思力华[1]

MedDRA术语 频率 代谢和营养异常： 脱水 不明确* 神经系统异常： 头晕 少见 头痛 少见 味觉异常 少见 失眠 罕见 眼睛异常： 视物模糊 少见 青光眼 罕见 眼内压增高 罕见 心脏异常： 房颤 少见 室上性心动过速 罕见 心动过速 罕见 心悸 罕见 呼吸系统、胸廓及纵隔异常： 咽炎 少见 发声困难 少见 咳嗽 少见 支气管痉挛 罕见 鼻衄 罕见 喉炎 罕见 鼻窦炎 罕见 胃肠道异常： 口干 常见 口腔炎 少见 胃食管反流性疾病 少见 便秘 少见 恶心 少见 肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻 罕见 牙龈炎 罕见 舌炎 罕见 口咽部念珠菌病 罕见 吞咽困难 罕见 龋齿 不明确* 皮肤和皮下组织异常，免疫系统异常： 皮疹 少见 荨麻疹 罕见 瘙痒 罕见 过敏(包括速发型过敏反应) 罕见 血管神经性水肿 不明确* 皮肤感染，皮肤溃疡 不明确* 皮肤干燥 不明确* 肌肉骨骼系统和结缔组织异常： 关节肿胀 不明确* 肾脏和泌尿道异常： 排尿困难 少见 尿潴留 少见 尿路感染 罕见 *在9,149名患者中，无一事件可归因为噻托溴铵。然而，这些事件被认为是 与噻托溴铵有关的不良反应。 c) 严重不良反应和/或频繁发生的不良反应信息 在对照临床研究中，常见的不良反应与抗胆碱能效应有关，例如口干的发 生率约为4%。在26项临床研究中，9,149名噻托溴铵治疗患者中有18人 (0.2%)因口干而停药。与抗胆碱能效应相关的严重不良反应包括青光眼、 便秘、包括麻痹性肠梗阻在内的肠梗阻、尿潴留等。 特殊人群补充信息：抗胆碱能效应的作用可随年龄增高而增强。 【禁忌】 噻托溴铵干粉吸入剂禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物，如异丙托溴 铵或氧托溴铵，或对含有牛奶蛋白的赋形剂一水乳糖过敏的患者。 【注意事项】 噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张剂，不应用作支气管痉挛急 性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。 在吸入噻托溴铵干粉后可能出现速发型过敏反应。 与其它抗胆碱能药物一样，对于狭角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗 阻的患者应谨慎使用噻托溴铵(参见【不良反应】)。 吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。 在中度或重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)患者中，药物血浆浓度随 肾功能的降低而增高，在这些患者中，仅应在预期受益超过潜在风险时使 用噻托溴铵。在重度肾功能不全患者中，尚无长期用药经验(参见【药代动 力学】)。 必须提醒患者避免让药物粉末进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引 发或加重狭角型青光眼、眼睛疼痛或不适、暂时性视力模糊、视觉晕轮或 彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿。如果出现任何上述征象， 应停用噻托溴铵并立即咨询医疗专业人士。 已经观察到抗胆碱能治疗伴有口干，长期口干与龋齿可能有关。 噻托溴铵每日使用次数不得超过一次(参见【药物过量】)。 思力华胶囊每粒含5.5mg一水乳糖。 对驾驶及操作机器能力的影响 尚无针对思力华对驾驶和操作机器能力影响的研究。发生头晕或视力模糊 可能影响驾驶或操作机器的能力。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚无妊娠状态下使用噻托溴铵的临床资料。动物试验显示与母体毒性有关 的生殖毒性(参见临床前安全性资料(毒理学))。尚未明确人类是否存在上述 潜在风险。因此，思力华应只在具有明确适应症的情况下用于孕妇。 尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试 验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用思力华。 噻托溴铵是长效化合物。在决定继续还是中断哺乳，抑或继续还是中断思 力华治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和思力华治疗对该女性的受益。 【儿童用药】 尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使 用本品。参见【用法用量】。 【老年用药】 老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见【用法用量】。 【药物相互作用】 尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药 物同时使用时，未发现药物相互作用的临床证据。这些药物包括拟交感支 气管扩张剂、甲基黄嘌呤类药物、口服或者吸入型糖皮质激素等常用COPD 治疗药物。 