才开始发挥作用。另有一种时滞型释药系 统采用在固体剂型外先后包羟丙甲基纤维素(HPMC) 和肠溶材料的方法。当外层肠溶材料溶解后，HPMC 发生凝胶化并逐渐溶蚀。 国外有一种名为“Time CloekTM”的药品，它在固 体药芯外包上一层由疏水性物质、表面活性剂和水溶 性聚合物组成的衣层来达到结肠释药的目的。其中一 种以卡巴蜡、蜂蜡、司盘和 HPMC制成的包衣液，能使 药物在体内约5．5 h后开始崩解。 2．3 靶向黏附给药系统 结肠靶向生物黏附释药系 统是通过适宜的释药技术，使药物口服后，避免在上 消化道释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或 释放出含药微粒，并使该微粒在一定时间范围内黏附 于结肠黏膜表面，以一定的速度释放出包裹于其内部 的药物，从而达到提高药物局部浓度和生物有效性的 目的。 原理为每种药物在消化道中都有一定的吸收部 位，药物吸收的变化是吸收部位的函数n 。如果药物 的吸收部位在结肠或有结肠吸收，药物缓慢通过结肠 可延长药物与结肠黏膜表面的接触时间，从而增加药 物的吸收，如所采用的结肠释药系统是结肠黏膜黏附 释药系统，药物就可直接扩散到结肠黏膜细胞而吸收， 不需从结肠内容物向结肠黏膜扩散的过程，因此药物 的释放和吸收将更精确、更完全。结肠靶向黏附释药系 统可用的载体 ： 2．3．1 非特异性载体 目前用于研制生物黏附的载 体有海藻酸盐、纤维素衍生物、葡聚糖、明胶、果胶、壳 多糖等，而其中以卡波姆类的研究最为广泛。 2．3．2 特异性载体 ①抗原抗体反应l②N一(2一羟丙 基)甲基丙烯胺共聚物；③外源凝集素(植物血凝素)； ④微粒：如脂质体、微囊、微球、毫微粒等。 2．4 菌群触发型释药系统 又可称为酶触发释药系 统。它是利用结肠菌群产生的酶作用于包裹材料而引 起药物释放的，因此这一给药系统具有更强的靶向性。 这一类靶向材料是近几年结肠给药的一个研究热点。 已开发及合成出 1O余种靶向定位材料。 2．4．1 偶氮化合物 利用结肠菌丛产生的偶氮降解 酶，人们曾设想将药物与载体通过偶氮键连接，以赋予 其结肠靶向性。1986年，Saffran等合成了一种聚苯乙 烯和羟乙基异丁烯酸交联而成的高分子化合物，将其 作为衣层制成胰岛素和加压素胶囊及小丸。经动物实 验证明，胶囊及小丸均在结肠部位被菌群降解而释出 维普资讯 http://www.cqvip.com 58 天津药学 Tianjin Pharmacy 2004年 12月 第 16卷第 6期 药物。此后，Mooter等[1 ]合成 了羟乙基异丁烯 酸 (HEMA)、甲基异 丁烯 酸 (MMA)、HEMA 与 MMA 的四聚物及异丁烯酸(MA)构成的复聚物，以其作为 胶囊的包衣材料，研究了偶氮化合物的膨胀性和酶降 解性的关系。 2．4．2 多糖类大分子 作为一类新开发的结肠靶向 材料，正引起越来越多的关注。因其具有不可比拟的优 越性：①在消化道上部(胃、小肠内)通常不被吸收，而 能被结肠细菌专一性降解。②作为天然化合物，不仅价 廉易得，而且其安全性已经长期使用证实并多已被作 为药用辅料载入各国药典。 但这类化合物往往是水溶性大分子。因此需要对 其结构进行改造或形成衍生物，在不削弱其靶向性的 前提下，提高疏水性，以便更有效地保护药物。这类化 合物主要有：直链淀粉、葡聚糖、果胶、瓜耳豆胶、硫酸 软骨素等。 3 结语 结肠靶向给药对于多肽、蛋白药物的吸收和缓 (控)释制剂的研究有着重要的意义，同时有利于结肠 疾病的局部治疗。近年来，结肠靶向给药系统在制剂学 和靶向材料研究等方面取得了很大进展，其中一些已 用于临床并形成商品，显示了可喜的效果，是一个极具 前景的新药研究领域。 参考文献 1 Bai J P。Chang L L，Guo J H．Targeting of peptide and protein drugs to specific sites in the oral route．Crit 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