新建药厂的欧盟GMP概念设计评价（2010制药工程国际论坛）1

1 新建药厂的新建药厂的 欧盟欧盟GMPGMP概念设计评价概念设计评价 加拿大新科咨询有限公司总裁加拿大新科咨询有限公司总裁 上海新科咨询公司执行总裁上海新科咨询公司执行总裁上海新科咨询公司执行总裁上海新科咨询公司执行总裁 美欧美欧GMPGMP高级咨询师高级咨询师 程毓渡博士程毓渡博士 【授课专家简介】程毓渡博士是中国著名的美欧程毓渡博士是中国著名的美欧GMPGMP咨询师与培训师咨询师与培训师，，在在 中国成功策划和主持了包括美欧中国成功策划和主持了包括美欧GMPGMP实施到文件注册在内的近百次美欧实施到文件注册在内的近百次美欧 GMPGMP公开与内部培训公开与内部培训，，近年来受美欧厂商委托经常对中国各地的原料药近年来受美欧厂商委托经常对中国各地的原料药// 制剂生产厂家进行独立第三方制剂生产厂家进行独立第三方GMPGMP审计审计，，零距离了解国内药厂在零距离了解国内药厂在GMPGMP方方 面的优势与现状面的优势与现状。。程毓渡博士目前是美国程毓渡博士目前是美国ISPEISPE（（国际制药工程协会国际制药工程协会））会员会员 美国非肠道用药协会美国非肠道用药协会（（ ））会员会员 美国著名美国著名 咨询公司客座咨询公司客座、、美国非肠道用药协会美国非肠道用药协会（（PDAPDA））会员会员、、美国著名美国著名QUINTILESQUINTILES咨询公司客座咨询公司客座 咨询技术专家咨询技术专家、、美国美国PROTOCOLPROTOCOL LINKLINK咨询公司咨询公司GMPGMP审计师审计师、、中国国家药中国国家药 监局培训中心客座教授监局培训中心客座教授、、国内多家制药公司首席国内多家制药公司首席GMPGMP咨询师咨询师。。 程博士回程博士回 国之前在加拿大获化学博士学位国之前在加拿大获化学博士学位、、并在美国著名的并在美国著名的JOHNSJOHNS HOPKINSHOPKINS大学大学 生物系和加拿大国家科学院生物技术研究所生物系和加拿大国家科学院生物技术研究所、、加拿大新科药业等专业机构加拿大新科药业等专业机构 与药品开发实验室从事新药开发与药品开发实验室从事新药开发，，建立了作为现代建立了作为现代GMPGMP 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 基础的科学思规范基础的科学思 维和验证技能维和验证技能。。他结合近几年迅速积累的他结合近几年迅速积累的GMPGMP审计经验开发了面向中国药审计经验开发了面向中国药 企的企的GMPGMP解读与实施操作系列培训课程解读与实施操作系列培训课程，，所到之处均受到高度评价和热烈所到之处均受到高度评价和热烈 欢迎欢迎 程毓渡博士程毓渡博士GMPGMP规范知识全面精深规范知识全面精深 对美欧对美欧GMPGMP六大系统均有深六大系统均有深欢迎欢迎。。程毓渡博士程毓渡博士GMPGMP规范知识全面精深规范知识全面精深，，对美欧对美欧GMPGMP六大系统均有深六大系统均有深 入了解和解决实际问题的能力入了解和解决实际问题的能力，，在厂房设施方面在厂房设施方面，，程毓渡博士通过程毓渡博士通过GMPGMP审审 计帮助各地药厂识别和整改缺陷计帮助各地药厂识别和整改缺陷，，并为多家药企新建或改造的无菌或非无并为多家药企新建或改造的无菌或非无 菌厂房设施进行菌厂房设施进行GMPGMP概念与风险评价概念与风险评价，，为这些药企的无菌或非无菌厂房设为这些药企的无菌或非无菌厂房设 施施GMPGMP规范符合性提供了高度保障规范符合性提供了高度保障。。关于程毓渡博士更多详情关于程毓渡博士更多详情，，请访问上请访问上 海新科咨询海新科咨询（（上海加中生物上海加中生物））网站网站httphttp:://www//www..shnovoscienceshnovoscience..comcom..cncn或或 与程博士电邮联系与程博士电邮联系yuduyudu..cheng@shnovosciencecheng@shnovoscience..comcom 培训内容提要培训内容提要 欧盟关于药厂厂房的欧盟关于药厂厂房的GMPGMP要求要求欧盟关于药厂厂房的欧盟关于药厂厂房的GMPGMP要求要求 非无菌药品非无菌药品//原料药厂房设施原料药厂房设施GMPGMP概念设计概念设计 无菌药品无菌药品//原料药厂房设施原料药厂房设施GMPGMP概念设计概念设计 高活性药品高活性药品//原料药厂房设施原料药厂房设施GMPGMP概念设计概念设计高活性药品高活性药品//原料药厂房设施原料药厂房设施GMPGMP概念设计概念设计 高致敏性药品高致敏性药品//原料药厂房原料药厂房GMPGMP概念设计概念设计 欧盟欧盟关关于于药药厂厂房的厂厂房的GMPGMP要求要求欧盟欧盟关关于于药药厂厂房的厂厂房的GMPGMP要求要求 2 欧盟药品法规现状欧盟药品法规现状 y EU 人药和兽药立法（Legislation)： Vol. 1 &Vol. 5 yEU 人药与兽药指令（Directives）：2001/83/EC yEU 人药与兽药规范（Regulations）：EC/726/2004 yEU 人药与兽药指南（Guidelines）：Vol. 4 General 3.1 Premises should be situated in an environment hi h h id d t th ith twhich, when considered together with measures to protect the manufacture, presents minimal risk of causing contamination of materials or products. 