尚未针对噻托溴铵与其他抗胆碱能药物联用进行研究，因此不推荐这种治 疗方式。 【药物过量】 高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能性症状和体征。 然而，健康志愿者单次吸入达340微克的噻托溴铵后未出现全身性抗胆碱能 性不良反应。此外，在健康志愿者中，噻托溴铵每日最高达170微克、用药 7天后，除口干之外，未见其他相关不良反应。一项在COPD患者中开展的 多剂量研究显示，噻托溴铵每日最高达43微克、治疗4周后，未见明显的不 良反应。 由于误服噻托溴铵胶囊引起急性中毒的可能性不大，因其口服生物利用度 很低。 【药理毒理】 药效学特性 药物治疗学分组：抗胆碱能药物，ATC编号：R03B B04 噻托溴铵是一个长效、特异性的抗毒蕈碱药物，临床上通常称为抗胆碱能 药物。通过与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵抑制由副交感 神经末梢释放的乙酰胆碱所导致的胆碱能效应(支气管收缩)。噻托溴铵对毒 蕈碱受体亚型M1~M5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性地、 可逆地拮抗M3受体导致平滑肌松弛。支气管扩张作用呈剂量依赖性，并可 持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢，其解离 半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入 给药时具有局部(支气管)选择性，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性 抗胆碱能作用。支气管扩张主要是局部效应(气道)，而非全身性。 噻托溴铵与M2受体的解离较与M3受体解离快，在体外功能性研究中，其对 M3的受体亚型选择性高于M2(动力学控制)。与受体高效结合并缓慢解离的 临床相关性体现为噻托溴铵用于COPD患者，可产生显著且长效的支气管扩 张效应。 电生理学：一项在53名健康志愿者中开展的针对QT间期的研究显示，思力 华18微克和54微克(治疗剂量的3倍)治疗12天后，ECG检查未见QT间期的 显著延长。 临床研究包括4项为期1年和2项为期6个月的随机、双盲研究，共纳入2,663 例COPD患者(其中1,308例接受思力华治疗)。为期1年的研究计划由2项安 慰剂对照研究和2项异丙托溴铵对照研究组成。为期6个月的研究均用沙美 特罗和安慰剂作为对照。这些研究针对肺功能、呼吸困难、COPD急性加重 及健康相关生活质量进行了评估。 上述研究中，噻托溴铵每日一次给药，在首次给药后30分钟内使肺功能(1 秒钟用力呼气容积，FEV1和用力肺活量，FVC)得到显著改善，并持续24 小时。药效学稳态在一周内达到，大部分支气管扩张效应在用药第3天已经 显现。患者每日记录显示思力华显著改善晨间和晚间的呼气流速峰值 (PEFR)。思力华的支气管扩张作用在1年治疗期间始终得以维持，无药物耐 受现象发生。 纳入105例COPD患者的一项随机、安慰剂对照临床研究显示，思力华无论 是晨间给药还是晚间给药，与安慰剂相比，其支气管扩张效应在24小时的 给药间隔期间均得以维持。 以下结果来自长期(为期6个月或1年)研究。 思力华显著改善呼吸困难(使用过渡期呼吸困难指数进行评估)。此改善在整 个治疗期间均得以维持。 2项在433名中度至重度COPD患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究 考察了呼吸困难改善对运动耐量的影响。在这些研究中，为期6周的思力华 治疗显著改善了症状限制性运动持续时间，达最高运动负荷75%的单车测 力检查显示，运动耐量改善了19.7%(A研究：思力华组为640秒，安慰剂组 为535秒，治疗前的基线水平为492秒)和28.3%(B研究：思力华组为741秒， 安慰剂组为577秒，治疗前的基线水平为537秒)。 一项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入1,829名中度至极重度COPD患者， 噻托溴铵显著降低了发生COPD急性加重的患者比例(32.2%-27.8%)，噻托 溴铵显著减少了急性加重的发生次数达19%(1.05-0.85次/药物暴露患者 年)。此外，因COPD急性加重住院的发生率在噻托溴铵组和安慰剂组分别 为7.0%和9.5%(p=0.056)。因COPD而住院的次数降低了30%(0.25-0.18次/ 药物暴露患者年)。 一项为期9个月的随机、双盲、安慰剂对照研究纳入492名患者，思力华改 善了由圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评定的健康相关生活质量。思力华治疗者 中，SGRQ总分显著改善 (即>4单位 )的患者比例显著较安慰剂组高 10.9%(思力华组为59.1%，安慰剂组为48.2%，p=0.029)。两组之间的平均 差异为4.19单位(p=0.001; 可信区间：1.69-6.68)。由于SGRQ亚评分“运动” 和“日常生活影响”未见显著改善，总分的改善源于SGRQ亚评分“疾病相关 症状”的显著改善。 