稳定性考察验证指南

13.稳定性实验 在这里你会找到以下问题的答案： 为什么需要进行稳定性试验？ 存在什么样的稳定性试验？ 运输条件是如何确定的？ 怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？ 文件的要求是什么？ 如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？ 数据应该如何评估（推测）？ 如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？ 10.5定义 药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响 下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据 ，以保障临床用药的安全有 效。。并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以 在标示的贮存条件下，符合质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的各项要求。 10.6应用范围 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧 密相关。其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发 的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性 研究。 10.7原则 研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境 因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。 已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性， 以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也 用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。 10.8稳定性分类 按照中国药典 2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类： 影响因素实验 加速稳定性实验 长期稳定性实验 持续稳定性实验 各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上 市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实 验，例如对偏差调查等的支持性实验。 10.9要点 10.9.1基本要求 （参考中国药典 2010） 稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合 原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。一般性要求如下： a. 影响因素实验用 1批原料药或 1批制剂进行。加速实验和长期稳定性试验用 3批供 试品进行。 b. 原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量， 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品， 其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少 应为 10000片，胶囊剂至少应为 10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模 的数量至少应为各项试验所需总量的 10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况令定。 c. 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准 一致。 d. 加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致。 e. 研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含 降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结 果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。 f. 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验 转入规模生产时，对最初通过生产验证的 批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定 性试验。 10.9.2样品储存 10.9.2.1标准储存条件 （按照气候带不同区域有不同要求） 四个气候带的分类表 气候带 温度 相对湿度 mbar* Ⅰ 温带 21℃ 45% 11.2 Ⅱ 亚热带 25℃ 60% 19.0 Ⅲ 热带（干热） 30℃ 35% 15.0 ⅣA 热带 30℃ 65% 30.0 ⅣB 30℃ 75% *mbar：水饱和蒸汽压 各国家/地区被相应分配到以下气候带： 气候带Ⅰ主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯 气候带Ⅱ主要有美国，日本，南欧（地中海地区） 气候带Ⅲ主要有伊朗，伊拉克，苏丹 气候带ⅣB主要有巴西，气候带ⅣA主要有加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾 基于这种分类，表明大约 90％的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。在 ICH指导 原则 Q1 A中的气候带Ⅰ和Ⅱ，已经作为标准贮藏条件。 我国总体属于亚热带（Ⅱ），部分地区属湿热带（ⅣA），按照中国药典 2010版规定， 长期稳定性实验采用温度为 25℃±2℃、相对湿度 60%±10% ， 或温度为 30℃±2℃、相 对湿度 65%±5%，与 ICH（美、日、欧国际协调委员会）采用条件基本一致。