2011年特发性肺纤维化诊断和治疗循证新指南解读

·述评· 2011 年特发性肺纤维化诊断和治疗 循证新指南解读 蔡后荣 南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科(江苏南京 210008) 基金项目:南京市医学科技发展重点项目(编号:ZKX08023) 2000 年美国胸科学会 /欧洲呼吸学会(ATS /ERS)发表 了特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)诊断和 治疗的共识［1］。历经 11 年，IPF 的临床和基础研究均取得 了许多重要进展。2011 年来自美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)、欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)、日本呼吸学会(Japanese Respiratory Society， JRS)和 拉 丁 美 洲 胸 科 学 会 (Latin American Thoracic Association，ALAT)的间质性肺疾病(ILD)、特发性间质性肺 炎(IIP)和 IPF领域的著名专家，系统回顾了 2010 年 5 月前 有关 IPF的文献，共同制定了第一部以循证为基础的 IPF 诊 断和治疗指南(简称 2011 指南) ，于 2011 年 3 月正式颁 布［2］。2011 指南涵盖当今对 IPF 的最新知识，囊括 IPF 定 义、流行病学、危险因素、诊断、自然病史、分期与预后、治疗 和疾病过程监控、将来的研究方向等多方面的内容。限于篇 幅，本文对 2011 指南中的主要内容作一简介，以飨国内 同道。 一、IPF的定义 2011 指南中 IPF的定义为原因不明、出现在成人、局限 于肺、进行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射 学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia， UIP)。与 2000 年 IPF的定义相比较，2011 指南在 IPF 的定 义中保留组织病理学表现为 UIP型的内容，但首次将放射学 表现为 UIP型写入 IPF的定义，强调识别高分辨率 CT(high- resolution computed tomography，HRCT)的 UIP 型表现的重 要性。 二、流行病学 目前仍无大规模的 IPF 流行病学研究，IPF 发病率 (incidence)和患病率(prevalence)主要依据研究人群进行估 计。但总体上 IPF发病率呈现明显增长的趋势。一项基于 美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究显示，IPF 发病率估 计为男性 10. 7 /10 万，女性 7. 4 /10 万。来自英国的研究报 道，IPF总的发病率仅为 4. 6 /10 万，但 1991 年到 2003 年间 IPF的发病率估计每年增长 11%，此增长似乎与人口老龄化 或轻症患者确诊率增加无关。以往报道整体人群中的 IPF 患病率为(2 ～ 29)/10 万，患病率数据存在较大差异，可能与 以往缺乏和未使用统一 IPF定义，以及研究设计和研究人群 不一致有关 。根据最近一项来自美国大样本医疗保健数据 库的登记 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 ，估计美国总人口中，IPF 患病率为(14. 0 ～ 42. 7)/10 万，发病率为(6. 8 ～ 16. 3)/10 万。目前不清楚 IPF的发病率和患病率是否受地理、国家、文化或种族等多 种因素的影响。 