一项为期4年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，共有5,993名患者随机入 组(3,006人接受安慰剂，2,987人接受思力华治疗)。思力华组患者的FEV1 较安慰剂组的改善在4年治疗期间始终得以保持。思力华组中至少完成45个 月治疗的患者比例高于安慰剂组(63.8% vs. 55.4%, p<0.001)。思力华组和 安慰剂组的FEV1年下降率相似。在治疗期间，思力华组的死亡风险降低了 16%。安慰剂组和思力华组的死亡发生率分别为4.79/100患者年和4.10/100 患者年(风险比(噻托溴铵/安慰剂)=0.84, 95% CI=0.73, 0.97)。思力华治疗 使呼吸衰竭(作为不良事件进行报道)发生风险降低了19%(2.09/100患者年 vs. 1.68/100患者年，相对风险(噻托溴铵/安慰剂)=0.81, 95% CI=0.65, 0.999)。 临床前安全性资料(毒理学) 在安全药理学常规研究、重复剂量毒理学研究和生殖毒理学研究中发现的 许多效应可通过噻托溴铵的抗胆碱能特性予以解释。在动物中可观察到较 为典型的摄食减少、体重增加受抑制、口干、鼻干、眼泪和唾液分泌减少、 瞳孔扩大和心率增加等。其他在重复剂量毒理学研究中发现的效应还包括： 大鼠和小鼠中的轻度呼吸道刺激表现为鼻炎、鼻腔和喉部上皮改变，大鼠 中的前列腺炎伴蛋白质沉积和膀胱结石。 在妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育方面的有害影响仅在达到母体 中毒剂量水平时才会显示。噻托溴铵在大鼠或兔中无致畸性。呼吸道改变(刺 激)、泌尿生殖系统改变(前列腺炎)和生殖毒性在超过治疗用药暴露量5倍以 上的局部或全身性药物暴露时可被观察到。关于遗传毒性和致癌风险的研 究未显示噻托溴铵在人类有特殊风险。 【药代动力学】 a) 总体情况 噻托溴铵是非手性四价铵化合物，少量溶于水。噻托溴铵以干粉吸入给药。 一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达 靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的剂量获得 的。 b) 给予药品活性成分后的总体特征 吸收：年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为19.5%，提 示到达肺部的药物的生物利用度很高。根据该药的化学结构(四价铵化合物) 和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收较差(10-15%)。噻托溴 铵口服溶液的绝对生物利用度只有2~3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最 高血药浓度。食物被认为不会影响这一四价铵化合物的吸收。 分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时，COPD 患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17~19pg/ml，其后以 多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3~4pg/ml。肺的局部浓度 未知，但给药方式提示肺部实际药物浓度较高。大鼠试验显示，噻托溴铵 不会通过血脑屏障。 生物转化：生物转化的程度非常低。年轻健康志愿者静注药物后有74%的 剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式 分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒蕈碱受 体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的试验提示，一些药物(小于 静脉给药剂量的20%)经依赖于细胞色素P450(CYP)的氧化及随后与谷胱甘 肽结合成为各种II相代谢物。 体外肝微粒体试验显示，上述酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制剂、奎尼 丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参 与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制人肝 微粒体中的CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。 消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者 静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵 后主要以原药的形式经尿液排泄(74%)。吸入干粉后有14%的剂量经尿排 出，其余药物主要为在肠道内未被吸收，经粪便排出。