具体实验储 存条件见下表： 标准贮藏条件（依据 ICH Q1A（R2）和 ICH Q1F） 对于气候带Ⅰ和Ⅱ 温度 相对湿度 长期试验研究 25℃±2℃ 60%±5% 中间条件 30℃±2℃ 65%±5% 加速试验研究 40℃±2℃ 75%±5% 对于气候带Ⅲ和Ⅳ 长期试验研究 30℃±2℃ 65%±5%或 75%±5% 加速试验研究 40℃±2℃ 75%±5% 长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实 验条件，长期试验选择哪种实验条件-气候带Ⅰ&Ⅱ（25℃/60%RH）或者Ⅲ&Ⅳ（30℃/65%RH 或 30℃/75%RH）进行，由厂家自行决定。 加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件 15℃，用于加快降解反应的速度， 使得相应的质量变更发生在早期阶段。 中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标 准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。按照中国药典规定，应在 30℃±2℃，65%± 5%的情况下（可用 Na2CrO4饱和溶液）进行，时间仍为 6个月。 一般来说，原料药的“显著变化”应包括： 1、形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定 2、含量测定超出标准规定 3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定 4、结晶水发生变化 药物制剂的“显著变化”应包括： 1、含量测定中发生 5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫 学的效价指标 2、任何一个降解产物超出标准规定 3、形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、 硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4、PH值超出标准规定 5、制剂溶出度或释放度超出标准规定 如果选择气候带Ⅲ和Ⅳ的条件作长期稳定性研究，中间条件可以排除。 除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品： 温度选择性制剂的标准贮藏条件 温度 相对湿度 冷藏 5℃±3℃ 监测 冷冻贮藏 －20℃±5℃ —— 备注：FDA草案中规定的冷冻温度为－15℃±2℃（FDA，1998）。 FDA规定的吸入粉剂和气雾剂贮藏条件的描述见下表： 吸入粉剂和气雾剂的标准贮藏条件（依据 FDA） 温度 相对湿度 长期试验研究 25℃±2℃ 75%±5% 加速实验研究 40℃±2℃ 75%±5% 10.9.2.2包装 稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密，避光（如需要）。原料药 可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。通常，对于原料药，水蒸汽渗透 性试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为 23℃/75%RH 下储存 14天。 原料药包装分类（依据水蒸气渗透性） 严密性 分类 水蒸气渗透性/天/升 极密封 A ≤0.5mg 密封 B ≤2.0 mg 渗透 C ≤14.0 mg 极易渗透 D ≤14.0 mg 10.9.2.3样品的准备 取样： 稳定性样品取样应按照规定和需求进行，科学、合理、具有代表性。详见第七章 “取 样” 样品量： 通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，如需要，应确保所有试验都可以重复进行。 许多公司选择储存双倍的全检样品量 即使选择简化试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 设计 （例如，括弧法和矩阵） 时，也必须按照全面设计的方案储存所有的样品 样品标识： 储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，储存条件和稳定性研究 的初始时间等信息。例如 10.9.2.4设备要求 用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的 状态。温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。具体参考“实验室设备的验 证及校正/维护章节。 样品储存设备（恒温恒湿箱）必须进行监控（计算机系统自动监控或者手工记录等）， 维持温度和湿度水平位于规定的范围内。此监控检查必须正确记录。计算机系统自动监控应 实行访问控制，相关人员须接受进行培训。设备应有报警系统揿控制系统故障失控，必须于 紧急 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。超出要求的情况及相应的处 理措施，参见质量保证模块“偏差系统” 样品应有足够的储存空间，同时应考虑备用设备或其它应急措施。如 1、委托有资质的 第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行，详见第十四章 “产品的检 验”中“委托检验”部分。2、降低储存条件，如： 40℃/75%RH条件下样品逐步地转移至 30℃/75%RH，30℃/65%RH，30℃/环境自然湿 度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。 30℃/65%RH条件下样品可逐步转移至 30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境 自然湿度。 25℃/60%RH条件下样品可转移至 25℃/环境自然湿度。 30℃/75%RH条件下样品可逐步转移至30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH， 25℃/环境自然湿度。 