3.2 Premises should be carefully maintained, ensuring that repair and maintenance operations do notthat repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of products. They should be cleaned and, where applicable, disinfected according to detailed written procedures. General 3.3 Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect directly or indirectly either theadversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment. 3.4 Premises should be designed and equipped so as to afford maximum protection against the entry of insects or other animals. 3.5 Steps should be taken in order to prevent the entry of unauthorised people. Production, storage and quality control areas should not be used as a right of way by personnel who do not work in them. Production Area 3.6 In order to minimise the risk of a serious medical h d d i i d di d d lfhazard due to cross‐contamination, dedicated and self contained facilities must be available for the production of particular medicinal products, such as highly sensitising materials (e.g. penicillins) or biological preparations (e.g. from live micro‐ organisms). The production of certain additional products, such as certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics, certain highly active drugs and non‐medicinal products should not be conducted in the same facilities. 3 Production Area 3.6（cont.) For those products, in exceptional cases, the i i l f i ki i h f ili iprinciple of campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations are made. The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not be allowed in premises used for the manufacture of medicinal products. Production Area 3.7 Premises should preferably be laid out in such a way ll h d i k l ias to allow the production to take place in areas connected in a logical order corresponding to the sequence of the operations and to the requisite cleanliness levels. Production Area 3.8 The adequacy of the working and in‐process storage h ld i h d l d l i lspace should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimise the risk of confusion between different medicinal products or their components, to avoid cross‐contamination and to minimise the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps. Production Area 3.9 Where starting and primary packaging materials, i di b lk d d hintermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth, free from cracks and open joints, and should not shed particulate matter and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection. 