三、高危因素 IPF虽然定义为病因不明的疾病，但 2011 指南指出 IPF 可能的高危因素有: (1)吸烟:吸烟危险性及家族性与散发 的 IPF发病明显相关，特别是每年吸烟超过 20 包。(2)环境 暴露:IPF与多种环境暴露有关，如暴露金属粉尘(铜锌合 金、铅、钢)、木尘(松树)、务农、石工、抛光、护发剂，接触家 畜、植物、动物粉尘等。(3)微生物因素:虽然目前不能确定 微生物感染与 IPF发病的关系，但有研究提示感染，尤其是 慢性病毒感染，包括 EB 病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、人类 疱疹病毒等可能与 IPF发病有关。(4)胃食管反流:数项研 究提示，多数 IPF患者有异常的胃食管反流，异常的胃食管 反流导致反复微吸入是 IPF 高危因素之一。但多数 IPF 患 者为“隐性反流”，缺乏胃食管反流的临床症状，因此容易被 忽略。(5)遗传因素:家族性 IPF为常染色体显性遗传，占所 有 IPF患者比例 ＜ 5%。家族性 IPF可能存在易感基因。近 期的全基因组研究发现，在染色体 4q31 上功能尚不清的 ELMOD2 可能是家族性 IPF 患者的易感基因。某些基因突 变，如 SP-C基因突变与家族性肺纤维化有关，但未在散发 IPF 发现该基因突变。罕见 SP-A2 基因的突变与家族性肺 纤维化和肺癌有关。另有数项研究显示人类端粒酶逆转录 酶遗传变异，或端粒酶 RNA 组分的编码基因发生突变与家 族性肺纤维化和某些散发性 IPF有关，在 15%家族性肺纤维 化和 3%散发性 IPF病例检测到此罕见基因突变的存在。多 种编码细胞因子的基因多态性与 IPF发病有关，其中许多细 胞因子与 IPF疾病的进展相关。以目前的认识，2011 指南并 不推荐在临床 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 中对家族性肺纤维化或 IPF 患者进行遗 传学的相关检测。 四、UIP型的定义 2011指南对 UIP型 HRCT和组织病理学定义提出详细 分级诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，强调根据 HRCT的 UIP型特点可作为独立的 IPF诊断手段。 1． UIP型的 HRCT 特征:2000 年的 IPF 共识描述了 IPF 常见的 HRCT表现为斑片状，以双侧、外周、下肺基底部为主 的网状影，数量不等、范围有限的磨玻璃影;在病变较重的部 位，通常有牵拉性支气管和细支气管扩张，和 /或蜂窝样改 ·313·中国呼吸与危重监护杂志 2011 年 7 月第 10 卷第 4 期 Chin J Respir Crit Care Med，July 2011，Vol. 10，No. 4 变。但未提出具体的 IPF的 HRCT诊断标准。 2011 指南不仅将 HRCT的 UIP型表现列入 IPF定义，而 且强调根据 HRCT的 UIP 型特点可作为独立的 IPF 诊断手 段。2011 指南将 IPF的 HRCT表现具体分为典型 UIP型、可 能 UIP型和不符合 UIP型三种，对其进行了详细的描述及界 定，提出 HRCT 具体的分级诊断标准(表 1) ，并附 HRCT 图 片，供相关专业人员参考。2011 指南指出典型 UIP 型的 HRCT分布特征为基底部和外周，典型 UIP 型的 HRCT 表现 为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张，蜂窝样 改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围 少于网状影。 2011 指南指出蜂窝样改变是 HRCT 确定 UIP 型诊断的 关键。数项研究证实，HRCT 诊断 UIP 阳性预计值 90% ～ 100%。这些研究虽然仅包括有外科肺活检诊断的 IPF 患 者，有选择性偏倚的影响，但证实了与外科肺活检诊断的 UIP型比较，HRCT 对 UIP 型的诊断高度准确。