10.9.2.5挑战性试验储存条件 10.9.2.5.1.1影响因素试验 按照中国药典 2010版规定，如下试验条件分别用于原料药及制剂的影响因素的测定 原料药 制剂 目的 探讨药物的固有稳定性，了解 其稳定性的影响因素和可能 的降解途径与降解产物，为制 剂生产工艺、包装、贮存条件 和建立降解产物的分析方法 提供科学依据。 考察制剂处方的合理性与生 产工艺和包装条件 试验批次 1（如试验结果不明显，应加试两批样品） 样品形式 将供试品置适宜的开口容器 中（如称量瓶或培养皿），摊 成≤5mm的薄层，疏松原料 药摊成≤10mm的薄层 去除外包装，置于开口容器中 高温试验 60℃放置 10days，于第 5天，第 10天取样检测。40℃ 作为 备份条件 高湿试验 于 25℃，,90%±5%RH条件下放置 10天，于第 5天，第 10 天取样检测,75%±5%作为备份条件，（备注：除按照稳定性 重点考察项目要求检测外，同时应准确称量试验前后供试品 的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿 5%以上， 则于备份条件下试验）。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部 放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择 NaCl 饱和溶液（相对湿度 75%±1%，15.6~60℃），KNO3饱和溶 液（相对湿度 92.5%，25℃） 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置 内，于照度为 4500 Ix±500 Ix的条件下放置 10天，于第 5 天和第 10天取样，检测。设备：采用定型设备“可调光照箱”， 也可用 光橱，在箱中安装日光灯数只使达到规定照度） 当进行强度试验时，如产生过多降解产物时，试验条件可以适当调整 根据药品的性质 必要时，可以设计其他试验，如考察 PH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。 10.9.2.5.1.2反复低温或冻融试验 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品须通过低温或冻融试验来验证其运输 或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。具体方法如下： 低温试验应包括三次循环，每次循环应在 2~8℃条件下 2天，然后再 40℃加速条件下考 察 2天，取样检测。 冻融试验应包括三次循环，每次应在－10℃至－20℃条件下 2天，然后再 40℃加速条 件下考察 2天，取样检测。 10.9.2.6特殊储存条件 除 ICH标准储存条件以外，对于特定的产品，尚需测定进一步的储存条件下的质量稳 定性。例如： 半渗透包装产品的储存条件（包装于 PE安瓿或 PR瓶中的洗液，SVPs & LVPs鼻喷剂， 眼药等） 半渗透包装的标准贮藏条件 对于气候带Ⅰ和Ⅱ 温度 相对湿度 长期试验研究 25℃±2℃ 40%±5% 中间条件 30℃±2℃ 65%±5% 加速试验研究 40℃±2℃ 最大 25%±5% 对于气候带Ⅲ和Ⅳ 长期试验研究 30℃±2℃ 35%±5% 加速试验研究 40℃±2℃ 最大 25%±5% 如果药物制剂使用密闭容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包装，环境湿度对此 影响极小，则水分测定并不是必需的。在这种情况下，建议贮藏条件可以参照下表：一般来 说，在这些试验中，相反，样品往往是储存在正常气候箱中。 密闭包装的贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究 25℃±2℃ 环境 中间条件 30℃±2℃ 环境 加速试验研究 40℃±2℃ 环境 拟冷藏的药物制剂的贮藏条件参照下表 拟冷藏药物的贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究 5℃±3℃ 贮藏 加速试验研究 25℃±2℃ 环境 若制剂拟深冷冻贮藏，参考以下建议表 在这种情况下，不推荐进行加速试验研究。但应对一批样品在略高的温度下（如：5℃ ±3℃或 25℃±2℃）放置适当的时间进行测试，以了解允许的短期偏离标签贮藏条件的温 度波动（短途运输）范围。 拟冷冻贮藏药物的标准贮藏条件 温度 相对湿度 长期试验研究 －20℃±5℃ － 备注：FDA草案中规定的冷冻温度为－15℃±5℃（FDA，1998） 10.9.3样品提取 10.9.3.1.1.1原则 样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出 样品可以在一个允许的时间偏差范围内取出。例如对于试验点间隔至少为一年，则偏差 为一个月是可以接受的。对于短期试验点，允许的时间偏差应适当减少，并应予相应的 SOP 中予以规定。例如，在第三个月的试验点，早于或晚于 2周的预设时间是可以接受的 对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。另外，对于有效期月试验 点的样品必须取出并进行检验。 任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由责任授权人签字批准，并登记在册， 必须保证有足够的样品用于余下的 稳定性研究。 从恒温恒湿箱取出的稳定性试验样品应存放于适宜的位置等待试验，并有明显标示。 样品取出后，应作标记，并登记于相应的记录中，进行试验。 10.9.3.1.1.2文件 稳定性计划：按照要求，应准备每年的稳定性试验计划，并得到相应负责人的批准，以 用于指导稳定性试验计划的实施。 稳定性试验样品记录：每次取出的样品数量必须记录。 10.9.4分析 10.9.4.1原则 所有的稳定性试验样品都需按照试验方法进行试验，稳定性特征试验项目应规定于稳定 性试验草案中。 试验室对从贮存条件下取出的样品应在标准操作规程中明确规定完成分析的时间，并必 须在指定实限内完成，以避免试验数据缺少取出时间点的代表性。例如，对于一个月的试验 点样品，推荐于 2周之内完成测试，对于其他试验点的样品，建议自实际取样日后 4周之内 完成测试，6周内完成报告。