4 Production Area 3.10 Pipework, light fittings, ventilation points and other i h ld b d i d d i d id hservices should be designed and sited to avoid the creation of recesses which are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible from outside the manufacturing areas. 3.11 Drains should be of adequate size, and have trapped gullies. Open channels should be avoided whereg p possible, but if necessary, they should be shallow to facilitate cleaning and disinfection. Production Area 3.12 Production areas should be effectively ventilated, i h i l f ili i (i l di dwith air control facilities (including temperature and, where necessary, humidity and filtration) appropriate both to the products handled, to the operations undertaken within them and to the external environment. Production Area 3.13 Weighing of starting materials usually should be i d i i hi d i d fcarried out in a separate weighing room designed for that use. 3.14 In cases where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations packaging of dry products) specificoperations, packaging of dry products), specific provisions should be taken to avoid cross contamination and facilitate cleaning. Production Area 3.15 Premises for the packaging of medicinal products h ld b ifi ll d i d d l idshould be specifically designed and laid out so as to avoid mix‐ups or cross‐contamination. 3.16 Production areas should be well lit, particularly where visual on‐line controls are carried out. 3.17 In‐process controls may be carried out within the production area provided they do not carry any risk for the production. 5 非无菌非无菌药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施GMPGMP概念概念设计设计非无菌非无菌药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施GMPGMP概念概念设计设计 空气净化与调节系统（HVAC）的GMP概念设计 yHVAC系统：目标用途 yHVAC系统：尘埃粒子控制 yHVAC系统：设计与构造 yHVAC系统：调试、确认与维护 yHVAC系统对产品的保护作用 HVACHVAC系统：目标用途系统：目标用途 yHVAC系统对产品的保护作用 yHVAC系统对人员的保护作用 yHVAC系统对环境的保护作用yHVAC系统对环境的保护作用 HVACHVAC系统：目标用途系统：目标用途 6 厂房设施状态与级别厂房设施状态与级别 级别与厂方设施状态的关系: y 建成态（空置态） y 空旷房间，没有设备与人员 y 房间的级别在设备与人员进 入之前必须予以确认 厂房设施状态与级别厂房设施状态与级别 级别与厂方设施状态的关系： y 静态静态 y 设备已经安装且可以运行， 但是没有人员操作 y 静态时的级别需要予以确认， 对固体制剂由于产尘严重， 一般都确认都是静态的级别。 