噻托溴铵的肾脏清 除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者连续每日 吸入1次噻托溴铵，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累 积。 线性/非线性：静脉给药和干粉吸入给药后，在治疗范围内, 噻托溴铵呈线 性药代动力学特征。 c) 特殊人群 老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，高龄与噻托溴铵肾脏清 除率下降相关(年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大 于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min)，这可能与肾功能下降有关。 噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%(年轻健康志愿者)下降至约7%(COPD 患者)，然而，与患者个体之间和个体内变异性(干粉吸入后AUC0-4h增加了 43%)相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。 肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时 静脉给药或干粉吸入后的血药浓度均有增加，且药物的肾脏清除率下降。 在老年人较常见的轻度肾功能不全(肌酐清除率50-80ml/min)，可使噻托溴 铵血药浓度轻度增加(静注后AUC0-4h增加39%)。在中度至重度肾功能不全 的COPD患者(肌酐清除率<50ml/min)，静脉给予噻托溴铵后血药浓度加倍 (AUC0-4h增加82%)，干粉吸入后的血药浓度增加亦证实以上结果。 肝功能不全患者：肝功能不全应对噻托溴铵药代动力学无相关影响。噻托 溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为74%)，少量以非酶酯分解成无 药理学活性的产物。 儿科患者：参见【用法用量】。 d) 药代动力学/药效学关系 药代动力学和药效学之间无直接联系。 【贮藏】 保存于25°C以下，不得冷冻。 请保存在儿童不易触及的安全之处! 【包装】 铝箔装 10粒胶囊/盒 30粒胶囊/盒 10粒胶囊+1个HandiHaler® (药粉吸入器)吸入装置/盒 30粒胶囊+1个HandiHaler® (药粉吸入器)吸入装置/盒 【有效期】 24个月(剥开铝箔包装后9天有效)。 【执行标准】 进口药品注册标准JX20080017 【批准文号】 进口药品注册证号H20100194, H20100195 【生产企业】 企业名称：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 地 址：Binger Straβe 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德 国) 邮政编码：55216 生 产 厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 地 址：Binger Straβe 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (德 国) 邮政编码：55216 国内联系单位 上海勃林格殷格翰药业有限公司 地 址：上海市浦东大道138号永华大厦22层 邮政编码：200120 电话号码：(021) 6863 9666 传真号码：(021) 5888 5297 产品服务热线：400-820-5907, 800-820-5907 网 址：www.boehringer-ingelheim.com.cn 北京办事处： 地 址：北京市新源南路6号京城大厦1602室 邮政编码：100004 电 话：(010) 5922 1000 传 真：(010) 8486 4098 广州办事处： 地 址：广州市环市东路371号 世界贸易中心大厦南塔3003室-3007室 邮政编码：510095 电话号码：(020) 8778 4688 传真号码：(020) 8778 4668 思力华® 噻托溴铵粉吸入剂说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 Abcd 勃林格殷格翰 【核准日期】2006年10月27日 【修改日期】2009年02月13日 【修改日期】2010年03月19日 【修改日期】2010年03月25日 【药品名称】 通用名称：噻托溴铵粉吸入剂 商品名称：思力华®/Spiriva 英文名称：Tiotropium Bromide Powder for Inhalation 汉语拼音：Saituoxiu’an Fenxiruji 【成份】 噻托溴铵 化学名称：(1α,2β,4β,5α,7β)3-恶-9-氮翁三环[3.3.1.02,4]壬烷,7-[(羟基-二-2-噻 吩乙酰)氧基]-9.9-二甲基,溴,一水合物 化学结构式： 分子式：C19H22NO4S2Br•H2O 分子量：490.4(一水合物) 【性状】 本品为硬胶囊， 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 物为白色粉末。 