5 抗动脉粥样硬化药-20111121-0910级sub

null抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药Antiatherosclerotic Drug (Antiatherosclerotics) 李学军 Tel: 82802863 E-mail: xjli@bjmu.edu.cnnull 动脉的内膜脂质沉着 单核细胞和淋巴细胞侵润 VSMC的迁移和增生 形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块 血管壁硬化、管腔狭窄（慢性缺血综合征，如稳定型心绞痛），破裂和血栓形成（急性冠脉综合征，如不稳定型心绞痛和心梗）。 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 主要病理变化血浆脂蛋白的分类和代谢血浆脂蛋白的分类和代谢应用密度梯度超速离心技术: 乳糜微粒（chylomicron，CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL)等 凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致AS 近年来证明HDL、apo A浓度低于正常，也为AS危险因子。Exogenous pathwayExogenous pathway饮食 Ch (以CM的形式) 血 TG TG  被LPL 水解，产生的FFA  被肌肉和脂肪组织摄取。 CM残粒运载CE  肝脏，与肝C上的脂蛋白受体结合，内吞进入肝C  Ch在肝C中释放，或氧化成为胆汁酸，分泌入胆汁，或以 VLDL的形式进入内源性途径。Endogenous pathwayEndogenous pathway新合成的Ch和TG以VLDL的形式  肌肉和脂肪组织，TG被LPL水解脂肪酸被组织摄取。转变为LDL。细胞通过LDL受体识别、内吞摄取LDL。 Ch也可以在HDL中从组织  血浆。在HDL中Ch被脂化形成CE 通过血浆中的转运蛋白转运进入VLDL和LDL。 Ch合成的限速酶是甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA) reductase，它催化HMG-CoA甲羟戊酸（MVA），进一步生成鲨烯合成Ch。 null甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA)，甲羟戊酸（MVA）高脂血症/高脂蛋白血症 Hyperlipemia / Hyperlipoproteinemia 高脂血症/高脂蛋白血症 Hyperlipemia / Hyperlipoproteinemia 按血浆脂蛋白异常可将高脂血症分为： 以TC升高为主、TG升高为主、混合型。 按病因分为: 原发性：按脂蛋白升高的类型不同分为6种类型 。 继发性：糖尿病、酒精中毒、肾病综合征、肾衰、甲低、肝病和药物因素(-阻断药、噻嗪类)等。 null高脂蛋白血症的分型和药物治疗Ch = Cholesterol; VLDL = a quantitatively abnormal form of VLDL identified by its pattern on electrophoresis; IDL=intermediate density lipoprotein; + = increased concentration; NE = not elevated null* 2011 ESC/EAS血脂控制指南1. 重新定义极高危人群; 强调根据危险分层指导治疗; 极高危患者的LDL-C目标值需要控制在70 mg/dl（1.8 mmol/L）以下，和（或）LDL-C下降＞50%。 null降低LDL-C仍是首要目标， HDL-C 不作为干预目标； apoB 也是应考虑的调脂目标，apoB应低于80 mg/dl（极高危）或100 mg/dl（高危） 针对个体不同情况提出更具体的治疗建议 他汀仍是血脂异常控制中最重要的药物 AS的治疗原则AS的治疗原则早期或轻症: 生活方式干预 （therapeutic life-style change，TLC） 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选择降低LDL-C的食物 (如植物甾醇、可溶性纤维) 减轻体重 体力活动 其他，如戒烟、限盐以降低血压、治疗糖尿病等。 