无菌药品生产-质量风险控制措施--钱应璞2011.11.7广州

1 无菌药品生产无菌药品生产 质量风险控制措施质量风险控制措施 钱应璞 qyph@vip.sina.comqyph@vip.sina.com 20112011年年1111月月77日日 广州广州 一、无菌生产工艺关键内容-质量风险控制 二、风险控制实践中的问题和解决方法 质量风险工程解决MATCH_ word word文档格式规范word作业纸小票打印word模板word简历模板免费word简历 _1714031714579_1系列讲座之 － 无菌生产工艺 2 工 程 方 案 钱应璞 目 录 一、质量风险控制的概念 二、控制质量风险的方法与措施 三、称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施 四、无菌药液灌装工艺风险控制措施 五、冻干半上塞品转移工艺风险控制措施 六、西林瓶轧盖工艺风险控制措施 七、洗涤、灭菌工艺风险控制措施 八、胶塞处理与转移工艺风险控制措施 九、某冻干车间改造工艺设计实例 3 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念  质量风险控制概念的引入  《药品生产质量管理 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 2010年（修订）》以质量 风险管理为基础，把具体问题视作质量风险进行识 别、分析、评估、提出解决方案－控制风险，解决 问题；  质量风险管理的基础 - 质量源于设计 Process Material Facility Manufacturing Distribution Patient Design Opportunities to impact Risk using quality risk management 4 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念(续) 掌握风险/控制风险 创新+持续改进 最大限度地优化变更管理的过程 质量源于设计 药品开发 Q8 质量风险管理 Q9 药品质 量体系 Q10  质量体系各组成的相关性 5 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念(续) 对工艺 的了解 化学/生产/控制 的法规监管 CGMP的监管 企业的质量 系统 注册后持续变更 风险 对工艺了解 化学/生产/控制 的法规监管 CGMP的监管 企业的质量 系统 注册后的变更 工艺及法规 的风险 对工艺了解 CMC 法规监管 CGMP 的监管 企业的质量 系统 持续改进 风险  质量体系各组成的相关性 6 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念(续) 产品无菌保证 灭菌工艺 灭菌前微生物污染 灭菌设备 灭菌工艺验证 二次污染 包装 密封 性原料设备和生产过程生产环境生产时限 无菌保证工艺与产 品设计-质量源于设 计(QbD) 无菌保证管理体系 质量控制系统供应商审计偏差管理变更控制C A PA 质量评价培训内部质量审计 2 7 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念(续)  无菌药品质量风险的管理  导致内毒素水平的升高和缺乏无菌保证的工艺过程 失败， 会对患者带来重大的风险；  现有的无菌检验法对于工艺失败的检出能力很低；  因存在暴露于环境而引起污染的固有风险,非最终灭 菌工艺过程比最终灭菌工艺过程对产品无菌性造成 不利影响的过程失败的概率更大，可预见性更差；  降低无菌工艺的风险，从而提高无菌保证水平，改 善内毒素控制，保障患者的安全是质量风险管理的 最终目标。 8 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念(续)  无菌保证的控制点  人员的污染：  进入无菌分装区域的人员数量;  操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；  严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。  物料的转移  储存于密封容器中传递;  单向流保持下传递。  环境的洁净要求  一定的换气次数和风速；  动态的粒子数和微生物监测。 9 工 程 方 案 钱应璞 质量风险控制的概念(续)  无菌药品生产工艺的特殊要求  操作人员：  洁净工作服＋灭菌；  原料及内包装材料：  除菌、灭菌、去热原；  工艺用水、氮气、压缩空气：  除菌过滤；  生产设备：  在线或离线清洗和灭菌；  清洁工具：  清洁灭菌或消毒；  消毒剂：  除菌过滤；  控制质量风险的方法与措施  质量风险得以控制的关键标志  验证确认结果的正确性。 