在完成分析之前，取出的样品应在推荐条件下贮存（如冷藏等） 10.9.4.2试验点的设计 由于稳定性研究的目的是考察质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时 间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品性质的认识 稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期， 中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适 当增加考察时间。各法规对中间间隔点稍有不同，但都比需覆盖整个的产品生命周期 例如， 试验时间表 长期试验研究 ICH 0、3、6、9、12、18、24、36、48、60月 GhP，2010 0、3、6、9、12、18、24、36月，如效期长于,36个月， 则每年一次直至有效期止 加速试验研究 ICH 0、3、6月 Gh.P，2010 0、1、2、3、6月 USA 0、2、4、6月 Japan 0、1.5、3、6月 10.9.4.3考察项目的定义 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、 安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的 要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。一般地，考察项目可分为物理、化学、生物 学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置参考如下的中国药典规定： 附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表 剂型 稳定性重点考察项目 剂型 稳定性重点考察项目 原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种 性质选定的考察项目 口服乳剂 性状、含量、分层现象、有关物质 口服混悬 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性 片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度 胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、 水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀 气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主 药含量、雾滴分布 注射剂 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无 菌 粉雾剂 排 空 率 、 每 瓶 总 吸 次 、 每 吸 主 药 含 量 、 有关物质、雾粒分布 栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质 喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴 分布软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象 颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度 糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 贴剂（透皮 贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力 凝胶剂 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检 查分层现象 冲洗剂、洗 剂、灌肠剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混 悬型），冲洗剂应考察无菌 眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关 物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼 剂还应考察无菌度；眼丸剂应考察粒度与无菌度 搽 剂 、 涂 剂、涂膜剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混 悬型），涂膜剂还应考察成膜性 丸剂 性状、含量、有关物质、溶散时限 耳用制剂 性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂 分别按相关剂型要求检查糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH 值 口服溶液剂 性状、含量、澄清度、有关物质 鼻用制剂 性状、pH 值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半 固体制剂分别按相关剂型要求检查 注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中 的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。 10.9.4.4消耗性试验 这种试验是为了模拟多剂量容器的应按规定禁止使用（如糖浆、口服溶液、软膏剂、滴 眼液）。根据包装上的说明，当产品含量只剩余 10％时即应该禁止使用。其次对化学和微生 物性质（如无菌）分析和评价。这些调查结果将用于包装信息，例如滴眼液应在开瓶 10天 内使用，超过期限则必须妥善处置。 10.9.4.5静脉注射剂的兼容性试验 许多的 API都具有在塑料表面聚集的趋势， 从而引起次剂量的浸出。 因此，所用的 塑料容器和其他组分必须进行试验，同时另外一种材质的塑料必须被选定（例如：硬塑料代 替软塑料）。如果需要，过滤性检查试验必须进行。 10.9.4.6橡胶塞和塑料组分的兼容性试验 这些兼容性试验专属 用于液体制剂和无菌粉针制剂。FDA推荐，除了使用药典中描述 的标准萃取溶剂进行试验外，应附加更灵敏更专属的试验。例如口服溶剂，样品倒置存放， 然后用 GC/MS或其他适宜的方法分析内容物可能的污染。