2012年新药研发展望（下）

责任编辑 / 董笑非责任校对 / 张毅版式 / 张妙婷李朋 电话 / （ 010 ） 62213355-2699 E-mail: dxf0723@ gmail.com YANFA PINGTAI 7 研发平台 2012 年 2 月 2 日星期四 承前启后：2012年新药研发展望（下） □ 文 / 李勇图 / 本报记者董笑非 信息快递 本报讯诺华公司针对维格列汀联 合二甲双胍的 VISION 临床研究全国启 动会日前在北京召开。 来自全国的近 200 名内分泌学专家共同启动了这一由中国 研究者开展的大规模随机对照研究。 北京大学人民医院纪立农教授指出， 二甲双胍作为 2 型糖尿病首选治疗的优势 已经得到国际广泛认可， 并在国际及中国 2 型糖尿病指南中被作为一线用药推荐。 中国 2 型糖尿病口服药物治疗模式调查显 示， 以二甲双胍为基础的治疗人群达到了 41.2% ， 然而， 口服药使用者的血糖达标现 状却不容乐观， 糖化血红蛋白 （ HbA1c ） < 6.5% 者仅为 28% ， 且有 14% 的患者在 1 个 月内发生低血糖， 8% 的患者体重增加。 当前传统的阶梯式降糖 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和传统 药物均无法实现患者血糖持续达标 。 首 先， 复杂的 2 型糖尿病病理生理机制导 致单药治疗无法使血糖长期达标 ， 而伴 随着单药不断加量， 不良反应增加 ， 但 疗效增加却并不明显。 其次 ， 在使用传 统的联合治疗方法时， 需要防范不良反 应， 如体重增加或低血糖 ， 以及理论上 的 β 细胞功能耗竭等。 因此， 探索降糖 药物早期联合治疗时机和早期联合治疗 方案是内分泌科医生面临的重要课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 维格列汀与二甲双胍联用具有协同 作用———疗效增强， 不良反应却非常低。 因此， 维格列汀联合二甲双胍可谓 “黄 金搭档 ”。 多项 3 期及 4 期临床研究发 现， 维格列汀和二甲双胍无论是起始联 合治疗、 添加治疗还是低剂量联合 ， 均 获得非常好的疗效， 尤以起始联合治疗 效果更佳。 VISION 研究将在中国 115 个中心开 展， 计划入组 3312 例患者， 是迄今为止 在 2 型糖尿病治疗领域 ， 由中国研究者 独立开展的最大规模的随机对照临床研 究。 该研究将在中国 2 型糖尿病人群中， 验证对于低剂量二甲双胍单药治疗血糖 不佳者， 维格列汀联合二甲双胍这一优 化治疗方案的效果 。 纪立农教授表示 ， VISION 研究将提供更有力的中国人群研 究数据。 （张旭） 新一代超广谱抗生素替加环素 正式在中国上市 本报讯日前， 辉瑞公司宣布其新一代超 广谱抗生素 “泰阁 ”（替加环素）正式在中国上 市。 近年来， 临床抗感染治疗面临的挑战不断 增加 。 由多重耐药菌 （ MDRO ）引起的院内感 染严重影响了医疗安全和患者安全 ，已经成为 临床面临的重要挑战 。多重耐药菌主要是指对 临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈 现耐药性的细菌 。这些细菌往往是造成临床抗 感染治疗失败的原因 。 更值得关注的是 ，多重 耐药菌的发生率正逐年升高 。 国内著名抗感染专家 、上海市复旦大学附 属中山医院感染科胡必杰主任介绍说 ，由多重 耐药菌引起的感染主要类型包括泌尿道感染 、 外科手术部位感染 、医院获得性肺炎等 ，具有 病情复杂 、治疗难度大等特点 。 多重耐药菌院 内感染已成为延长患者住院时间 、增加医疗费 用和导致患者死亡的重要原因 ， 如治疗不及 时 ，甚至可能引发患者死亡 。 辉瑞公司的抗多重耐药菌的静脉注射用 抗菌药泰阁能克服常见的外排泵和核糖体保 护等细菌耐药机制 ，且不易产生耐药性 ，适用 范围同时覆盖耐药阴性菌 、耐药阳性菌 、厌氧 菌及非典型病原体 ，可以治疗多种现有抗生素 无效的耐药菌感染 ，甚至包括超级细菌 。 值得 关注的是， 有些强效抗菌药物在治病的同时有 较大的肝肾副作用 ， 而泰阁为双通道排泄 ，肝 肾安全性良好。 （张旭） 健康者每天服用阿司匹林 或弊大于利 本报讯一项新的研究显示， 尽管服用阿 司匹林能使患心脏病或中风的几率减少 10% ， 但可能会使脑部或胃部出血的风险增加 1/3 。 对此， 研究者警告说， 没有心脏病症状的人应 该停止服用阿司匹林。 以前已有研究显示， 经常服用阿司匹林能 使心脏病或中风再次发作的几率降低 1/3 。 不 过， 这种药对非心脏病患者是否具有同样作用 并不清楚。 在这项新的研究中，伦敦大学的研究人员查 看了 9 项临床试验数据， 参加试验的 10 多万名患 者没有心血管疾病史。 试验中，一半患者每日服 用阿司匹林，另一半患者服用没有实际作用的替 代品，试验时间平均为 6 年。 结果显示， 每天或隔日服用阿司匹林的患 者， 其患心脏病或中风的几率降低了 10% ——— 降低的主要是非致命性心脏病的发作， 但因心 脏病发作或中风而死亡的风险并没有减少。 而 研究人员表示， 经常服用阿司匹林可能会使胃 部或脑部出血的风险增加 1/3 ，几乎完全抵消了 阿司匹林对心脏的益处。 研究人员指出， 只有心脏病患者和有过中 风史的人才应该每天服用一片阿司匹林， 任何 关于是否服用或停服阿司匹林的决定都应该由 医生作出， 即使是低风险患者， 医生也应该视 具体情况决定是否在治疗中使用阿司匹林。 （曹淑芬） 美国研究人员 开发出新的抗癌药物 本报讯 来自美国陆军的专家近日在位于 得克萨斯州的圣安东尼奥市军事医疗中心成功 研制出一种名为 E-75 的抗癌药物，其对多种肿瘤 的治疗都具有很好的效果。 据了解， 研究人员研制这种化学药物的初 衷是为了降低乳腺癌的复发率 ，但在研究的过 程中 ， 研究人员却意外地发现这种药物同时 还具有其他的功效 ： 那些服用了这种药物的 人与服用普通控制癌症药物的人相比 ，前者患 结肠癌、 前列腺癌、 肺癌的概率有了明显的降 低。 研究人员在试验中选择了一些曾患乳腺癌 的女性， 并将其分为两组， 一组服用控制性药 物，另一组服用 E-75 药物。 研究结果显示，服用 E-75 药物者的乳腺癌复发率仅有 10% ， 而服用 控制药物的复发率高达 20% ， 这就意味着 E-75 具有积极的保护作用。 研究人员解释说， E-75 能够成功地在人们 体内建立一个特有的免疫系统， 这种系统能够 搜寻、 识别以及确认呈现在多种类型癌细胞表 面的蛋白质，从而对应地进行免疫。 但是并不是 所有肿瘤都是由分泌这种蛋白质分子的细胞组 成的， 这也是 E-75 目前不能治疗所有癌症类型 的主要原因。 研究人员坚信， 只要在该药物的基础上继 续进行研究， 未来一定会出现治疗癌症的新型 药物和治疗方法。 （单波） 外耳炎治疗药物 DPK-060 将开始 Ⅱ 期临床研究 本报讯 Pergamum 公司近日开始招募志 愿者 ， 用于开展 DPK-060 治疗外耳炎 （游泳 性耳炎） 的 Ⅱ 期临床研究。 试验计划招募 70 名外耳炎患者 ， 并将设 置双盲和随机对照 ， 目的是评估 DPK-060 滴 液治疗由细菌或真菌病原体感染引起的外耳炎 的疗效、 耐受性和安全性。 DPK-060 是一种抗微生物缩氨酸 ， 是从 人体内源性蛋白激肽原衍生而来。 Pergamum 公司 CEO Jonas Ekblom 表示 ， 若 DPK-060 研发成功 ， 可以减缓抗生素滥用 的现象。 （钟毅） 注： “微型炸弹” (Minibuster) ：年销量超过 4 亿美元； “重磅炸弹” (blockbuster) ：年销量超过 10 亿美元； 超级“重磅炸弹” (Superblockbuster) ：年销量过 20 亿美元； N/A ：不适用 VISION临床研究启动 临床进展 表5 表 6 表 7 新型抗菌药物：有望战胜“超级细菌” 据美国医疗产业市场调查公司 Decision Resources 报告称，住院治疗导致的“超级细菌” 感染疾病包括院内获得性肺炎、 皮肤感染、尿 路感染等，预计其药物市场将从 2010 年的 33 亿 美元增加至 2020 年的 40 亿美元。 目前“超级细 菌” 的治疗药有 Cubist 公司的 Cubicin （达托霉 素），到 2017 年 6 月之前预计其不会受到仿制药 的挑战， 而 Cubicin 的收入也有助于 Cubist 公司 晚期阶段候选物（如 CXA-201 ）的开发。 