厂房设施状态与级别厂房设施状态与级别 级别与厂方设施状态的关系： y 运行状态（动态） y 设备与人员处于正常运行状态 y 自净时间验证 – 通常20分钟左 右（自净是指从运行状态即动 态到静态的状态恢复） 生产环境级别与治疗风险的关系 生产环境要求 A / B 级洁净 区 C 级洁净 区 D 级洁 净普 治疗风险 区区净区普通级别 7 影响保护级别的参数 保护级别的确认指标 影响保护级别的参数 • 空气中的尘埃粒子数、空气和 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面上的微生物数目 • 每个房间的空气交换次数 • 空气流速与气流模式 • 过滤器类型与位置 • 房间之间的空气压差 • 温度、相对湿度温度、相对湿度 O     C/S(世界卫生组织/欧盟/检查同盟） A    C   全球规范机构的洁净区级别 y WHO, EU, PIC/S(世界卫生组织/欧盟/检查同盟） A, B, C, D y US FDA（美国FDA） ISO5, 6, 7, 8 y ISPE（国际制药工程协会） Level 1, 2 or 3 y ISO（国际标准组织） Class 5, 6, 7 or 8 y CHINA（中国） A,B,C,D 保护级别概念应用范围 区域举例条件级别 常规的洁净维护，例如仓储区、发货 区等 普通区1级 有步骤地对暴露产品实施保护的区域， 例如配料区、制粒区、压片区、包装 区等 保护区2级 可以防止产品污染和降解的确定的控制区3级 可以防止产品污染和降解的确定的、 受控的、环境受到监控的区域，例如 无菌 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 区、灭菌工艺区、注射剂生 产区、毒性产品区等 控制区3级 保护级别概念应用范围 保护措施保护级别 保护措施保护级别 常规的清洁与维护（例如可进行不暴露的反 应罐取样） 1级 采取措施保护暴露的物料（例如密闭式过滤、 洁净罐手孔、反应罐之间隔墙等） 2级和 3级 制订专门的环境条件并确保环境受控以防止2级和 3级 制订专门的环境条件并确保环境受控以防止 对暴露物料的污染（例如在干燥区确保受控 的房间压力和温度、不得同时处理多个物料、 采用手套箱保护过滤器和工艺操作） 2级和 3级 8 所有药厂设施内的操作都要与经过确认的洁净区级别关联起来， 这就是清洁生产与级别的概念。 清洁生产与级别的概念清洁生产与级别的概念 XXX无菌灌装溶液配制 X终端灭菌溶液配制 X容器清洁 DCBA洁净区级别和操作举例 X无菌工艺灌装 X终端灭菌灌装 X容器去热源 空气处理单元 HVAC气流模式 HVACHVAC系统的空气过滤系统的空气过滤 预过滤系统 主过滤器 1 2 3 单向流 乱流乱流 1 2 3 HVACHVAC系统的空气过滤系统的空气过滤 称重区单向流概念 设 称重区单向流概念 设设 计 设 计 HVACHVAC系统的空气过滤系统的空气过滤 称重区单向流错误概 念 称重区单向流错误概 念念 设计 念 设计 9 称 称称 重区单向流错误概念设 计 称 重区单向流错误概念设 计计 计 称重区单向流错误概念设计称重区单向流错误概念设计 称重区单向流错误概念设计（粉尘朝向操作员）称重区单向流错误概念设计（粉尘朝向操作员） 操作台单向流错误概念设计（粉尘回流，可让操作台与墙面保持操作台单向流错误概念设计（粉尘回流，可让操作台与墙面保持100MM100MM距离）距离） 10 药厂可选择水平单向流或垂直单向流使粉尘污染最小化药厂可选择水平单向流或垂直单向流使粉尘污染最小化 气流渗入 HVACHVAC系统的空气过滤系统的空气过滤 气流渗入 y 洁净区设施相对外界通常处在正压保护之下 y 需要防止未过滤的受污染的空气渗入洁净区设施 y 某些情况下洁净区相对外界设施保持负压（例如高致敏性药品y 某些情况下洁净区相对外界设施保持负压（例如高致敏性药品 青霉素车间）。需要采取特殊措施防止污染与交叉污染 HVACHVAC系统的气流概念设计系统的气流概念设计 防止交叉污染 y 总体考量和概念 y 气流置换概念 y 低压差、高气流 y 压差概念 y 高压差、低气流 y 物理障碍概念 HVACHVAC系统的气流概念设计系统的气流概念设计 总体考量总体考量 y 多产品固体制剂（OSD）生产，需要在不同产品生产 的区域之间防止粉尘转移 y 有方向的空气移动和压力级差有助于粉尘控制 y 通常洁净走廊的压力高于操作间的压力，而操作间的 压力高于大气的压力 11 级差式气闸 吸入式气闸 泡阻式气闸 固体制剂压力级差保护，防止交叉污染 HVACHVAC系统的气流概念设计系统的气流概念设计 15 Pa15 Pa Room 3 Room 2 Room 1 15 Pa Air LockAir Lock Note : Direction of door opening relative to room pressure 15 Pa E30 Pa Passage 0 Pa Air Lock 12 HVACHVAC系统的气流概念设计系统的气流概念设计 物理屏障概念设计 y 在某些情况下，使用不可渗透的屏障来防止 交叉污染（例如隔离器或管道式物料传输） y 工作点气流保护 y 通风柜y 通风柜 Sam pl ing Rooom Service Corri dor (contains Vacuum & RO water supply) 药厂洁净区级别概念设计药厂洁净区级别概念设计 Warehouse A / L o c k 1 A i r L o c k 2 A i r Shower Weighing T ablet 1 T ab let 2 Liquids M ix Softgel Capsule Packing Emergency Exit Clean Corridor 2 Stage M a le Change 2 Fem ale Change 2 Servi ce RoomEquipm ent Wash Air Lock 3 Ste ri le eyedrops d ispensing & aceptic fi l l ing 2 Stage personnel