10 工 程 方 案 钱应璞  验证确认的结果能够正确的条件  无菌药品生产过程中使用的处方工艺  安全可靠真实；  工艺流程系统  例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生 产要求，并且具有重现性；  工艺设备系统  性能满足工艺和无菌保证要求；  公用工程系统  围绕无菌保证要求，减少质量风险设置；  满足验证确认的前提条件  均一性与可重现性；  结果  工艺可实现并能有效控制质量风险； 控制质量风险的方法与措施 11 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  验证的V形模式 12 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  药品无菌形成的途经和判断方法 最终灭菌产品最终灭菌产品 湿热灭菌工艺 灭菌物理参数的确认 温度, 压力 化学和生物指示剂的使用 非最终灭菌产品非最终灭菌产品 无菌生产工艺无菌生产工艺 培养基模拟灌装培养基模拟灌装 无菌保证--直接衡量 无菌保证--间接衡量 3 13 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  无菌药品生产的关键工艺  原料称量-重要的工序要避 免差错；  配制过滤-自动化来避免差 错；  无菌包装材料的处理；  灌装-控制分装精度和无菌 保护 洗瓶机 隧道干热灭菌 灌装和封口设备 检漏设备 D EA/B  冻干-真空环境、无菌环境破坏的 风险高；  封口 (压塞 / 密封)；  冻干机的装载-半成品搬运系统的 稳定性决定环境屏障系统；  无菌连接；  器具清洗灭菌；  产品的灭菌(最终灭菌产品) 14 工 程 方 案 钱应璞 14 洗瓶 工艺 湿热灭 菌工艺 轧盖 工艺 贴签包 装工艺 冻干 工艺 控制质量风险的方法与措施(续)  关键工艺风险控制的有效措施---验证  无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)前验证的主 要内容 灌装 工艺 除菌过 滤工艺 配液 工艺 干热 灭菌 工艺 检漏 灯检 工艺 器具清 洗工艺 培养基模 拟试验 15 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续) 验证类型 验证内容 周期 药监部门或法 规要求的强制 性 无菌操作的培养基灌装试验 二次/年 计量器具的强制检定 一次/年 设备的清洗验证，高效过滤器检漏 一次/年 发生变更时的 “改变”性 工艺参数的改变或工艺路线的变更 原料、包材质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 改变或产品包装形式 设备的改变 生产处方的修改或批量数量级的改变 常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象 每隔一段时间 进行的“定期 关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统 二次/年 无菌药品生产过程中使用的灭菌设备 二次/年  无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)再验证内容 16 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  无菌生产的质量风险分析  将工艺过程质量风险分为5个种类，即风险产生的 频率、对产品质量的影响程度、质量风险产生后对 患者的影响及被发现的难易程度等，并将风险后果 按A、B、C、D、E五个级别划分，其风险的影响 程度及危害性由下表确定， 极高极高极高高高E 极高极高高高中D 极高极高高中低C 极高高中低低B 高中低低低A 54321 可 能 性 后 果 A = 基本不可能发生； B = 较不可能发生； C =可能发生； D = 很可能发生； E = 肯定发生。 17 工 程 方 案 钱应璞 17 控制质量风险的方法与措施(续)  无菌操作中的污染风险与常用控制措施 当产品中出现内毒素后再去除是困难的 。最好的是保持产品和零件中没有内毒 素。即设备如非立即使用，需经干燥； 加热的苛性钠溶液； 高温(大于200度)+时间。 主要产生在一段 时间的暴露后的 潮湿的设备或更 换零件，或容器/ 密封容器 来源于某 种有机体 细胞壁( 经常为水 生) 内毒素内毒素 (革兰氏阴性菌细 胞壁残骸，通常 与空气中的细菌 无关) 1.能携带微生物粒子由高效过滤器滤除 2.限制对无菌核心区的干扰； 3.溶液除菌过滤（0.2um）； 4.零部件由蒸汽、干热、环氧乙烷气； 体、过氧化氢蒸汽灭菌； 5.无菌环境表面用杀孢子剂消毒。 1.人员； 2.水； 3.外部空气； 4.仪器工具； 5.辅料； 6.活性物质。 细菌 1.酵母； 2.霉菌。 活性活性 (微生物，主要源 于人员，水，外 部空气，设备， 空气，工具，辅 料和活性成分) 1.悬浮粒子由高效过滤器滤除 2.接触药品部分清洁和灭菌 3.源水经纯化水系统处理 1.仪器、 2.人员衣物； 3.外部空气； 4.供水。 1.金属； 2.斑点； 3.纤维。 非活性非活性 (粒子,主要源于设 备、衣物、水和 外部空气) 预防处理方法(例)污染来源（例）例污染类型 18 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续) 直接影响网络, BAS程序等自控 直接影响药品灌装生产线等工艺 直接影响 没有影响 洁净室 其他区域 房屋建筑 直接影响WFI，工艺送风/氮气等洁净设施 间接影响 没有影响 工业蒸汽，压缩空气 其他 公用工程 特定车间间接影响 没有影响 配电系统 照明、安全等 电力基础 设施 直接影响 直接影响 间接影响 纯化水、注射用水制备 工艺用水输送系统 排水阀门、排水管道 工艺用水 系统 非级别控制区域除外 独立单元, 独立系统 直接影响 没有影响 空气处理单元 鼓风机、盘管 HVAC 系统 注释分类系统名称系统类型 4 19 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  托盘冻干无菌药品 20 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  托盘冻干的污染风险  在装载和卸载经无菌过滤的药液或冻干品的托盘时 人工操作的程度。  