CXA- 201 已进入 Ⅲ 期临床试验，是 Cubist 公司在 2009 年通过收购 Calixa 公司获得的。目前， CXA-201 正在进行治疗复杂性尿路感染（ cUTI ）的试验， 或将成为革兰氏阴性细菌感染（包括多药耐药 铜绿假单胞菌）的一线静脉注射疗法。 在 cUTI 适应证试验中， Cubist 公司做出了大胆的决定， 测试 CXA-201 对比左氧氟沙星 ( 强生的 Lev鄄 aquin) 的疗效。 Levaquin 曾在 2010 年达到“重磅 炸弹”级销售水平，于 2011 年失去专利保护。 美 国商业银行 Morgan Joseph TriArtisan 高级副总 裁和高级生物技术分析师 Raghuram Selvaraju 说：“ Cubist 公司对 CXA-201 寄予了厚望。 ” 另一类获得极大关注的抗生素是恶唑烷 酮类。 辉瑞公司的斯沃（利奈唑胺）就是其中一 员，该药在 2010 年的销量已达到“重磅炸弹”级 水平。 而 Trius Therapeutics 生物制药公司现在 有一个新型恶唑烷酮类药物 tedizolid phosphate (TR-701) 已进入 Ⅲ 期临床试验，如果能够获得 批准，拜耳公司将获得该药物在美国以外的销 售权。 Selvaraju 说：“ TR-701 的研究结果将在今 年年初发布， 我对该药的研究结果非常有信 心。 TR-701 不仅可用于皮肤感染治疗，也可治 疗细菌性肺炎，因此 TR-701 具有广谱的作用， 我认为这将会成为 Trius Therapeutics 公司的一 个很好的商业机会。 ” 恶唑烷酮类的第三个成员是 Rib-X 公司的 Radezolid ， 其研究进度远远落后于 TR-701 ，预 计 2013 年初进入 Ⅲ 期临床试验。 Rib-X 公司与赛 诺菲达成了合作意向，共同对细菌核糖体治疗超级 细菌进行探索。 Selvaraju 称， Rib-X 公司具有一个基 于深入了解细菌核糖体的“非常独特的发现平台”。 另外， Cempra 制药公司的新一代口服和静 脉注射大环内酯类抗生素类药物 solithromycin 已进入 Ⅲ 期临床试验。 大环内酯类抗生素被广 泛用于治疗肺炎和皮肤感染。 Selvaraju 说：“许 多 大 环 内 酯 类 药 物 已 经 失 去 专 利 保 护 。 solithromycin 似乎没有其他大环内酯类的副作 用问题， 对于耐药菌， solithromycin 比同类其他 任何药物都更具治疗活性。 ”（见表 5 ） 糖尿病药物：提高附加值 虽然有人认为美国食品药品管理局（ FDA ） 对于糖尿病和其他代谢综合征药物的审批过 于谨慎，不过此类药物的开发仍在继续，毕竟， 糖尿病药物市场是全球第四大药物市场。 根据 美国医药市场咨询调研公司 IMS 报告， 该药物 市场在 2010 年达到 344 亿美元， 比 2009 年增长 12% 。 糖尿病药物领域下一个进入市场的“重磅 炸弹”级药物可能是安进 /Alkermes 的胰高血糖 素样肽 -1(GLP-1) Bydureon 。 与诺和诺德公司 的 GLP-1 药物诺和力（利拉鲁肽，每日 1 次）和 安进的 Byetta （艾塞那肽，每日 2 次）用药不同， Bydureon 是 1 周 1 次 用 药 。 Wolters Kluwer inThought 公司研究主管 Ben Weintraub 说：“人 们总是更喜欢用药次数少的药物。 我们更钟情 于 GLP-1 还在于该类药物的作用机制——— GLP-1 除了控制血糖外，还可帮助患者减轻体 重，同时还具有其他附带效益，如降低低密度 脂蛋白水平和血压。 ” Bydureon 于 2011 年 6 月获 得欧盟批准。 诺和诺德的胰岛素产品 Degludec 可能会在 今年获得 FDA 批准。该公司在 2011 年 9 月分别向 FDA 和欧洲药品管理局（ EMA ）提交了 Degludec 和 DegludecPlus （新一代超长效基础胰岛素与餐 时胰岛素的复方制剂）的新药申请 (NDA) ，并随 后相继对两种类型的糖尿病适应证进行了预 注册。 Degludec 是每周 3 次用药 ( 每 40 小时 1 次 ) 。 