en try for eyedrops Change 2 M a le Change 1 Fem ale Change 1 Change 2 Packed Goods Quarantine Air Lock 4 Prim ary & Secondary Packing 药厂洁净区级别概念设计药厂洁净区级别概念设计 0Pa 20Pa 30Pa (contains Vacuum & RO water supply) Service Corridor Sam p l ing Rooom Air Shower Secondary Packing 30Pa 10Pa 20Pa20Pa 40Pa 15Pa Prim ary P ki M AL 3 Air Lock 30Pa Post Staging 30Pa 30Pa15Pa15Pa 20Pa 20Pa 0Pa 10Pa Fem ale Change 2 M ale Change 2 PAL Steri le eyedrops Clean Corrido r Emergency Exit Softgel Capsule PackingLiquids M ixT ablet 2T ablet 1 Weigh Booth M A L 2 M A L 1 Warehouse Packing 0Pa 20Pa 30Pa 0Pa0Pa 10Pa 10Pa 50Pa 60Pa 50Pa 40Pa 15Pa Packing Change Service RoomAir Lock 4 Packed Goods Quaranti ne Fem ale Change 1 M ale Change 1 Steri le eyedrops di spensing & asceptic fi l l ing M AL 4 Equipm ent Wash MAL = 物流气闸 PAL = 人流气闸 无菌无菌药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施GMPGMP概念概念设计设计无菌无菌药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施GMPGMP概念概念设计设计 13 洁净区基本指标 建立和控制以下指标：建立和控制以下指标： 空气质量‐粒子计数（活性微粒和非活性微粒） 温度 湿度 房间增压 空气流速或换气 定向流动方式定向流动方式 照明 室内装修 FDA/ISO/EU洁净级区指南 垂直层流概念 污染向地面移动 整个房间可以达到100级 这种设计概念在制药行业广泛采用 水平层流概念 污染从墙的一面流向另一面 最洁净区处在起始端 适用于操作区靠近物流墙和操作人员比较多的情况 14 欧盟洁净区‐“静态”和“动态” � 为符合“动态”条件，这些区域应在“静态”状态下达到特定的空气洁 净等级净等级。 � 静态是指：生产设备安装完成，并可以运行，但是没有操作人员在现 场的状态。静态条件在操作停止后15‐20分钟应达到 � 动态是指：厂房设施在确定的操作模式下并有特定数量的人员进行 工作的状态。 EU洁净区分级 每立方米允许的等于或小于的最大粒子数目 FDA和EU洁净区级别规定差异 � FDA没有D级FDA没有D级 � FDA2004年的指南中，没有指明百级区域的速度，EU则做出了明确 规定（ 0.45m/s+20%,FDA1987年指南中制订的规定）。 � 所有FDA的要求均是针对动态 � 活菌计数：FDA与EU行动限对比（FDA更严格） � EU将粒子分为0.5微米和5微米，FDA只有0.5微米的分类 � EU空气取样：更具有专属性和广泛性，EU：空气取样（0.5和5微米）， 沉降皿，接触皿，手套印记；FDA：空气取样（0.5微米）和沉降皿。 无菌无菌洁净洁净区区GMPGMP概念概念设计设计要点要点 � 百级和万级区域有终端HEPA过滤器百级和万级区域有终端HEPA过滤器 � 百级、万级、更衣室和气锁间的保持低回风量 � 注射剂工厂中 y 有挂帘和进出受限隔离(Closed RAB & Open RAB)，周围环境为万 级 y 采用隔离器技术时周围环境可以为10万级 � 有足够的空气交换速率以稀释粒子 万级 40‐50空气交换,，十万级 20‐25空气交换气锁 60空气交换 � 渗入/渗出允许值（与压差输送一致） 单门 370CFM，双门 520CFM 15 无菌无菌洁净洁净区区GMPGMP概念概念设计设计要点：要点：洁净洁净区构造区构造 � 构架式建造‐更灵活，可以在后期增加设计 � 设嵌板‐高级装饰 � 预设有HVAC系统的组件 –高级建造 –可能更贵 –平行建造 –非常适合于技术落后地区使用 包含 有 管道 备并类似 述 标 模块� 包含所有HVAC、管道和设备并类似上述设计的标准模块厂房 无菌无菌药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施 洁净洁净区不同区不同级别应级别应用用举举例例 y 气墙模块系统 y 培养基配制， C级 y 20k生物反应器，C级 y 层析柱，B/C级 y 超滤纯化系统，B/C级超滤 化系 / 级 y 无菌灌装工艺洁净区GMP概念设计 气墙模块系统 培养基配制 C级 16 20k生物反应器，C级 B/C级层析柱 B/C级超滤纯化系统 无菌灌装工艺厂房设施GMP概念设计 EU-GMP2009 年修改轧 盖区级别要求，允许在非 A+B区轧盖，但是需要在 层流保护之下 (PDF) 17 中国新版中国新版GMPGMP无菌药品无菌药品//原料药原料药 厂房设施规范厂房设施规范 为了确保无菌药品的安全性为了确保无菌药品的安全性，，中国新版中国新版GMPGMP按照欧盟和按照欧盟和 WHOWHO标准进行了修改标准进行了修改，，无菌药品附录采用了欧盟和最新无菌药品附录采用了欧盟和最新 WHOWHO的的AA、、BB、、CC、、DD分级标准分级标准，，并对无菌药品生产的洁净并对无菌药品生产的洁净 度提出了非常具体的要求度提出了非常具体的要求。。