如果 HRCT 无蜂窝样改变，其他影像学特征满足 UIP 诊断标准，可考虑 为可能 UIP型(表 1) ，需要外科肺活检确定诊断。当 HRCT 表现为以下任一条［中上肺叶分布为主，支气管血管周围分 布为主，过多磨玻璃样改变，弥漫性微结节，多发囊性病变 (但远离蜂窝区) ，弥漫性磨玻璃改变，气体陷闭，支气管肺 段实变］，则为非 UIP，更应注意提示其他疾病的可能性，如 非特异性间质性肺炎(NSIP)、亚急性过敏性肺泡炎等。 HRCT为非 UIP 型患者，外科肺活检组织病理仍然可能为 UIP型。2011 指南明确指出对怀疑 IPF 患者胸片检查用处 不大。 2． UIP型组织病理学特征:UIP 最显著的组织病理学特 点是低倍镜下病变的异质性，即伴有瘢痕的纤维化和蜂窝样 病变，与轻微或正常肺组织呈局灶状交替分布。这些组织病 理改变主要累及周围胸膜下肺实质或小叶间隔旁。肺间质 炎症通常较轻，由淋巴细胞和浆细胞引起的肺泡间隔浸润所 组成，斑片状分布，并伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管黏膜 的上皮细胞增生。纤维化病变区域主要有致密的胶原瘢痕， 散在的增殖型成纤维细胞和肌成纤维细胞集合灶，即成纤维 细胞灶(fibroblastic foci，FF)。镜下蜂窝肺改变的区域是由 囊性纤维气腔所组成，常被覆有支气管上皮细胞，气腔内充 满了黏液。在纤维化和蜂窝病变的区域内常可见明显的平 滑肌增生。 2011 指南提出依据组织标本的病理学特征分为 UIP、可 能 UIP、疑似 UIP 和非 UIP 四个诊断等级，具体诊断标准 见表 2。 UIP 的组织病理鉴别诊断特别是按照严格的 UIP 诊断 标准相对简单。在病理鉴别诊断方面主要考虑由其他临床 疾病引起 UIP，如结缔组织病、慢性过敏性肺泡炎、尘肺(特 别是石棉肺)等。对有些肺活检标本仅有肺纤维化而不符 合以上其他的 UIP 标准，2011 指南建议可用不能分类的肺 纤维化术语描述。对这样的肺活检标本，无诊断其他疾病的 组织病理特征，但有合适的临床背景和 HRCT 支持，经多学 科讨论，可符合 IPF诊断(表 3)。 五、诊断路径及诊断标准 对疑诊 IPF的成人患者，2011 指南在诊断路径上首先强 调通过识别已知原因的 ILD(如家庭环境、职业环境暴露、结 缔组织病、药物肺毒性损害)排除 IPF;其次，与 2000 年的 IPF共识比较，2011指南突出了识别 HRCT 表现为 UIP 型在 IPF诊断中的作用，将HRCT的UIP型列为独立的诊断标准之 一。对疑诊 IPF、HRCT表现为可能 UIP型和不符合 UIP型的 患者需要外科肺活检进行病理诊断。结合患者的 HRCT和病 理学表现，进行多学科讨论，最后诊断或排除 IPF(图 1)。 表 1 UIP型 HRCT的分级诊断标准 典型 UIP型(符合以下 4 项特征) 可能 UIP型(符合以下 3 项特征) 不符合 UIP型(符合以下任何一项) ①以胸膜下肺基底部分布为主 ②异常的网状影 ③蜂窝样改变伴或不伴牵拉性支 气管扩张 ④无不符合 UIP 型中的任何一项 (见第 3 栏) ①胸膜下肺基底部分布为主 ②异常的网状影 ③无不符合 UIP 型中的任何一项 (见第 3 栏) ①中上肺分布为主 ②支气管血管周围为主 ③磨玻璃影多于网状影 ④大量微结节影(两侧，上肺叶为主) ⑤孤立的囊性病变(多发，两侧分布，远离蜂窝区) ⑥弥漫性马赛克灌注 /气体陷闭(两侧分布，累及3个肺叶及以上) ⑦支气管肺段、叶实变 表 2 UIP型病理组织学诊断标准 UIP型 (符合以下 4 项标准) 可能 UIP型 (符合以下 3 项标准) 疑似 UIP (符合以下 3 项标准) 非 UIP型 (符合以下任何一项) ①明显的结构破坏和纤维化，伴 或不伴胸膜下 /间隔旁分布的 蜂窝样改变 ②肺实质有斑片状纤维化 ③成纤维细胞灶 ④无不支持 UIP的诊断特征，无 提示其他诊断(见第 4 栏) ①明显的结构破坏和纤维化，伴或不伴 胸膜下 /间隔旁分布的蜂窝样改变 ②肺实质有斑片状纤维化或成纤维细 胞灶两项之一 ③无不支持 UIP的诊断特征，无提示其 他诊断(见第 4 栏) ，或仅有蜂窝样 改变△ ①斑片或弥漫肺实质纤维 化，伴或不伴肺间质炎症 ②缺乏 UIP 其他诊断标准 (见第 1 栏) ③无不支持 UIP 的诊断特 征，无 提 示 其 他 诊 断 (见第 4 栏) ①透明膜形成* ②机化性肺炎# ③肉芽肿# ④远离蜂窝区有明显炎性细 胞浸润 ⑤病变以气道中心性分布为主 ⑥支持其他病理诊断的特征 注:* IPF急性加重可出现;#其他性质的 UIP型合并孤立或偶尔肉芽肿和 /或轻度的机化性肺炎罕见;△表明活检部位为肺纤维化晚期病 变，术前考虑到避免在 HRCT表现为蜂窝样改变部位活检 ·413· 中国呼吸与危重监护杂志 2011 年 7 月第 10 卷第 4 期 Chin J Respir Crit Care Med，July 2011，Vol. 10，No. 4 表 3 结合 HRCT和组织病理学表现的 IPF 诊断标准(需要 多学科讨论) HRCT表现型 外科肺活检组织 病理类型(如果有) 是否诊断 IPF? 典型 UIP型 典型 UIP 是 可能 UIP 是 疑似 UIP 是 不能分类的肺纤维化 是 非 UIP 否 可能 UIP型 典型 UIP 是 可能 UIP 是 疑似 UIP 可能是 不能分类的肺纤维化 可能是 非 UIP 否 不符合 UIP型 典型 UIP 疑似 可能 UIP 否 疑似 UIP 否 不能分类的肺纤维化 否 非 UIP 否 图 1 IPF的诊断路径示意图 2011 指南提出了新的 IPF诊断标准，而原有的诊断标准 不再使用。2011 指南提出的 IPF诊断标准如下:(1)除外其 他已知原因的 ILD(如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织 病、药物肺毒性损害) ;(2)HRCT 表现为 UIP 型患者不需要 外科肺活检(表 1) ; (3)HRCT 表现和外科肺活检组织病理 学表现型符合结合了 HRCT 和组织病理学表现的诊断标准 (表 3)。 2011 指南强调识别、结合恰当的临床背景诊断 IPF的重 要性。通过详细病史询问和临床检查(包括血清学检查)排 除识别已知原因的 ILD 后，患者的 HRCT 表现为典型 UIP 型，可诊断 IPF。与 2000 年 IPF共识提出的临床诊断标准不 同的是，2011 指南中 IPF的诊断不再需要经支气管镜肺活检 或支气管肺泡灌洗细胞分析。由于 IPF 患者肺功能检测也 可能是正常，2011 指南诊断标准并没有列入肺功能，但建议 在 IPF诊断中进行结缔组织病的血清学检测。 2011 指南强调由富有 ILD 诊断 经验 班主任工作经验交流宣传工作经验交流材料优秀班主任经验交流小学课改经验典型材料房地产总经理管理经验 的肺病学专家、放 射学专家、病理学专家之间多学科讨论(multidisciplinary discussions，MDD)在 IPF 诊断中的重要性，特别是在 HRCT 和病理组织学型不一致的病例(例如 HRCT 不符合 UIP 型， 而组织病理学是 UIP型;HRCT符合可能 UIP型，不符合 UIP 型，而组织病理特点符合可能 UIP型、疑似 UIP、非 UIP 型的 组织病理诊断标准) ，MDD将进一步增加正确诊断 IPF 的可 能性。2011 指南指出，在不具备多学科讨论基础的基层医 院，特别是 HRCT和病理组织学仍然不确定诊断为 UIP 型， 鼓励转诊到富有经验诊断和处理 ILD 的区域治疗中心进行 会诊，以保证诊断的准确性。 值得注意的是，HRCT和病理组织学的 UIP 型对 IPF 诊 断的特异性并不是 100%。