无菌过滤后的药液在灌装期间暴露在环境中的程 度，以及冻干和冻干制品的卸载过程中与在终容器 冻干时相比而言，产品暴露在环境中的程度。  与在终容器中冻干品相比，无论是原料药还是种产 品在灭菌后续无菌操作中暴露在敞口托盘中的程度。  无菌原料药通常风险很大(有观点认为托盘冻干无菌工 艺是不可接受)  洁净区大，A和B之间没有很好的控制压差；  管道多、设备多、敞口多。 21 工 程 方 案 钱应璞 控制质量风险的方法与措施(续)  风险控制参考措施  托盘冻干制品经一定粒径粉碎后，再通过真空输送系 统到混粉筒，混粉筒的粉体经一定时间的混合后，单 向流下，通过粉体输送机分装称重到清洗灭菌包装容 器中；  内包装封口后，送到轧盖间进行外包装的轧盖；  真空输送系统、粉碎机、混粉筒、粉体输送机操作前 必须进行清洗灭菌或CIP、SIP，使符合无菌药品生产 要求。 22 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施  C称量配制室及辅助功能工艺描述与风险分析控制  称量工艺  生产线称量工艺主要对按批生产指令仓库领来 的已配伍原辅料复核称量 ，先称辅料后称原 料 。  质量风险  计量方法导致处方不准确；  化药原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不 同产品残留物料传到另一批物料中产生交叉污 染；  风险出现概率：中等；  风险影响：高，造成处方不准、混药；  风险检出的可能性：差，药物检出限小；  风险产生后对患者的影响：对患者的影响很大； 23 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  称量工艺  风险控制措施  在称量复核前对，进行计量器具的校正  称量室内的空气应对相临区域始终保持相对负压状 态；在配制区外设置正压物器气锁室,以减少粉尘 对其它区域污染；  结合工艺操作特点，为有原辅料活性成分粉尘溢出 的配制及相关辅助室设置独立的HVAC系统，避免 空调回风造成系统污染。  设备的物理和/或产品隔离 24 工 程 方 案 钱应璞 24 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  称量间的粉尘污染风险控制  通风系统防止浮游尘埃交叉污染； 称量的除尘顶送风 回 风 地 磅 回 风 小 针 回 风 AHU1-4 AHU1-3 除尘过滤器 中效滤器初效滤器 接高效排风 过滤器 称 量 站 C级 负压称量罩确保称量过程安全可靠, 不必担心交叉污染,高效下均流 膜的设计与使用确保A级区面风速均匀,在0.45m/s正负20%范围内. 5 25 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  称量、配制、过滤工艺的 质量控制要点  生物负载的测定  组件、原料和容器  在清洗/灭菌后无二 次污染  在无菌区域使用要 灭菌  气体经过滤除菌  污染最小化: 根据产品 类型在D级、C级或 A/B级中称重  没有不合适的物质如 活体微生物的存在  水源和水系统  过滤: 除菌过滤或降低生 物负载  过滤器的完整性测试  连接问题, 管路, 阀门  时间间隔: 组件、容器、 设备  清洗、干燥 和灭菌  灭菌和使用: 时限效期 和经验证的贮存条件  时间间隔: 产品的制备 和灭菌尽可能短  每次生产的最长时间 26 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续) 配 制 工 艺 ( 配 制 室 内 ) 1. 加入WFI工序 向浓配罐内加入WFI至处方量的1/3~2/3 2. 过滤器完整性检测工序 对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验 3. 药液配制工序 ①往浓配罐内加入原辅料 ②溶解搅拌，调制，稀配 ③按工艺参数检测控制，如含量、pH等 ④药液冷却待用 4. 除菌过滤工序 药液经滤器除菌注入无菌滤液贮罐待用 5. 除菌滤器完整性检测工序 药液过滤完成后除菌滤器完整性检测确 认其完整性 6. 药液输送至灌装机工序 泵/压缩空气输送滤液至灌装机缓冲罐使用 7. 配制系统CIP工序 灌装完毕后对配制输送系统在线清洗CIP 8. SIP前滤器完整性检测工序 配制系统SIP前对过滤器完整性检测 9. 配制系统SIP工序 对配制系统在线灭菌SIP 10. 配制系统保压工序 向配制系统注入无菌压缩空气/氮气保压防污染 11. 配制系统结束待用工序 配置系统维持在正压密封状态待用 27 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续) 28 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  质量风险  罐内溶液体积变化，进入罐内空气可能造成污染；  药液的定量可能会产生较大的误差；  系统过滤能力与原辅料配制液生物负荷相关性影响  前批产品洗涤残留的交叉污染；  风险出现概率：中，可能会出现；  风险影响：高，产品含量不准、混药、无菌不合格；  风险检出的可能性：差，药物检出限小，无菌检查局 限性大且不能很快有结果； 29 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  加料和加注射水定量时，由设置于罐底的称重装置 完成称重；  据各原辅料的微生物最大生物负荷用过滤芯的使用 周期设计系统过滤能力。  