16 调血脂 抗动脉粥样硬化药物临床应用

nullnull第二十七章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药null临床用药导致横纹肌溶解真正的毒源仍然没有确定!!!null了解动脉粥样硬化主动脉：大多数无特异性症状 冠状动脉：常见，心绞痛、心肌梗死 脑动脉：脑缺血、脑血管意外、脑萎缩 肾动脉：不常见，顽固性高血压、肾衰竭 肠系膜动脉 四肢动脉 概念：非炎症性、退行性和增生性的病变，导致管壁增厚变硬，失去弹性和管腔缩小 病理：内皮细胞损伤、平滑肌细胞增生、纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成、脂质代谢异常 null年龄：多见于40岁以上的中、老年人 性别：多见于男性；女性绝经后发病率增加 血脂：低密度极低密度脂蛋白增多，高密度脂蛋白减少 高血压：血流动力学变化（冠状动脉60-70%） 吸烟：氧供和脂质代谢异常 糖尿病、肥胖、高热、高脂、高糖和高盐饮食动脉粥样硬化的风险因素内因30%：遗传、性别、年龄等 外因70%：疾病、饮食、运动等null动脉粥样硬化的防治合理的膳食 劳动和运动 工作和生活 吸烟与喝酒 从娃娃抓起 药物治疗 手术治疗 null内容提要 主要降低TC和LDL的药物 他汀类：洛伐他汀 胆汁酸结合树脂：考来烯胺 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药： 甲亚油酰胺 主要降低TG及VLDL的药物 贝特类、烟酸 降低 LP（a）的药物 抗氧化剂 多烯脂肪酸 黏多糖和多糖类教学基本 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 教学基本要求 掌握： 他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应 熟悉： 胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪酸的调血脂作用 了解： 血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用 null第一节 调血脂药 血脂 胆固醇（Ch） 三酰甘油 （TG） 磷脂（PL） 游离脂肪酸（FFA）一、血脂与脂蛋白null脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP） 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）脂蛋白的结构与分类null能与血浆脂质结合的蛋白质, 具有许多重要功能 目前已报道的载脂蛋白有二十余种, 认识比较清楚的有Apo AI、Apo AII、Apo IV、Apo B100 、Apo B48 Apo CII、Apo CIII、Apo E、Apo H、Apo J和Apo (a)等 Apo (a)是分布于脂蛋白a[LP(a)]的特征性载脂蛋白载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)null脂蛋白a[lipoprotein a, LP(a) ]是一种特殊的血浆脂蛋白 脂质组成与低密度脂蛋白（LDL）十分相似 apo(a) 是Lp(a)的特征性糖蛋白成分,与纤溶酶原高度同源 个体Lp(a)浓度相当稳定，主要由基因决定，几乎不受年龄、性别、血脂、饮食等影响 故尚无确切的药物来降低Lp(a)浓度 多食鱼类、维生素等可降低Lp(a)促进血栓形成，干扰纤溶系统 增强了细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达，促进单核细胞的粘附和迁移null脂蛋白的代谢高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型null洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（fluvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin） 二、主要降低TC和LDL的药物（一）他汀类Statinsnull胆固醇的合成Statinsnull他汀类与HMG-CoA的化学结构相似 与HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA强 抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成药理作用 调血脂作用及作用机制null改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等非调血脂作用null主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症 2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄，预防心脑血管急性事件 缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症临床应用null大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、皮肤潮红、头痛等暂时性反应 肌酸、肌痛、肌酸磷酸激酶(CPK)，偶有横纹肌溶解症 偶见有无症状性转氨酶升高、孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用；原有肝病史者慎用不良反应及注意事项Cerivastatin因横纹肌溶解毒性于2002年全球撤市 他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好 内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型 很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁排泄，少部分肾排出体内过程与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低TC 及LDL-C的效应 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应 与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性 与香豆素类同用，使凝血酶原时间延长药物相互作用null进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合 减少脂类物质的吸收 减少胆汁酸的肝肠循环和反复利用 增加胆固醇向胆汁酸转化 肝细胞LDL受体增加，LDL-Ch进入肝细胞增加，使血浆TC和LDL-C水平降低 HMG-CoA活性可增加；与Statins类有协同作用 考来烯胺和考来替泊 【药理作用】 能降低TC和LDL-C，HDL几无改变，对TG和VLDL的影响较小 【临床应用】 适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症（二）胆汁酸结合树脂null较大剂量时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等 偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等 不良反应在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收药物相互作用null（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰胺：抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化 减少外源性胆固醇的吸收 减少胆固醇在肝形成VLDL 减少外周组织胆固醇酯蓄积和泡沫细胞形成 