无效或较重: 药物治疗，加以上 介人疗法、外科手术等 抗动脉粥样硬化药的分类 抗动脉粥样硬化药的分类 降血脂药(Lipid-lowering drugs) 他汀类 （HMG-CoA还原酶抑制剂） 抑制胆固醇吸收的药（胆汁酸结合树脂，依泽替米贝) 烟酸 贝特类 抗氧化药 多烯脂肪酸类 保护动脉内皮药 Statins Statins 洛伐他汀（1ovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（f1uvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin） 瑞舒伐他汀（rosuvastatin ） 西立伐他汀（cerivastatin） （2001年撤市） Action Action结构与HMG-CoA相似，竞争性抑制HMG-CoA reductase，阻止Ch的合成 代偿性增加肝C膜上LDL-R的合成，摄取血LDL 代谢为胆汁酸排出体外，降低血 LDL 大剂量轻度降低血浆TG水平；由于肝细胞合成Ch减少而阻碍了VLDL的合成；也轻度增加HDL-C 改善血管内皮细胞功能、抗炎、稳定粥样硬化斑块和抑制血小板聚集等 Clinical UsesClinical Uses原发型高Ch血症、杂合子家族性高Ch血症，以及糖尿病性和肾型高脂血症。 多数statins对纯合子家族型高Ch血症的患者（它们不能合成LDL受体）无效， 而阿伐他汀和瑞舒伐他汀则有效。 null家族性高Ch血症由编码LDL受体的基因突变所致，分纯合子和杂合子两型，以杂合子多见。 杂合子是从父母一方遗传了常染色体上的一个突变的显性等位基因（血清Ch为正常人的2倍，其TG和HDL正常，在30、50、60年龄段，心梗的发生率分别为5、50、85%）。 纯合子是从父母双方遗传了有缺陷的等位基因（血清Ch为正常人的4倍，10-20岁发生冠心病）。* 家族性高Ch血症Adverse effects Adverse effects 少有横纹肌溶解症（表现肌痛、肌无力、肌酸磷酸激酶升高等症状）、肝炎以及血管神经性水肿等。 与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使加重。 西立伐他汀钠(cerivastatin)，2001年8月8日撤市。 null 2001 年8 月8 日德国拜耳制药公司发出紧急指示:立即停止销售且收回西立伐他汀钠 （拜斯亭）。 原因是美国31 例, 其他国家21 例因服用此药而死亡, 其中有12 例是同服了吉非贝齐（fibrate)。此外，全世界报道因服用此药发生致死性横纹肌溶解症( rhabdomyolysis) 者共有480 例，其中包括中国6 例。 随之，中国国家药品监督管理局于同年8 月9 日发出通知,中国暂停销售、使用西立伐他汀。 2001年FDA数据库资料显示，他汀类药物所致的致命性横纹肌溶解症的发生率为：每百万处方0.15例。 胆汁酸结合树脂 （bile acid binding resin）胆汁酸结合树脂 （bile acid binding resin）考来烯胺（cholestyramine） 考来替泊（co1estipol） 均为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶所破坏。 抑制胆固醇吸收的药Action & MechanismsAction & Mechanisms口服后在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收。 由于肝中胆汁酸减少，使Ch向胆汁酸转化的限速酶(7-α羟化酶) 处于激活状态，肝中Ch向胆汁酸转化加强血LDL和TC  。 由于肝中Ch水平下降： 肝C表面LDL-R  LDL向肝中转移 血LDL和TC  。 * 但可使HMG-Co A还原酶活性 ，与Statin合用，降脂作用增强。Clinical UsesClinical Uses以TC和LDL-C升高为主，不能使用statins的高Ch血症病人。但对纯合子家族性高脂血症无效。 临床上主要与其他降脂药合用（如statin；probucol）, 协同并减少不良反应。 Adverse reactionAdverse reaction不良反应较多，常见血浆TG水平增加 久用干扰脂溶性维生素及一些药物的吸收（氯噻嗪、地高辛和华法林等） 大量会发生脂肪痢 cholestyramine因以氯化物形式，长用可致高氯性酸血症 依泽替米贝 (ezetimibe)依泽替米贝 (ezetimibe)通过阻断小肠上皮刷状缘上的NPC1L1受体而特异地抑制胆固醇的吸收，它不影响胆汁酸的吸收。 作为树脂的替代品，用于对他汀类反应性下降时的补充应用，及他汀类禁用的高胆固醇血症患者。烟酸 （nicotinic acid，niacin） 烟酸 （nicotinic acid，niacin） 是一种维生素，克级浓度则为一种广谱降脂药。 作用： 抑制肝脏合成TG；抑制VLDL的分泌而间接的减少LDL水平；同时增加HDL水平。 应用： 广谱，除I型以外均可用。与resin或贝特类药物合用，可提高疗效。 不良反应： 血糖和血尿酸增高，肝功异常和过敏等，故应用受限。* 阿西莫司（acipimox）* 阿西莫司（acipimox） 是1980年发现的烟酸的异构体 t1/2较长，约为2小时 不易导致血糖和血尿酸的升高，可用于治疗伴有II型糖尿病或伴有痛风的高脂血症患者。 贝特类（苯氧酸类） （ fibrates，fibric acid derivatives）贝特类（苯氧酸类） （ fibrates，fibric acid derivatives）氯贝特（c1ofibrate）是最早用于临床，不良反应较多，与安慰剂比，总死亡率增加40%（原发性恶性肿瘤、肝胆囊胰腺疾病、血栓栓塞、心绞痛、Arr等）。 