特别对悬浮粒子的静态特别对悬浮粒子的静态、、动态动态 监测监测，，对浮游菌对浮游菌、、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详沉降菌和表面微生物的监测都设定了详 细的规定并对监测条件给出了明确的说明细的规定并对监测条件给出了明确的说明。。细化了培养基细化了培养基细的规定并对 测条件给 了明确的说明细的规定并对 测条件给 了明确的说明 细化了培养细化了培养 模拟灌装模拟灌装、、灭菌验证和管理的要求灭菌验证和管理的要求，，增加了无菌操作的具增加了无菌操作的具 体要求体要求，，强化了无菌保证的措施强化了无菌保证的措施，，以期强有力地保证无菌以期强有力地保证无菌 药品的安全和质量提高法规和科学依据药品的安全和质量提高法规和科学依据（（中国新版中国新版GMPGMP附附 录录--11无菌药品解读无菌药品解读）） 高活性高活性药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施GMPGMP概念概念设计设计高活性高活性药药品品//原料原料药药厂房厂房设设施施GMPGMP概念概念设计设计 NIH Contaminant Classifications Guidelines NIH包容区分类指南 Basis for the Classification of Biohazardous  Agents by Risk Group (RG) 根据风险对生物公害进行分类的基础 � Risk Group 1 (RG1) ‐Agents not associated with disease in healthy adult humans  1类风险（RG1）‐对健康成年人无致病作用 � Risk Group 2 (RG2) ‐Agents associated with human disease but rarely serious  and for which preventive or therapeutic interventions available 2类风险（RG2）‐ 可引起人类疾病，但大多不严重，可进行预防或治疗干预。 � Risk Group 3 (RG3) ‐Agents associated with serious or lethal human disease for which preventive or therapeutic interventions may be available (high  individual risk but low community risk) 3类风险（RG3）‐可引起人类严重或致命疾病，可能可以进行预防或治疗干预。（对于 个体风险高，但对于群体风险较低） Ri k G    (RG )  A t  lik l  t     i    l th l h� Risk Group 4 (RG4) ‐Agents likely to cause serious or lethal human disease for which preventive or therapeutic interventions are not usually available (high  individual risk and high community risk) 4类风险（RG4）‐可引起人类严重或致命疾病，通常无法进行预防或治疗干预。（对于 个体和群体均为高风险） 18 Basis for the Classification of Biohazardous Agents by Risk Group (RG) 根据风险对生物公害进行分类的基础 � Risk Group 1 (RG1) –1类风险（RG1）‐ i  B ill   btili    B ill  li h if i  (无芽苞杆菌或苔癣样杆菌）asporogenic Bacillus subtilis or Bacillus licheniformis (无芽苞杆菌或苔癣样杆菌） � Risk Group 2 (RG2) –2类风险（RG2）‐ Hepatitis A, B, C, D, and E viruses （肝炎病毒A, B, C, D, 和 E ） Herpes viruses （疱疹病毒） Measles and Mumps virus （麻疹与腮腺炎病毒） Polioviruses （脊髓灰质炎病毒） � Risk Group 3 (RG3) –3类风险（RG3）‐ Yellow fever virus  （黄热病病毒） Prions‐Transmissible spongioform encephalopathies (TME) agents （动物海绵状脑病‐疯牛病毒）Prions Transmissible spongioform encephalopathies (TME) agents （动物海绵状脑病 疯牛病毒） Human immunodeficiency virus (HIV) （爱滋病毒） � Risk Group 4 (RG4) –4类风险（RG4）‐ Crimean‐Congo hemorrhagic fever virus （克里米亚‐刚果出血热病毒） Filo viruses纤丝病毒 Ebola virus埃博拉病毒 Containment for Biologics (BSL‐3) 生物药品(BSL‐3)包容区 NIH Containment Guidelines NIH包容区指南 Ventilation – movement of air and filtration of air (BL3) 通风‐空气流动和过滤（BL3） � Exhaust air not re‐circulated to other areas of facility. 