在配制罐上的设置一个疏水性的除菌呼吸器，配制 过程中，用单向流装置保护配制罐的开口投料区 域，如图  应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的 间隔时间，建立产品规定贮存条件下时限控制标准。 避免由于灌装时间的长短，使过滤前药液的微生物 负荷存在不确定性，滤液的无菌性难以保证。可设 置滤液贮罐控制微生物限度的基本恒定 30 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  配制过滤系统的清洗和灭菌  配液质量均一的必要措施  质量风险  SIP过程中纯蒸汽压力的保持对灭菌效果影响极大；  SIP后贮罐管道无菌性保持，对药液无菌影响极大；  配制罐、过滤器、管道系统清洗灭菌不完整造成药 液混淆和无菌性的不可靠；  过滤器灭菌时蒸汽压力过大，引起过滤器的变性。  风险出现概率：中，可能会出现；  风险影响：高，产生混药、过滤器材质脱落，可见异物 和无菌不合格；  风险检出的可能性：差，药物检出限小，无菌检查局限 性大且不能很快有结果。 6 31 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  过滤装置，容器和相关系统大范围进行固定式在线 清洁和灭菌，以最小化工艺中的生物负荷和内毒素 含量 ；  据待清洗或被清洗残留污染物性质，确定清洗化学 物品有效性与设备相容性；确定清洁剂浓度、体积、 数量、时间、温度、流速、压力；  系统通入无菌空气或氮气置换出系统内空气及残水  蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌， 确保灭菌的 可靠性； 32 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设 置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图：  配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一 定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度；  污染及交叉污染风险连接风险分析 33 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  药液配制除菌过滤工艺  风险控制措施  根据风险确定无菌产品类别：  非最终灭菌无菌产品、残存概率灭菌无菌产品、 微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌 过滤的产品；  根据风险分析和试验确定工艺条件  配制的条件（原材料微生物，温度，设备等）  储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液 支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭 菌工艺。  据微生物繁殖情况设置生物负载风险控制措施 34 工 程 方 案 钱应璞 34 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度  应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过 滤）的间隔时间 ；并根据每一产品组份及规定的 贮存方法来确定各自的时限控制标准。如图  从配制至无菌过滤工艺的时间短， 有效地控制产品过滤前微生物污染 水平以及在过滤前繁殖代谢产生细 菌内毒素的活微生物。  同时滤液接受设置在B级无菌区域内， 使过滤后的物料不再经过非无菌区而 受到污染； 35 工 程 方 案 钱应璞 35 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  移动式配制系统设计  配液区设一台地磅，配液时的加料，加水，过滤后 的无菌药液量都通过该地磅进行称量。除了与配液 罐类似大小的无菌药液储罐，过滤后的药液也可以 进入小型316L不锈钢储罐或玻璃储罐；  使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓 冲罐药液管道无菌连接。  配液罐和储罐都采用封闭系统设计。可移动罐可在 一个集中的CIP站和SIP站进行清洗和灭菌；  中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验 证的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法；  移动罐工艺风险控制的关键措施 - 采用无菌连接 36 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  技术特征  固定罐技术  固定管线，在线清洗、 在线灭菌, 无需连 接；  移动罐技术  在线或离线清洗；  软管，无菌状态下连 接  或使用特殊连接装置 连接；  一次性使用 (预先灭 好菌的包装, 带有连 接头, 过滤器等)。 