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02-1型糖尿病病因学.ppt

02-1型糖尿病病因学.ppt

上传者: sciencelws 2012-02-14 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《02-1型糖尿病病因学ppt》,可适用于自然科学领域,主题内容包含型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理从型糖尿病研究中所得到的结论从型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病的发生过程中遗传因素发挥了非常重要地作用。型糖尿符等。

型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理从型糖尿病研究中所得到的结论从型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病的发生过程中遗传因素发挥了非常重要地作用。型糖尿病是一个多因素的疾病所伴随的遗传成分不仅是多基因的同时也是异质性的而其所伴随的非遗传成分的特点是能量摄入与消耗之间的失平衡以及吸烟、应激等因素型糖尿病胰岛素抵抗的组成型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传(基因)成分以及一个继发的可逆性的成分型糖尿病的遗传成分家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于岁的Caucasians白人人群中型糖尿病的患病率大约为型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中~在型糖尿病患者的子女中~在年龄大于岁的纯种Nauruans人中型糖尿病的患病率大约为在混血儿中则大约为型糖尿病遗传基础的可能模式胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关男性样肥胖(苹果样体形)葡萄糖毒性作用脂肪毒性作用饱和脂肪酸的高摄入缺少体育运动吸烟型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它根据主要的遗传学特征型糖尿病的分类型糖尿病型糖尿病的单基因亚组型糖尿病的寡多基因亚组以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的型糖尿病型糖尿病的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁)诊断对发现糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷分子水平的研究病理生理的研究新药的开发发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者早期诊断预防性治疗基因治疗型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性)基因(等位基因及非等位基因))基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难型糖尿病具体的遗传学研究基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA蛋白质的表达动物模型人类基因组人类基因组条染色体对常染色体对性染色体人类基因组的总长度在单倍体基因组中有x碱基对(自然状态下)cM(基因)*cM~Mb*在基因图谱上显示重组的两个位置被定义为相距centimorgan(cM)糖尿病的基因未知的型糖尿病基因(~)未知的型糖尿病基因(~)未知的LADA基因(~)MODY(~)胰岛素受体基因(<)MIDD(<)Wolfram(<)位点克隆家系研究染色体间隔大的插入克隆候选基因致病突变基因序列转录图谱自然图谱遗传图谱连锁分析年轻成年发病的糖尿病MODY年轻成年发病的糖尿病MODY单基因类型的型糖尿病常染色体显性遗传在较年轻的时候发生型糖尿病胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征由于不同基因的突变产生不同的亚型MODY亚型MODY亚型MODY:肝细胞核因子aMODY:葡萄糖激酶MODY:肝细胞核因子aMODY:胰岛素促进子因子MODY:肝细胞核因子bMODY:NeuroD基因调控HNF目标基因:PFK,GCKHNFaHNFbHNFa目标基因:胰岛素,GLUT,GCK,PEPCK,PFK,LPKIPF不同类型MODY的临床特点MODYMODYMODYMODYMODYHNFa葡萄糖激酶HNFaIPFHNFb空腹高血糖餐后高血糖诊断时最小年龄岁岁岁需要胰岛素治疗的患者百分数晚期糖尿病并发症常见少见常见病理生理细胞细胞细胞MODY的患病率少见少见HNFa基因上发现的MODY突变二聚体化区域DNA结合区域超活化区域密码子HisTyrAlafsinsAIleAsnProLeuProfsdelTArgTrpAsnSerinstgggggtArgGlnArgProGluXProArgProfsdelA在型糖尿病患者HNFa基因上发现的基因变异子在型糖尿病患者HNFa基因上发现的基因变异子二聚体化基因DNA结合区域超活化区域密码子AlaValArgGlnIleLeuSerAsnHNFa基因PhefsdelT突变的MODY家系型糖尿病患者HNFa基因上发现的基因变异子密码子ThrIleMetVal活化区域DNA结合区域活化配位子结合区域及二聚体化区域ABCDEF报告者基因分析:HNFaRE*虫荧光素酶基因虫荧光素酶虫荧光素ATP活化*来自HNFa基因促进子的HNFa应答元素体内:HNFaHNFa基因上自然发生变异子的检测体外:型糖尿病患者家系中MODY的突变型糖尿病患者家系中MODY的突变非HLADR和或者DR基因型等位基因共享方法型糖尿病易感性基因位点型糖尿病–染色体q在墨西哥美洲人中受累兄弟姐妹对方法(从个亲系中有个受累兄弟姐妹对)NatureGenetics:型糖尿病–染色体q在芬兰家系中连锁分析法此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降NatureGenetics:型糖尿病易感基因位点染色体人群方法q美国犹他州白人ASPq()墨西哥美洲人ASPq墨西哥美洲人QTL(发病时年龄)q匹玛印地安人ASPq芬兰白人QTL(胰岛素水平较低)q芬兰白人ASP……………展望发现型糖尿病的易感基因将会:展望发现型糖尿病的易感基因将会:根据已知的遗传病因对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和或安全性的开发新药使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗胰岛素分泌与作用的关系正常对照运动员肥胖非糖尿病患者肥胖糖尿病患者胰岛素分泌胰岛素作用胰岛素敏感性分泌与型糖尿病的危险因素胰岛素敏感性分泌与型糖尿病的危险因素AdaptedfromLilliojaSetalNEnglJMed:

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