外观检测非常重要，例如口服溶 剂盖子内的橡胶塞即为已知的污染源。 10.9.4.7光学稳定性 （ICH Q1 B） 原则 按照 ICH Q1A（R2）规定，新原料药和产品的光照试验的分析是必须的。 中规定了 一般实验条件。这个试验的目的是为了证明光照的影响不会引起质量上的不可接受的变化。 一般来说，一批制剂产品的试验即足够。API的试验是强度挑战试验的一部分，应于研发早 期进行。 光源 光源必须符合 D65/ID65的标准。ID65相当于室内简介日光标准。如具有紫外 -可见输 出的人造日光荧光灯、氙灯或卤素灯也是适合的。若光源发射光低于 320nm，应滤光除去。 另外，样品可暴露于冷白色荧光灯和光谱范围为 320~400nm的近紫外荧光灯。 试验条件 试验进行时，温度必须加以考虑使得光线的影响可以独立评估。 如必要，一个包裹与 OPAQUE膜中的控制样品必须放置于样品室（黑暗控制）。曝光必须至少为 1200KIux.h, 并 且由紫外成分产生的能量必须至少为 200w.h/m2。 API API的属性必须在试制阶段纳入考虑避免照射过程中升华，熔融或发生其他变化。API 必须在所需的适宜的容器和阴凉处进行试验。必须备注出：在早期的研发阶段的挑战性试验 中，特意采用光降解方法进行杂质研究，而后来的调查重点是分析样品的保护措施。 制剂产品 最初使用未包装的样品试验。如发生不能接受的变化，增加保护，首先以初级包装开始， 然后次级包装（即市售包装）。 基于试验结果，其包装必须改进，和/或配方更改。如同 API 一样，产品的特性必须加以考虑，并且使用密闭容器排除外部影响。 参数分析 照射后，样品的物理特性必须检测-主要为外观，含量和杂质。制剂产品还包括崩解时 限和溶出度试验。然后，必须确定必要的防护方式。 评估 一旦分析试验完成，必须评估结果。 基于 API或制剂产品在研发阶段的经验，对比质 量标准做出判断。 相应的有有助于保护产品质量被负面影响的保护措施必须随后确定。 10.9.4.8微生物分析 防腐： 无菌以及非无菌药品均可能含有防腐剂以保护制剂不受细菌和真菌污染。在批准的货架 效期结束时，在研发过程中必须确定最低含量。当低于处方中的防腐剂（如乙醇）需求量时， 最低限度必须经过微生物挑战试验确认，以确定安全范围（USP<51>）。FDA建议在货架效 期内的初次、末次时间点及每一年，与防腐剂含量测定同时进行分析。 微生物限度： 在非无菌药品的稳定性试验中，应进行定期核查的微生物限度的符合情况。美国药典或 欧洲药典的规定同样适用。 无菌试验： 在稳定性试验开始时，应对每一个批样品进行无菌检查。FDA还建议应在货架效期每 年及结束时验证内包装的完整性。这个测试必须有足够的专属性和敏感度来检测不合格品的 缺陷。美国药典中的无菌试验（USP<71>）是用来确定样本大小的。根据 FDA的规定，已 通过完整性测试的样品，可同时用于其他物理化学调查。但在任何情况下都不要将这些样品 进行储存及在以后重复使用。FDA 还明确指出，通过完整性测试被分析放行的样品不能用 于无菌试验的替代品。 热原和内毒素： 热原和内毒素的检查必须在稳定性试验的开始和适当的时间间隔点进行。大多数的非肠 道用药，试验仅需在开始和效期结束即足够。对于干物质制造或溶液密封于安珀瓶中，只需 在开始进行试验。塑料容器和可旋盖的玻璃容器，至少在开始和结束时试验。 试验方法和标准参见第十七章“微生物”章相应章节。 10.9.4.9中间产品放置时间的研究 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完 成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其 对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。此特殊 稳定性试验用以建立原料药用于生产前的贮存时间以及需采取的防护措施。类似的调查也需 进行去测定生产中间阶段产品，如半成品包装前的最长贮存时间及包装容器。FDA一般接 受 30天的放置时间，更长的时限需要 至少一批产品被用于证明指定的适宜的包装条件下的 放置时间选择。 通常，以下几个方面需涵盖在研究中： 批次：至少一批，工艺验证中， 批验证批次可同时用于研究 样品量：至少双倍量样品，单独包装 包装：模拟拟定的包装形式 贮存条件：模拟最恶劣的贮存条件，（如可用恒温恒湿箱）或真实的贮存条件（如生产 的储存间） 取样点：预期的最长储存时间点及设计中间点 关键试验项目：参考稳定性试验的重点考察项目，并结合剂型与药品的特性，设计专署 试验。 例如一片剂产品的生产过程中，如下阶段可以适用于进行中间产品放置时间的研究 产品生产 阶段 试验项目 包装 贮存 时间点 原料分包 装后 含量，杂质 2层 PE袋/铁桶，内有 5 克干燥剂 生产储存间（18~25℃）/ （30~65%RH） 0,1,2,4周 终混颗粒 水分，含量，杂质 2层 PE袋/铁桶，内有 5 克干燥剂 生产储存间（18~25℃）/ （30~65%RH） 0,1,2,4周 裸片（片 芯） 水分，含量， 杂质，溶出度 2层 PE袋/铁桶，内有 5 克干燥剂 生产储存间（18~25℃）/ （30~65%RH） 0,1,2,4周 包衣液 微生物限度，干物质 玻璃瓶（密闭） 冰箱（2~8℃） 0,1,2周 半包装品 （ 包 衣 后） 水分，含量， 杂质，溶出度 2层 PE袋/铁桶，内有 5 克干燥剂 生产储存间（18~25℃）/ （30~65%RH） 0, 2, 4,8 周 10.9.4.10运输条件的分析 原则 除标示的储存条件外，转运条件也必须关注。有时从制造商库房到药房的长途路线是必 须监控的。必须保证药品到达最终客户是完整无损的。 适当时，须进行转运验证。验证或 调查过程中，药品必须与记录温湿度的记录仪同时发送，药品的质量需随后通过试验调查， 从温湿度记录仪 logger 中得到的数据需评估。 条件定义 转运条件一般如下规定： 运输条件 类别 名称 描述 A 深冷冻运输 在-15℃以下不间断运输和临时存储 B 不间断冷藏运输 在+2~+8℃温度下不间断运输和临时存储 C 冷藏运输 在+2~+8℃温度下短暂间断运输和临时存储 D 受控 在 30℃以下短暂断运输和临时存储（最大周期 1个月） E 一般 运输和临时存储没有特殊要求 必要的运输验证按如下程序进行： 产品被列为处于研发阶段，必须进行检查以确定在特定的条件下该产品是否会继续保持 包装的完整。 