废气不能在设 施的其他区域循环 � Recommend once through air (dedicated single‐pass exhaust  system). 推荐一次性空气（专用单一路径排气系统） � Discharge through HEPA filters, thermal oxidizer. 通过HEPA过滤器， 热氧化器排气 � A b i /b t (BIBO) filt    f ld h d    f  � A bag‐in/bag‐out (BIBO) filter or formaldehyde gas for  decontamination of filters. 用袋进袋出型过滤器或甲醛气对过滤器进 行除污。 � Exhaust air discharged away from supply air intakes. 废气排出应远 离进气处 BL3‐LS Design BL3‐LS设计 General Considerations 总体考虑 � All doors, HVAC, light fixtures etc. carefully sealed and room leak  tested. 所有的门，HVAC，灯固定架等需仔细密封，并进行房间严密性 试验 � All pipe and other services through walls welded to a plate or sealed  properly. 所有墙壁管道和其他设施应焊于平板上或适当的密封。 � Provide spare openings and seal them for future use to avoid  temptation to make holes. 为方便将来的使用，应提供备用开口处，并 密封。避免打孔。 � Strictly control all future work in the room. 房间中应严格控制所有 以后将要发生的工作 � Spill containment dikes and room decontamination provision. 防流 堤和房间消毒设施 19 Building Pressurization Concept for Containment (e.g. BL3) 包容区域厂房压力输送概念（例如 BL3） Building Pressurization Concept for Containment Cleaner Contained Area 包容区厂房压力输送概念更清洁的包容区域 Building Pressurization Concept 厂房压力输送概念 Gowning Room 更衣室 20 Typical Biology Unit Operation 典型生物操作单元 高活性包容区操作高活性包容区操作员员防防护护服服 细细胞毒性操作胞毒性操作员员防防护护服服 高活性包容区操作隔离器高活性包容区操作隔离器 21 高活性包容区操作隔离器与人高活性包容区操作隔离器与人员员防防护护 高活性包容区操作隔离器与人高活性包容区操作隔离器与人员员防防护护 高活性原料高活性原料药药生生产产操作手套箱操作手套箱 高活性高活性药药品品//原料原料药药生生产产操作手套箱操作手套箱 22 高活性高活性药药品品//原料原料药药隔离器生隔离器生产产操作手套箱操作手套箱 高活性高活性药药品品//原料原料药药生生产产操作人操作人员员防防护护 参考参考资资料料 高致敏性高致敏性药药品品//原料原料药药厂房厂房GMPGMP概念概念设计设计高致敏性高致敏性药药品品//原料原料药药厂房厂房GMPGMP概念概念设计设计 高致敏性药品/原料药厂房设 计GMP概念评价计GMP概念评价 Penicillin Issues 青霉素问题 23 Penicillin Issues 青霉素问题 yWhat do the CGMPs mean by separate facilities? Must  the buildings be totally separated, or are the CGMPs  satisfied when the floors are physically separated with  separate air filtration units installed?  y CGMP规定独立的厂房是什么意思？厂房必须完全独 立吗？在安装有独立的空气过滤系统的情况下，楼层 之间采取物理隔离可以吗？ y CGMP regulations [21 CFR 211.42(d) and 211.46(d)] require separation  Penicillin Issues 青霉素问题 of penicillins from non‐penicillins during processing. The discussion of  the comments in the preamble to the regulations note that "…isolation  of penicillin production operations…can be achieved by sealing off…the  two operations." "…does not necessarily mean…separate buildings."  