【适应症】 噻托溴铵是一个支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治 疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的 预防。 【规格】 18微克(按噻托铵计，相当于噻托溴铵一水合物22.5微克) 【用法用量】 噻托溴铵的推荐剂量为每日一次，每次应用HandiHaler®(药粉吸入器)吸入 装置吸入一粒胶囊。本品只能用HandiHaler®(药粉吸入器)吸入装置吸入。 不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。 特殊人群 老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。 肾功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。然而，对于中到重度肾功能 不全患者(肌酐清除率≤50ml/分钟)，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，应 对噻托溴铵的应用予以密切监控(参见【注意事项】)。 肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵(参见【药代动力学】)。 儿科患者：尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者 不推荐使用本品。 使用指导 以下方法用于指导患者使用HandiHaler®(药粉吸入器)吸入装置从噻托溴铵 胶囊中吸入所需药物。 思力华胶囊仅含少量粉末，因此仅部分装满胶囊。 【不良反应】 a) 总体描述 列出的不良反应中，许多与思力华的抗胆碱能特性有关。 b) 不良反应列表 以下关于不良反应的发生频率基于将26项疗程自4周至4年不等的安慰剂对 照临床研究汇总的噻托溴铵治疗者(9,149人)中观察到的药物不良反应(即 与噻托溴铵有关的事件)的粗发生率。 关于发生频率定义如下： 非常常见 (≥1/10)； 常见 (≥1/100， <1/10)； 少见 (≥1/1,000， <1/100)； 罕见 (≥1/10,000，<1/1,000)； 非常罕见 (<1/10,000)； 不明确 (基于现有数据无法估计)。 记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。 HandiHaler®(药粉吸入器)吸入装置是专为噻托溴铵 胶囊而 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的，不得用于其它任何药物。您的 HandiHaler®(药粉吸入器)吸入装置可以连续使用一 年。 HandiHaler®(药粉吸入器)吸入装置包括： 1) 防尘帽 2) 吸嘴 3) 基托 4) 刺孔按钮 5) 中央室 1．为打开防尘帽，完全按下刺孔按钮，再松开。 2．向上拉打开防尘帽。然后打开吸嘴。 4．用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声，保持防尘帽 敞开。 3．从疱状包装中取出一粒胶囊(只在用前即刻取出)， 将其放入中央室中，如图所示，无论以何种方式放置 胶囊均可。 5．手持HandiHaler®(药粉吸入器)装置使吸嘴向上， 将绿色刺孔按钮完全按下一次，然后松开。这样可 在胶囊上刺出许多小孔，当您吸气时药物便可释放 出来。 6．完全呼气(先做一次深呼吸)。 注意：无论何时都应避免呼气到吸嘴中。 7．举起HandiHaler®(药粉吸入器)装置放到嘴上，用 嘴唇紧紧含住吸嘴，保持头部垂直，缓慢地深吸气， 其速率应足以能听到胶囊振动。吸气到肺部全充满 时，尽可能长时间地屏住呼吸，同时从嘴中取出 HandiHaler®(药粉吸入器)装置。重新开始正常呼吸。 重复步骤6和7一次，胶囊中的药物即可完全吸出。 8．再次打开吸嘴，倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸 嘴和防尘帽，将HandiHaler®(药粉吸入器)装置保存 起来。 清洁您的HandiHaler®(药粉吸入器)吸入装置： 每月清洁一次HandiHaler®(药粉吸入器)装置。打开防 尘帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按钮打开基托，用 温 水 全 面 淋 洗 吸 入 器 以 除 去 粉 末 ， 将 HandiHaler®(药粉吸入器)装置置纸巾上吸去水分， 之后保持防尘帽、吸嘴和基托敞开，置空气中晾干， 需24小时。因此，应在刚用过之后进行清洁，这样 可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮 的(而非湿的)纸巾清洁。 取出胶囊的方法 A．沿着疱状包装上的穿孔将疱状条板分为两板。 B．揭开疱眼背面的铝箔(只在使用前即刻)，使一粒 胶囊完全露出。如果另一粒胶囊不慎暴露于空气， 该胶囊必须丢弃。 C．取出胶囊