新产品经过三次运输并在此期间进行数据记录和评估。 评估运营商，以确定他们是否能符合如上表指定的条件，并签订商业和质量协议 定期检查运营商对条件的承诺，例如每隔两年。 10.9.5简化方案设计 10.9.5.1目的：为了将稳定性研究的人员和财务的付出保持在尽可能低的花费上，基于 ICH QID，可以如下进行简化试验，目的为减少费用和试验室的消耗，同时必须避免任何信息丢 失。 10.9.5.2原则：保证法规及比需的基本要求。 括号法 括号法是一种稳定性试验的 设计方案 关于薪酬设计方案通用技术作品设计方案停车场设计方案多媒体教室设计方案农贸市场设计方案 ，它对某些设计因子（如规格、包装大小和 /或填 充量）处在极端状态的样品，与完整设计方案一样，在所有时间点进行试验。这种方案假设： 任何中间状态样品的稳定性可以用被试验的极端样品的稳定性所代表。括号法可以应用于处 方相同或相近的多个规格的样品研究中。例如由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规 格的胶囊。凡粉末混合物在质量上是一致而其数量上不同时，必须提供理由。但是，括号法 不适合用于质量上不同（其他辅料）的粉末混合物。 应用实例 涵括法 计量 50mg 75mg 100mg 批次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 包装规格 15ml T T T T T T 100ml 500ml T T T T T T T=已测试样品 备注：所有的样品必须按照全面设计来存储，括号法只能应有于最终的分析。如果无法 确认被选择受试的规格或容器尺寸和/或填充量确实是处在极端状态，那么应用括号法是不 合适的。 矩阵 定义：用统计学设计作为基础，仅在特定的试验点对选定的子因子进行试验。样品的子 集变化从一个点到下一个点。 一般来讲，所有的因子必须 在开始和效期点进行试验。一般 以 1/2 或 1/3 比例减少，但真实的节约应低于此值。设计方案假设受试的每个样品子集的 稳定性代表着所给时间点上所有样品的稳定性（同一制剂、次级包装系统影响、设计因子、 需考虑因素 etc）。 应用实例 以 1/2 减少量的矩阵设计 矩阵法 1（1/2设计，减少 1/2） 剂量 50mg 100mg 批次 1 2 3 1 2 3 试验次数（月） 0 T T T T T T 3 T T T 6 T T T 9 T T T 12 T T T T T T 13.1.1上市产品的稳定性试验 药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不是实际生产产品的稳定性，具有一定的局 限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考察的结果，是确认上市药品稳定的最终依 据 在药品获得批准上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期实验。根据继续进行 的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装 材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并于变 更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。 13.1.1.1追踪（持续）稳定性实验 目的：保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势 要求：至少每年一批必须放置于稳定性试验，稳定性报告必须定期更新。 可以按如下设计方案实施： 仅在长期稳定性报告中标示的储存条件下储存 在所有初级包装材料中储存 储存足够量的样品以推动以年度为基础的试验直至有效期 仅反析稳定性涉及的因子 推荐每年进行测定，至少在有效期的开始，中间和结束点进行分析 矩阵是被接受的 出口美国的产品年度分析 13.1.1.2承诺稳定性实验（或理解为用于注册的稳定性实验？） 目的：特殊类型的稳定性，其报告与试验方案应提交给权威机构 要求：应用于下面的情况 原料药和药品制剂 转移到生产上的稳定性研究，即生产的前 3 批产品已获得批准， 从变更引发的稳定性研究，例如生产的改变、处方或包装的改变、厂房的变更。 权威机构申请补交数据 例如，如果新产品申请用的现有的稳定性数据不是来自于 3 批生产批次，则，则需承 诺将最初三批生产批次放于长期稳定性实验和加速稳定性实验。 13.1.2评估 稳定性数据评估的基本概念与单-多因素研究及全部-降低设计的研究相同。从正式的稳 定性研究得到的数据，以及适宜的支持性数据都应进行评估，以确定关键质量属性是否可能 影响产品质量和原料药或药品性能。每个属性应分开评估，并应全面评估判断所复验期或有 效期，储存、包装条件，一般如下确定： 贮存条件的确定 应综合影响因素实验、加速实验和长期实验的结果，同时结合药品爱流通过程中可能遇 到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 术语描述 包装材料 容器的确定 一般先根据影响因素实验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的 稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。 有效期的确定 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终又效 期得确定一般以长期试验的结果来确定 由于试验数据的分散性，一般应按 95% 可信度进行统计分析，得出和理的有效期。如 三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。 若数据表明测定结果变化很小，提示药品很稳定，则可以不作统计分析。 如下 ICH具体原则可供参考 13.1.2.1欲贮存于室温的 API复验周期和药品有效期 的数据评估 在加速储存条件下无明显变化 a. 长期和加速试验数据显示很小或无改变和很小或无可变性：无需统计学评估，但须 提交证据说明。复验期和有效期限可以外推至最长支持数据实限的两倍但不超过 12 个月 b. 长期和加速试验数据显示随着时间推移有变化和/或变异：如果一个或几个因子的变 化显著，长期数据的统计学分析是权宜于测定复验期和有效期。