Thus, there can be a "building within a building"‐ i.e. two buildings are  not required.  However, there must be total separation of operations,  meaning every aspect of the operations must be separate. Adequate  separation should include physical barriers and separate air handling separation should include physical barriers and separate air handling  systems. Personnel and equipment from the penicillin facility should  not enter the non‐penicillin facility. These should operate with well  established written procedures and controls. The separation should be  audited, procedures validated, and where necessary monitored. Penicillin Issues 青霉素问题 y CGMP 法规 [21 CFR 211.42(d) and 211.46(d)]要求青霉素与非青霉 素产品在加工中独立。相关的讨论观点“青霉素产品操作的隔 离可以通过将两个操作完全分开而达到”，“并不需要独立的 厂房”。这样，可以设计成“建筑物中之建筑物”，也就是说 ，两个建筑是没有必要的。然而，操作上必须完全隔离，也就 是说，每一个方面都应完全隔离。充足的隔离应当包括：物理 上的屏障及通风系统的隔离。青霉素厂房的人员及设备不应进 行非青霉素的厂房。这些需要建立良好的书面程序并进行控制 。这种隔离应进行审计，程序应经验证，如果需要还应进行监 测。 y Even with separation, if any possibility of contamination exists, the  Penicillin Issues 青霉素问题 non‐penicillin products must be tested (21 CFR 211.176). An example of  possible contamination could be inadequate controls over movement  of equipment or personnel. Section 211.176 requires non‐penicillin  products to be tested for traces of penicillin where the possibility of  exposure exists, and not marketed if detectable levels of penicillin are  found. y 即使在隔离状态下，如果存在任何被污染的可能，非青霉素产品应该 经过检验。一个可能污染的例子可能是人员及设备的不充分控制。 Section 211.176要求如果存在青霉素产品暴露的可能，非青霉素产品应 经检查，以确定是否存在青霉素，如果检测到青霉素产品的残留，产 品不应销售。 24 Penicillin Issues 青霉素问题 y While this section prohibits marketing of products found to be contaminated  h ll d k f ll dwith penicillin, it does not sanction marketing of non‐penicillin products  based only on test results that show no detectable levels of such contamination.  Other CGMP requirements must still be met. For a discussion on this issue,  please review the article "Is it acceptable under section 211.176 to release  products to market as long as the products are tested and no penicillin is  found?" published in "Human Drug CGMP Notes" (Volume 6, Issue 2, June  1998). y 禁止这些被青霉素污染的产品上市的同时，不能仅根据没有检测到此类污染就 批准这些非青霉素产品上市，产品的上市还必须满足其它CGMP要求。关于此 部分的讨论，请参照文章“Is it acceptable under section 211.176 to release  products to market as long as the products are tested and no penicillin is  found?” ，刊登在 “Human Drug CGMP Notes” (Volume 6, Issue 2, June 1998) 上。 Penicillin