有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型高脂蛋白血症nullACAT的功能CE：胆固醇酯；FC：游离胆固醇null吉非贝齐（gemfibrazil） 苯扎贝特（benzafibrate） 非诺贝特（fenofibrate） 氯贝特（clofibrate） 环丙贝特（Ciprofibrate）二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类Fibrates 多为前药 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 GemfibrozilBezafibrateFenofibric Acidnull调血脂作用 能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C 能升高HDL-C 非调脂作用 抗凝血 抗血栓 抗炎性药理作用及机制用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症临床应用null抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活PPAR-α，调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apo CⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成贝特类调血脂作用机制null结合PPARα，与RXR形成二聚体；后结合于携带PPRE的基因，激活脂蛋白酯酶 够轻度抑制胆固醇在肝脏的合成，有较弱的降胆固醇作用Fibrates降血脂分子机制null不良反应主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等 其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等 偶有肌痛、尿素氮增加、转氨酶升高 患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用 贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性 与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生多以前药方式给药，转化为活性代谢物 口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织 大部与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出体内过程Statins and Fibrates临床肌肉毒性Statins and Fibrates临床肌肉毒性他汀类药物10000人肌肉毒性发生率为0.44 单独使用西立伐他汀的10000人发生率5.34 贝特类单独用药的10000人发生率为2.82 他汀类+贝特类：10000人发生率提高至5.98 当合用Gemfibrozil时，发生率增加10倍 他汀类和贝特类均导致肌肉毒性，联合用药风险增加 西立伐他汀或吉非罗齐参与联合用药时，风险成倍增加 联合用药肌肉毒性发生率并非简相加，可能存在协同作用null2001年8月德国拜耳公司宣布 拜思亭全球撤市拜思亭：西立伐他汀预计销售损失25亿美元 拜耳公司被迫重组null贝特类药物肌肉毒性机制研究尚不深入Statins的药理作用与肌肉毒性null吉非罗齐干扰内钙并抑制肌细胞分化? ? ?null药物相互作用不能解决机制问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 吉非罗齐抑制P4503A4 吉非罗齐主要代谢为葡萄糖醛酸结合物 代谢物强烈抑制P4502C8、2C9和UGT1A 吉非罗齐抑制OAPT2Statins和Fibrates联合用药的肌肉毒性机制基于肌细胞分化的抑制是共同的！！！null降低cAMP水平，使脂肪酶活性降低，脂肪组织中的TG不易分 解出FFA, 合成TG原料不足，减少VLDL和LDL产生 TG减少，HDL分解代谢减少，升高的HDL有利于Ch的逆向转运 抑制TXA2生成，增加PGI2生成，抑制血小板聚集和扩张血管药理作用降低血浆TG和VLDL 升高HDL 降低LP（a）作用机制（二）烟酸（nicotinic acid）null皮肤潮红及瘙痒；加重或引起消化道溃疡；偶有肝功异常血尿酸增多；糖耐量降低 溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。 口服吸收迅速而完全，生物利用度95% 血浆蛋白结合率低, 迅速被肝、肾和脂肪组织摄取 代谢物及原形经肾排出 体内过程广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好 适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症不良反应及注意事项临床应用null三、降低 LP（a）的药物LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立风险因素 降低血浆 LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆 LP（a）特殊的血浆脂蛋白；脂质组成与LDL十分相似 apo(a)是其特征糖蛋白成分,与纤溶酶原高度同源 促进血栓形成，干扰纤溶系统 增强了细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达，促进单核细胞的粘附和迁移null第二节 抗氧化剂LDL易氧化，易进入动脉血管 Ox-LDL参与动脉粥样硬化 损伤内皮，促进单核细胞迁移；导致血小板聚集与血栓形成 阻止单核细胞成熟和返回血液 巨噬细胞摄取Ox-LDL成为巨噬源泡沫细胞 LP(a), VLDL, HDL也可被氧化，导致AS防止脂蛋白的氧化修饰是阻止AS的重要措施null阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipid peroxidates, LPO）的产生 抑制HMG-CoA，减少Ch合成 增加LDL清除，降低LDL-C 提高HDL数量和活性，增加Ch的逆向转运普罗布考（丙丁酚）药理作用作用机制抗氧化：减少Ox-LDL生成及其一系列病理过程 调血脂：降低TC和LDL-C 影响AS病变过程：降低冠心病发病率,AS停止发展或消退null 第三节 多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA） 二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA） （一） n-3型多烯脂肪酸，来自海洋生物调血脂作用：降低TG、VLDL-TG、升高HDL-C等 非调血脂作用：取代花生四烯酸，产生TXA3、PGI3、LTB4，减少血小板聚集、扩张血管、减少白细胞趋化等药理作用与机制null亚油酸（linoleic acid,LA ) γ-亚麻酸（γ-linolenic acid,γ-LNA）（二）n-6型多烯脂肪酸：来自植物油常用月见草油（evening primrose oil）和亚油酸（linoleic acid） 用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱亚油酸和γ-亚麻酸有弱的调血脂作用 γ-亚麻酸代谢产生PGE1,可调血脂和抗血小板聚集临床应用null第四节 黏多糖和多糖类降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL 中和血管活性物质，保护动脉内皮 抑制白细胞向内皮的粘附与迁移 阻止VSMCs的增殖与迁移 加强酸性成纤维细胞生长因子的促微血管生成作用 抵抗血栓的形成与天然类肝素低分子量肝素：抗Χa活力大于抗Ⅱa活力，抗血栓作用强，出血风险小 天然类肝素：抗Χa活力大于抗Ⅱa活力，半衰期长null