移动在线清洗单元 移动罐在线灭菌 7 37 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  使用一次性无菌连接器减少风险 38 工 程 方 案 钱应璞 38 T1 P T3 T1 T2 产品过 滤单元 呼 吸 过滤器 容器 单元 供汽单元 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  分段灭菌概念 39 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  固定式配制系统SIP设计  蒸汽分配系统的设计采用分段灭菌，让同一流向 的蒸汽穿过无菌界限；  拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压 力，保持预期的灭菌温度和压力，使被灭菌系统 的等效灭菌时间Fo>12；  在储罐、管道和过滤器的最低点设置疏水装置， 能持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换；  蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装 置，防止虹吸。 40 工 程 方 案 钱应璞 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  除菌过滤风险控制措施  药液的粘度、过滤压力、过滤器型号之间有相关 性。另外温度对粘度有影响。如果出现异常，提 示生产过程的某方面出现了问题。  药液除菌过滤器重复使用需要严格验证和管理。 风险分析应涵盖交叉污染、功能失败、重复使用 导致的差错风险等方面。 -40- 筒式 亲水性过滤器 0,2 µm 筒式 疏水性过滤器 0,2 µm 冷凝物 接收 除菌过滤器完整 性检测示意图 41 工 程 方 案 钱应璞 41 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  除菌过滤前药液生物负荷的测定  为保证除菌过滤的安全性，即过滤器足以应对挑战试 验中的生物负荷水平（此生物负荷水平已通过验 证），灭菌前（除菌过滤前）应每批测试生物负荷  日常生产生物负荷不得超过验证时采用的限度标准；  单一过滤器系统比较简单、容易判断。  如2只独立的过滤器串连（两只过滤器合计满足无菌 保证要求），应考虑到生物负荷的最差状况  与溶液在连接管路中停留的时间很长相关，任一 只过滤器完整性测试失败，产品批须报废；  再如过滤方式为冗裕过滤，两只串联滤器第一只为 截留药液中细菌负载，第二只接近灌装点，满足无 菌保证要求SAL>7,即截留率>107 ），因风险高原 因，第二滤器完整性测试合格，产品即可放行。 42 工 程 方 案 钱应璞 42 蒸汽灭菌蒸汽灭菌 工艺流程工艺流程 P3 TP4 P1 蒸汽蒸汽 Air / NAir / N22 排空阀排空阀 P2  凝结水排水；  压力和温度控制  灭菌时间；  冷却条件；  无菌状态的保持  蒸汽的质量；  在线灭菌考虑因素 疏水阀疏水阀 疏水阀疏水阀 疏水阀疏水阀 称量、配制与除菌过滤工艺风险控制措施(续)  药液过滤单元的蒸汽在线灭菌 11、全部阀门处于关闭状态、全部阀门处于关闭状态 V1 V2 V3 V5 V7-1 V7-2 V7-3 V6 V4 8 43 工 程 方 案 钱应璞 无菌药液灌装工艺风险控制措施  无菌灌装工艺  小容量注射剂在A级层流保护下灌装封口，冻干瓶在 A级下灌装、半加胶塞；  质量风险  工器具、胶塞清洗灭菌后转移、操作干扰暴露表面；  灌装机运行部稳定，中途维修污染；  灌装泵及零部件拆装过程人员干扰无菌表面；  灌装过程中人员干预影响高风险环境；  冻干机中间制品的出入暴露污染；  A级区域人工整理半压塞瓶和取样干扰灌装环境导致 污染。 44 工 程 方 案 钱应璞 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  风险出现概率  高，会出现；  风险影响  高，微生物污染影响，导致产品无菌不合格。；  风险检出的可能性  差，无菌检查局限性大且不能很快有结果；  风险控制措施  灌装机与药液管道的清洗灭菌污染风险控制  改人工取样为机械半自动或自动取样；  灌装泵或针头采用能进行CIP、SIP的结构型式。  药液接触部分在线清洗(CIP) 、在线灭菌(SIP)； 45 工 程 方 案 钱应璞 45  连续过滤灌装系统的CIP、SIP 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续) A -h：快接口 C：蒸汽过滤器 D：0.22μ过滤器 1-5：隔膜阀 B：收料罐 E：疏水阀 B-g为单独灭菌 其它为在线灭菌 = = = 灌装 缓冲 药液 贮罐 P Steam 压缩空气 A B C D b a c-d e f h g g 1 2 3 4 5 = J K K · · C 缓冲罐与灌装泵CIP、SIP 46 工 程 方 案 钱应璞 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  灌装过程瓶暴露污染风险控制  灌装过程瓶暴露区域采用隔离技术，使用RBAS 系统保护；  中途维修污染控制  选用稳定的设备或使用高速设备降速使用提高稳 定性，避免或减少无菌操作过程维修对产品污染。  人员干预影响高风险环境风险控制  选择能够有效控制人员的活动对半加塞制品的污 染的进出料方式，如：人工小车，半自动进、卸 料(无菌保护程度提高)；自动装载进料和卸料(无 菌保护可验证)。 