来源于不同段、叶的外科肺活检 病理组织学表现可不一致，同时存在出现 UIP型和纤维化型 NSIP患者(即不一致的 UIP型) ，其临床过程类似不同段、叶 的均为 UIP型(一致的 UIP 型)的 IPF 患者。对可疑 IPF 患 者的外科肺活检应多叶、段的取材，提高组织病理诊断的准 确性。 六、疾病分期和预后 以往用于 IPF疾病分期的术语包括轻、中、重度，以及早 期、进展期、终末期。以上分期主要根据静息时肺功能的指 标和 /或影像学异常的程度进行划分，还不清楚以上分期对 临床处理决策的意义。专家委员会认为，从肺移植的最佳时 机考虑，识别在 2 年内死亡危险性高的患者相当重要。但目 前尚无决定肺移植最佳时间的预后指标。提示预后不良的 相关因素和指标包括:肺活检标本中成纤维细胞病灶数量， 用力肺活量(FVC)和肺一氧化碳弥散量(DLCO)下降，6 分 钟步行试验中氧饱和度下降的程度，HRCT的肺纤维化和蜂 窝程度，肺功能和影像学指标的综合评分系统(CPI) ，血清 表面活性蛋白 A和 D浓度的升高，血清和 BALF生物学标记 物(KL-6、SP-A 和 D;CCL18、MMP 和纤维细胞) ，合并肺气 肿、肺动脉高压。有限的资料及临床实践中观察到有些特定 指标与死亡率的增加有关，包括:诊断时的基线呼吸困难水 平，DLCO ＜ 40%预计值，6 分钟步行试验的氧饱和度≤88%， HRCT蜂窝的范围，存在肺动脉高压，与基线时纵向比较时 呼吸困难的增加，FVC下降≥10%(与基线时绝对值相比) ， DLCO下降≥15%(与基线时绝对值相比) ，HRCT 肺纤维化 增加。 在过去的 20 年间，肺纤维化导致的死亡在增加，且随年 龄增加。近期美国的资料显示，1992 年至 2003 年肺纤维化 导致的死亡率明显增高。应用严格的 IPF 定义，2003 年 IPF 的死亡率男性为 61. 2 /10 万，女性为 54. 5 /10 万。在日本， 估计 IPF 的死亡率男性为 33 /10 万，女性为 24 /10 万。由 IPF死亡导致死亡率增加的影响高于某些癌症。IPF 的最常 见死亡原因是肺部本身病变的进展(60%) ，其他的死亡原 因包括冠状动脉疾病、肺栓塞和肺癌。 七、治疗 2011 指南的制订全面回顾了 2010 年 5 月 30 日前可用 的证据，对证据的质量分级及推荐强度严格按照 ATS 有关 ·513·中国呼吸与危重监护杂志 2011 年 7 月第 10 卷第 4 期 Chin J Respir Crit Care Med，July 2011，Vol. 10，No. 4 的共识及专家委员会投票结果。2011 指南对 IPF 的循证治 疗做出强弱推荐或不推荐建议(表 4)。遗憾的是，除肺移植 外，没有证据证实那一种药物能够有效地治疗 IPF，有少数 研究提示某些药物对 IPF 患者可能有益。2011 指南对这些 药物均有详尽介绍，对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿 的典型 IPF患者，建议最好从弱不推荐使用药物中选择(表 4)。针对每一具体 IPF 患者应积极地选择合适的支持及姑 息治疗，通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。需要 关注 IPF 急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高 压、冠心病等常见并发症的评价和处理。 表 4 IPF的循证治疗推荐 (1)强烈推荐 ①长期氧疗(静息状态下有低氧血症的患者) ②肺移植(适合的患者) (2)弱推荐 ①糖皮质激素治疗急性加重的患者 ②处理无症状胃食管反流 ③肺康复治疗 (3)强烈不推荐 ①单用糖皮质激素 ②秋水仙碱 ③环孢素 A ④糖皮质激素联合应用免疫抑制剂 ⑤γ干扰素(IFN-γ) ⑥波生坦(Bosentan) ⑦依那西普(Etanercept) (4)弱不推荐 ①糖皮质激素 + N-乙酰半胱氨酸 +硫唑嘌呤 ②单用 N-乙酰半胱氨酸 ③抗凝药物 ④吡非尼酮 ⑤肺动脉高压(IPF引起) ⑥机械通气(IPF引起的呼吸衰竭) 值得注意的是，2011 指南特别强调临床医生应用足够 的时间与患者沟通和交流，考虑病人的价值观及意愿，确定 恰当时机进行治疗干预。