汤森路透社预测 2016 年 Degludec 的销售额为 15 亿美元。 另一种新型的糖尿病药物钠 - 葡萄糖协同 转运蛋白 2(SGLT2) 抑制剂也即将问世。 2011 年 10 月在美国克利夫兰诊所创新峰会上， SGLT2 抑制剂被评为十大医学创新之一。 克利夫兰诊 所称， SGLT2 抑制剂代表着“糖尿病治疗模式的 转变，因为它们具有全新的降低血糖的作用途 径： SGLT2 可把尿中的葡萄糖重新吸收进入血 液， 研究者们希望 SGLT2 抑制剂能阻止 SGLT2 的这种作用，从而使更多的葡萄糖通过尿液排 出体外， 帮助患者更好地控制血糖水平”。 另 外， SGLT2 抑制剂也有助于减肥，因为许多热量 会在排泄过程中丢失。 百时美施贵宝 / 阿斯利康的 SGLT2 药物 Da鄄 pagliflozin ， 最早将在 2012 年首季度获得批准， 不过该药也具有一些安全性问题，如膀胱癌和 乳腺癌发病率升高。百时美施贵宝 / 阿斯利康还 正在开发治疗 2 型糖尿病的 Dapagliflozin 和二甲 双胍复方制剂。 汤森路透社生命科学咨询部顾 问 Kiran Meekings 称：“ Dapagliflozin 可用于二甲 双胍单药治疗时血糖控制不佳的患者，而将两 药联合应用如果疗效显著可能具有巨大的销 售潜力。 ”汤森路透社预测 Dapagliflozin 销量一 般， 2016 年或为 4.03 亿美元 ， Adis R&D Insight （新药研究库）预测其 2015 年销售可达到“重磅 炸弹状”级水平。 其他 SGLT2 药物还有由三菱田边制药和田 边制药株式会社开发，并把全球销售许可授权 给强生公司的 Canagliflozin ，目前该药正在进行 Ⅲ 期临床试验。 该 Ⅲ 期试验是对 Canagliflozin 与 二甲双胍联合用药的疗效进行研究。 强生公司 表示， 预计在 2011~2015 年提交其上市申请 。 Adis R&D Insight 预测 Canagliflozin 在 2015 年的 销售额约为 4.21 亿美元。 （见表 6 ） 风湿性关节炎药物：口服 TNF 抑制剂上市有望 2011 年 11 月在芝加哥举办的美国风湿病 学会年会上， Weintraub 说，辉瑞公司对其口服 蛋白酪氨酸激酶 （ JAK ） 抑制剂 toficitinib 的研 究结果 “令人振奋， toficitinib 将是肿瘤坏死因 子 (TNF) 抑制剂的绝对竞争对手，而 TNF 抑制 剂已经是非常成功的一类药物”。 辉瑞经安进 公司许可授权获得的 Enbrel( 依那西普 ) ，就属 于 TNF 抑制剂，是治疗风湿关节炎（ RA ）三大 药物之一 ，另外两种药物是 Humira( 阿达木单 抗 ) 和 Remicade （英夫利西单抗）。 根据 IMS 的 数据显示， 这三种药物在 2010 年的总销量达 到 95 亿美元。 阿达木单抗和英利昔单抗的专 利将到 2018 年到期， 而安进公司通过在美国 专利和商标局的一项专利延长策略， 最近获 得 Enbrel 的一项新专利，从而使保护期延长至 2028 年。 然而， 这三种 TNF 抑制剂的给药途径都 是注射或输液， 而如果口服药物疗效及副作 用与此类药物类似， 患者无疑会更喜欢选择 口服药物 。 辉瑞公司的一项 12 个月口服 toficitinib 标准研究的中期结果显示，疗效优于 Humira 。不过 tofacitinib 严重不良事件发生率较 高，在 tofacitinib 的测试期间发生了两例心血管 疾病死亡， 但辉瑞公司炎症药物开发组的负 责人 Saeed Fatenejad 最近表示，还没有发现 to鄄 facitinib 能够导致血压升高的信号。 Selvaraju 认为 ，如果一切顺利的话 ， tofici鄄 tinib 将可能在 2012 年年底或 2013 年初上市 。 Adis R&D Insight 预测 toficitinib 在 2015 年可达 到“重磅炸弹”级水平。 多发性硬化症药物： BG-12 前景可期 Biogen Idec 公司的 BG-12 是一种口服的多 发性硬化症药物，有望于今年上市。 