新开发的毒性低，如: 吉非贝齐（gemfibrozil） 苯扎贝特（benzafibrate） 非诺贝特（fenofibrate） 环丙贝特（ciprofibrate)ActionAction激活LPL，使TG水解增加 减少肝脏中的VLDL的产生，降低TG 增加肝脏LDL的摄取，中度降低LDL（降低10%左右） 一定程度增加HDL 抗凝血和降低血浆粘度， 加强纤维蛋白溶解过程等 null是过氧化物酶体增殖激活受体 （ peroxisome proliferator activated receptor  ， PPAR）的配体, 激活PPAR 增加脂肪酸氧化，增加LPL的合成和减少apoC-III的表达而降低TG。 刺激apoA-I和apoA-II的表达，进而提高HDL-C的水平。 Mechanism* 肝脏apoC-III的产生减少，可以增加VLDL的清除。Clinical UsesClinical Uses 用于TG或VLDL升高为主的高脂血症，如IIb、III、IV型高脂血症，但对家族性高CM血症、LDL升高的患者无效。 尚无如statins那样明显改善心脏病的发病率和死亡率的报道。 Adverse ReactionAdverse Reaction可致横纹肌溶解症，引起肌红蛋白尿症和肾衰。特别是对已有肾损伤的病人。 由于statins偶尔也能造成横纹肌溶解，故一般不建议将本类药物与statins合用。 抗氧化药 （antioxidants） 抗氧化药 （antioxidants） 降脂作用较弱，而抗氧化作用较强。 过度氧化和氧自由基可以使内皮细胞损伤，对LDL修饰，成为氧化修饰的LDL（Ox-LDL）可促进AS的形成和发展。 维生素C、维生素E、胡罗卜素及黄酮类化合物等有抗氧化作用，也抗AS。 普罗布考（probucol）nullLDL的氧化修饰只是其化学修饰的一种，化学修饰还包括糖化修饰、糖氧化修饰和免疫修饰。在这四种化学修饰中氧化修饰是最重要的。 用他汀类降低Ch，尤其是降低LDL只是调脂治疗的途径之一，而阻断LDL的氧化修饰才是更直接的途径。 有建议在用他汀类、抗血小板类药（阿司匹林）的同时，还应加用抗氧化剂（普罗布考），组成SAP三联疗法。 null分布于LDL，阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用 。 用药数月至数年后降低血浆C反应蛋白，具有抗炎作用，稳定AS斑块。 主要与其他降脂药合用治疗高Ch血症。 Action and usesAdverse reactionAdverse reaction 延长Q-T间期。 禁用于Q-T间期延长者，也禁忌与能使Q-T间期延长的药物合用（奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、特非那定等）。 即使在数月内曾用过probucol而现在停药的患者也要忌用，以免引起尖端扭转型室性心律失常。 多不饱和脂肪酸 （polyunsaturated fatty acids, PUFAs ）多不饱和脂肪酸 （polyunsaturated fatty acids, PUFAs ） 又称多烯脂肪酸，根据其不饱和键位置的不同，可分为-6和-3两类。 -6型：包括亚油酸、-亚麻油酸，主要存在于植物油中。其降脂作用弱，临床疗效可疑。 -3型：包括-亚麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十碳六烯酸（DHA）等长链PUFAs。主要存在于海洋生物藻、鱼及贝壳类生物中。长期服用能预防AS的形成，并使斑块消退。 Action of -3 Action of -3 降血脂。 口服鱼油后，可明显降低血浆TG，但血浆TC和LDL水平可能升高。 鱼油对心血管病的发病率和死亡率的影响尚未获得证实。鱼油禁用于Ⅱa型高脂蛋白血症，因为可能增加LDL-C。 null改善血液流变学: 抑制血小板聚集，增加红细胞的变形性，降低血液粘滞度 抑制VSMC的增殖，预防再狭窄: 抑制血小板衍生生长因子和血小板活化因子的产生，因而抑制血管重构 延长出血时间、降低血浆纤维蛋白原水平 抗炎作用 保护动脉内皮药 Agents Used on Protect Arterial Endothelium保护动脉内皮药 Agents Used on Protect Arterial Endothelium肝素（heparin） 硫酸软骨素A（chondroitin） 硫酸葡聚糖（dextran sulfate） 主要为硫酸多糖。 带有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板以及有害因子的黏附，保护血管内皮。并抑制血管平滑肌细胞增殖，防止再狭窄。 E-mail: xjli@bjmu.edu.cn Tel: 82802863E-mail: xjli@bjmu.edu.cn Tel: 82802863