如果存在批间或其他因素变 异，其复验期和有效期限不能超出所提交的合格数据的时限。 如果变化源于特定因素，特 定复验期或有效期可以指定到不同的计量产品。外推法允许 调和，取决于有效的数据： 数据不能作统计评估或 统计评估未作，复验期和有效期限可以延长到 1.5 倍的最长长 期支持数据，最大允许延长期限为 6 个月。 数据可以做统计评估，如已做统计评估，复验期和有效期限可以延长到 2 倍的支持数 据的最长实限，最多允许 12 个月，支持性数据要求来自注册研究。 加速储存条件下明显变化 中间存储条件的数据可以使用。 a. 中间存储条件无明显变化： 数据不能统计分析或未评估：复验期和有效期限可以延长最多 3 个月于支持的长期数 据的实限。支持数据要求与注册批次 数据可以进行统计分析：如完成统计分析，复验期和有效期限可以延长至 1.5 倍的支 持数据，最多允许 6 个月 b. 中间存储条件有明显变化： 如明显变化发生在一个或几个因素，复验期和有效期限不能长于支持数据的实限。另外， 复验期和有效期限有可能被要求短于长期研究的支持数据实限。 13.1.2.2欲贮存于冰箱中（2-8℃）的 API复验周期和药品有效期的数据评估 原则同室温储存产品。因其不稳定性，外推效期需谨慎，另外，无中间储存条件。 在加速储存条件下无明显变化 a. 长期和加速试验数据显示很小或无改变和很小或无可变性：无需统计学评估，但须 提交证据说明。复验期和有效期限可以外推至最长支持数据实限的 1.5 倍但不超过 6个月 b. 长期和加速试验数据显示随着时间推移有变化和/或变异： 数据不能作统计评估或 统计评估未作，复验期和有效期限可以延长到 1.5 倍的最长长 期支持数据，最大允许延长期限为 3 个月。 数据可以进行统计分析：如完成统计分析，复验期和有效期限可以延长至 1.5 倍的支 持数据，最多允许 6 个月 加速储存条件下明显变化 变化发生于 3 个月和 6 个月之间 a. 长期数据用于指定复验期和有效期限的基础， 如外推法不可能，效期必须再取决于 数据的有效性缩短。统计分析可以适用。 b.变化发生在前 3 个月 与上相同。 另外，对稳定性有影响的超出储存温度的行动需讨论。 13.1.2.3欲贮存于冷冻（-20℃）的 API复验周期和药品有效期的数据评估 长期数据用于标定复验期和有效期。另外，一批可以储存于高温（5 度或 25 度）储存 条件的 短实限的稳定性影响。作最长三个月试验，以得到数据证明超出 13.1.3数据汇总 所有的稳定性试验结果和相关调查均需记录，稳定性数据如下章“文件”方式报告，以 保证从连续的样品点产生的信息可以易于比较。 13.1.4统计分析的程序 这一分析的目的是为了建立一个高可信度的复验期或货架期，以确保将来在相似条件下 生产、包装和贮藏的所有批次的样品的定量特性在此期间内能符合认可标准的要求。一旦采 用一种统计分析方法去分析注册批次的数据，则应采用相同的统计方法进行后续稳定性承诺 批次的数据。 回归分析是评价定量特性的稳定性数据和建立复验期或货架期的一种合适的方法。定量 特性与时间的关系决定了这些数据是否需要进行转换进行线性回归分析。平均值的 95%单侧 置信水平和定量特性交叉分析用于确定随时间减少的定量特性（如含量）的复验期或货架期。 而平均值的 95%单侧置信水平上限将应用于随时间增加的定量特性（如降解产物）。该程序 可用于评估单批或经适当的统计分析后合并的多批次产品的复验期或货架期。 备注：如果一种 统计分析用于注册批次，那么相同的统计程序应用于相应的承诺稳定 性批次。 线性回归、合并检验和统计模型一般可应用于稳定性分析的定量结果评价 13.2文件 13.2.1标准操作规程 必须建立标准操作流程去描述稳定性试验的程序和要求，复检期/有效期声明和推荐储 存条件和转运条件的测定 13.2.2稳定性实验草案 稳定性草案是稳定性研究的基本部分，应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容： 每种规格、每种生产批量药品的考察批次； 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； 检验方法依据； 合格标准； 容器密封系统的描述； 试验间隔时间（测试时间点）； 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试 验的标准条件）； 检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。 所有的稳定性草案必须有责任授权人批准后执行，注册稳定性相关的试验草案须经由注 册部相关责任人复核并批准。稳定性试验草案必须在稳定性研究启动之前得到相关责任人的 批准。 如果在市产品的持续稳定性程序不同于初始的长期稳定性试验研究，则必须提交书面证 明，作为上市批准档案的一部分。 13.2.3计划 每年的年度必须准备下一年的“年度稳定性计划“ 一旦新的稳定性研究被启动，补充 性的“年度稳定性计划”必须相应准备。如果需要，及时更新“年度稳定性计划”添加补充 性的计划内容。必须按照 “年度稳定性计划”进行稳定性试验管理。 13.2.4记录 取样: 样品必须按照 稳定性试验计划按时取出，并及时记录于相应的记录中，同时， 样品必须转移至相关实验室登记及随后的分析试验，分析记录应及时出具。原则详见“原始 数据管理”章节。 13.2.5报告 稳定性报告应包含稳定性研究中收集的所有相关的数据，也包括对正在进行的或已完成 的稳定性 研究所得结果的科学的数据评估和结论. 一般的，稳定性报告被要求按时撰写和 更新. 稳定性报告须涵盖下列部分，包括但不限于以下所列条款: 所选的批次 产品性能的汇总介绍 产品有效期 批生产信息 分析试验和质量标准 试验结果 与稳定性试验草案的偏差 结论 数据表 适当的趋势分析和统计分析 适当的统计分析图表 稳定性试验报告应由责任分析师撰写/更新，并经由责任授权人批准。 长期稳定性试验和持续稳定性试验应定期报告汇总，建议每年至少以中期报告或数据汇 总表的形式报告一次。所有稳定性研究完成后，应出具最终的稳定性报告。 13.2.6年度趋势分析与评估 在年度产品回顾的报告中，在回顾期限内从事的所有稳定性研究均需加以描述和评估， 对于复验期/有效期的支持结论必须明确定义。 13.3超出质量标准 OOS/超出趋势或预期 OOE数值的调查处理 13.3.1原则： 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准 的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上 市药品造成影响，必要时应实施召回。 