但不可回避的是，迄今为止，IPF 的治疗效果难以令人满意，药物治疗仍处于困境。2011 指 南所推荐的治疗其目的是在现有的认识水平和技术条件下， 实现最好的治疗目标。 IPF预后差，诊断后中位生存期 3 ～ 5 年。其自然病程 及结局个体差异较大，难以预测。近年来多项多中心的临床 试验观察到，IPF患者的自然病程有以下三种形式:大多数 患者自然病程表现为数年内缓慢逐步可预见的肺功能下降， 部分患者病程相当稳定;少数患者快速进行性发展;有些患 者病程中出现反复的急性加重。IPF 的不同自然病程是否 为 IPF不同的临床表型，或地理、国家、文化、种族和其他因 素是否影响 IPF的自然病程目前不清楚。 2011 指南指出，对 IPF临床疾病过程需要监测，包括识 别持续进展的患者，临床症状和氧合恶化的评价，发现疾病 进展，及时处理并发症。由于相关的证据有限，专家委员会 在这部循证 2011 指南中对临床病程和疾病进展的监测做出 特定推荐。但 2011 指南指出，进行性呼吸困难、与基线时绝 对值相比 FVC下降≥10%、DLCO下降≥15%、HRCT肺纤维 化表现增加、急性加重的出现、死亡原因为呼吸衰竭而无其 他原因解释等均可考虑为疾病进展。虽然 FVC 和 DLCO 最 佳的监测间隔时间尚未确定，2011 指南建议访视间隔时间 3 ～ 6 个月，在访视中需监测静息和步行运动试验中测定脉 搏血氧饱和度(SpO2) ，确定是否需要氧疗。2011 指南提醒 临床医生，在诊断和 /或随访过程中，要注意监测和发现 IPF 的并发症和合并症如肺动脉栓塞、深静脉血栓、急性加重、肺 动脉高压、肺气肿等。但 IPF 合并症如肺动脉高压、肺气肿 等对 IPF病程及预后的影响目前尚不清楚。 2011 指南的发布标志着对 IPF 的诊断和治疗已经完成 了由专家共识到循证指南的过渡，对于指导今后的 IPF临床 诊治和推动 IPF的研究均具有重要意义，但与常见疾病的循 证指南相比还有不少有待提高的地方。2011 指南的大多数 证据水平只是低和非常低，这些推荐的主要依据依然是专家 委员会的共识、小规模研究和注册研究，尤其是对 IPF 的治 疗缺少有循证医学证据支持的有效的治疗药物，我们期待在 2011 指南的推动下，有更多的前瞻性随机对照研究的出现， 更期待循证医学支持新的治疗药物诞生，在不远的将来改变 目前 IPF无药可治的尴尬局面。 参 考 文 献 1 Idiopathic pulmonary fibrosis:diagnosis and treatment． International Consensus Statement． American Thoracic Society (ATS) ，and the European Respiratory Society (ERS)． Am J Respir Crit Care Med， 2000，161:646-664． 2 Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al． An official ATS /ERS /JRS / ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management． Am J Respir Crit Care Med，2011，183:788-824． (收稿日期:2011-05-01) (本文编辑:许扬) ·613· 中国呼吸与危重监护杂志 2011 年 7 月第 10 卷第 4 期 Chin J Respir Crit Care Med，July 2011，Vol. 10，No. 4