大型临床试 验（ DEFINE 试验）发现，与安慰剂相比， BG-12 （ 240 mg ，每日 2 或 3 次）服用两年后，可使多发性 硬化复发患者的比例分别降低 49% 和 50% 。 其他 口服药物如诺华的 Gilenya( 芬戈莫德 ) 发生的问 题是， 疗效相对于副作用并无绝对令人信服的 优势。 Selvaraju 说， Gilenya 的副作用有可能被人 们夸大了， 这些副作用可能和用量逐步增加有 关。 但 BG-12 具有很好的疗效，将会分享 Gilenya 的市场份额，并可用于多发性硬化症早期患者。 Selvaraju 预测 BG-12 将在 2012 年底前上 市。 Adis R&D Insight 预测 BG-12 在 2012 年销 量就可达到 5 亿美元， 2013 年可达到“重磅炸弹” 级水平。 汤森路透社预测，该药到 2016 年销量 为 21 亿美元。 Selvaraju 预测，多发性硬化症药物 市场将从目前的 90 亿 ~100 亿美元增长到 2015~ 2016 年的 150 亿 ~160 亿美元。 罕见病药物：为患者带来希望 目前已知的罕见疾病有 7000 种左右，有一 些生物制药公司 （尤其是具有特定研发基础 者）正在对罕见病药物进行开发。其中，最大的 三类罕见病药物领域是酶替代疗法 （ ERT ）、 肺 动 脉 高 压 （ PAH ） 和 遗 传 性 血 管 水 肿 （ HAE ）。 Biomarin 公司开发的 ERT 药物用于治疗奎 欧氏症 A 型 （ MPS IVa ）， 该病是由于溶酶体酶 N- 乙酰 -6 硫酸酯酶 (GALNS) 缺乏引起的一种 遗传性疾病， 症状包括骨骼发育不良、 身材矮 小、关节异常等，常会导致寿命缩短。 目前还没 有 MPS IVa 的治疗药物上市，但通过输血可提供 GALNS 。 Biomarin 同时还在开发另一种罕见病药 物 Naglazyme ， 用于治疗 Maroteaux-Lamy 综 合征 （该病与 MPS IVA 都属于粘多糖贮积 症）。 联合治疗公司（ UTC ）是另一家开发罕见 病药物的公司，其 PAH 口服治疗药物 Remod鄄 ulin （曲罗尼尔）尤其受到关注。 曲罗尼尔已经 有注射和吸入剂型上市。 PAH 的治疗药物市场 已被两公司垄断，主要药物分别是 UTC 的 Re鄄 modulin 和 Tyvaso ， Actelion 公司的 Tracleer( 波生 坦 ) 。 Gilead 公司目前也正在开发 PAH 药物 Letairis （ ambrisentan ），该每日 1 次的口服片剂有 望成为 Tracleer 的竞争产品。 阿尔茨海默病药物：仍需等待 全球阿尔茨海默病患者人数约为 2600 万。在 阿尔茨海默病药物领域，如今还没有可缓解疾病 的药物上市。这类药物的后期临床试验将会经历 一个长期的、监管机构严格审查的过程。目前，辉 瑞和强生公司的 bapineuzumab 正处于 Ⅲ 期临床 阶段。另外，礼来公司正在开发的 solanezumab ，是 靶向作用于淀粉样蛋白的药物，预计其两项涉及 1000 例患者、为期 18 个月的试验（轻至中度阿尔 茨海默病）将在今年上半年完成。 然而，阿尔茨海默病就像帕金森病一样，是 一块难啃的“骨头”，但制药公司看到的是一个 具有广阔前景的市场， 阿尔茨海默病药物的开 发绝对是“高风险，高回报”领域。如今人们能够 做的是继续等待。 （见表 7 ） iRNA 药物： Ⅰ 期临床显示阳性 免疫核糖核酸（ iRNA ）药物有望成为治愈 癌症的潜在治疗方法。 到目前为止， 还没有 iRNA 药物通过 Ⅱ 期临床试验， 不过目前这一 领域已经有了一些令人兴奋的新信息。 去年 11 月份在日本举行的一次会议上 ， iRNA 药物的领航者 Alnylam 制药公司 ( 该公司 的两个 iRNA 药物进入 Ⅱ 期临床试验 ) 宣布，该 公司正在开发治疗转甲状腺素蛋白 （ TTR ）相 关淀粉样变性 iRNA 药物 ALN TTRO1 ， 该药 物可靶向作用于 TTR ，其 Ⅰ 期临床试验初步结 果显示阳性。 Alnylam 制药公司预测到 2015 年将 会有 5 个 iRNA 药物进入晚期临床试验阶段。 Administrator 打字机文本 更多资料点击此处进入：药圈--药物研究开发版 药圈--专业的执业药师、药师考试论坛