调查程序参见“实验室调查”章节，如下描述。 13.3.2程序： 13.3.2.1在市产品的 OOS/ OOE的调查处理 A.持续稳定性试验 OOS/ OOE的调查处理 原则：任何超出标准和超出趋势的结果必须进行调查，并采取相应的措施 质量警报：一旦追踪稳定性试验 OOS结果被确认，生产商的质量保证部必须被书面通 知，最好在短期内完成报告 可能的召回：如果质量警报包含潜在的召回，召回的调查程序必须遵守 产品失败的调查：必须在制造方质量保证部的领导下，进行全面的产品失败调查（见 模 块），对于即将生产的批次必须采取相应的措施。 产品评估：在相关质量团队的领导下，包含所有涉及的操作的全面的的产品质量评估必 须进行，并需决定紧急行动，包含采取的召回，以保证现有的和将来批次的产品质量。此评 估应在 20 个工作日之内完成。 相关质量团队的组成：推荐为如下 领导：稳定性试验室负责人/委托方质量保证负责人（如果为第三方制造产品） 委员：制造方质量保证部，法规部，总部质量保证支持 特别专家：供应链部门，医学专家，当地质量保证部，当地药品法规事务部 紧急变更：如紧急行动是必须的，此委员会有责任在正式批准的变更流程生效之前去实 施变更。无论如何，所有的步骤均需记录， 在变更系统中的追踪记录需随后采取。 通知质量受权人：质量受权人（负责产品放行至市场）需要被通知 OOS的结果以及由 质量警报组织所作的决定。有时 ，当地质量保证部门须将情况报告当地健康组织。 通知健康组织：超出标准或明显的非典型趋势应被调查。所有确认的 OOS结果，或明 显的负面趋势，均应报告给相应的主管当局。在市批次的可能的影响必须在与主管当局的商 议中加以考虑。 调查流程详见下图 非追踪稳定性试验 OOS/ OOE的调查处理 在稳定 性承诺项下相关的稳定性研究，按照与持续稳定性试验 OOS/ OOE的调查处理 规定相同的程序执行，但不包括下列例外： 研发部，药事法规部和当地质量保证部须在早期纳入质量警报组织。 当地健康组织必须立即被通知。 【法规要求】 2010版 GMP要求 第三节 持续稳定性考察 第一条 应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药 品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。 第二条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可 以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 第三条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待 包装产品在完成包装前，或从生产厂还 ，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评 估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。 第四条 持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤 其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。 第五条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容： （一） 每种规格、每种生产批量药品的考察批次； （二） 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检 验方法； （三） 检验方法依据； （四） 合格标准； （五） 容器密封系统的描述； （六） 试验间隔时间（测试时间点）； （七） 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳 定性试验的标准条件）； （八） 检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。 第六条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种 规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。 第七条 某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重 大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操 作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。 第八条 关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考 察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保 存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。 第九条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质 量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能 对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。 第十条 应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。 应定期审核总结报告。 【要点分析】 13.11.1稳定性研究的系统： 原则描述？ 是否使用矩阵或 bracketing?是否委托他人操作？检验试验项目？ 接受标 准定义？ 13.11.2进程 流程如何？（时间间隔，试验批次定义？）适宜的分析方法？ 如果 OOS结果出现，将 采取什么措施？ 如果发生变更，如何执行试验？ 13.2.3前提/设备： 是否有适宜的储存条件？ 专用？是否验证？ 正确标识？ 温度计及湿度测量仪是否校正？ 是否持续监控温度与湿度？ 如何储存光敏感物质？ 现有的报警系统（使用日志）？