47 工 程 方 案 钱应璞 47 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  灌装区域的无菌风险控制基本原理 无菌灌装环境控制 人员与生产环境隔离 限制人对无菌产品污染 48 工 程 方 案 钱应璞 48 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  灌装无菌保护的第一种方式（传统开放方式洁净室）  单向流(层流罩)  HEPA  ISO5级  A级(100) 灌装机 灌装头 小瓶 传送装置风险 胶塞料斗、进料器等无灭菌操作； 需要在动部件（例加胶塞机）运行和更换配 件和部件等（如胶塞）时保持持续的A级环境 －需要模仿Isolator 或RABS的保护效果 有观点认为，开放式洁净室已不可接受，不符合 cGMP要求 9 49 工 程 方 案 钱应璞 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  灌装无菌保护的的第二种方式（RABS方式）  RABS(Restrictive Access Barrier System)干 预受限的屏障系统，非生产时门可开启。 开式 RABS 闭式 RABS 灌装机 灌装头 小瓶 封闭 RABS保护方式按气流状态分为两种 开口 灌装机 灌装头 小瓶 50 工 程 方 案 钱应璞 50 E. Filling Line Ster ilizat ion To ensure ster ilit y of product contact sur faces from the st a rt of each opera t ion , the ent ire pa th of t he ster ile processing st ream should be ster ilized. In addit ion , a sept ic processing equipment or ancilla ry supplies to be used with in the isola tor should be chosen based on their ability to withstand steam ster ilizat ion (or equivalent method). It is expected tha t mater ia ls t hat permit hea t ster iliza t ion (e.g., SIP) will be rendered st er ile by such methods Where decontamina t ion methods a re used to r ender cer ta in product contact sur faces free of viable organisms, a minimum of a six-log reduct ion should be demonst r ated using a su itable biologica l indica tor. APPENDIX 1: ASEPTIC PROCESSING ISOLATORS美国 FDA C-GMP指南 2004年9月 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  灌装无菌保护的的的第三种方式(隔离技术)  隔离技术（Isolation Technology） 51 工 程 方 案 钱应璞 无菌药液灌装工艺风险控制措施(续)  药品生产中隔离技术的选择  人体职业暴露危害限度OEL水平分类锥状图 52 工 程 方 案 钱应璞 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施  冻干产品灌装后半加胶塞瓶转移工艺  冻干瓶半加胶塞；  冻干瓶在A级下转运至冻干机干燥箱内；  干燥完毕压塞后半成品移出至轧盖室。  质量风险  冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人 员转移到冻干机干燥箱中途导致污染；  干燥完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人员转 移到轧盖机过程中导致污染。  风险出现概率  高，会出现；  风险影响  高，微生物污染影响，导致产品无菌不合格；  风险检出的可能性  差，无菌检查局限性大且不能很快有结果。 53 工 程 方 案 钱应璞 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  尽量减少人员操作干扰，绝对避免人员接触制品开 口部位；  将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除 人的存在，而增加污染的可能性；  将操作者和产品隔离开来，避免人对无菌产品造成 污染 ，并能更好地保护操作人员；  减少无菌区的人的数量来提高制造效率  改进冻干机进出料的方式  原则上应选择能够有效控制人员的活动对半加塞 制品的污染的进出料方式。 54 工 程 方 案 钱应璞 54 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施(续)  改良的人工装盘＋层流周转小车运输； バイアル 充填室 整列機 HEPA カート 無菌 廊下 凍結乾 燥室 凍乾機 械室 冻干机 室 冻干机高效过滤器推车整列机 无 菌 走 廊 冷冻干 燥室 西林瓶分 装室  工艺操作：  从灌装线取料到周转 小车再从周转小车取 料装至冻干机；  从冻干机取料到周转 小车再从周转小车取 料卸至轧盖机。  无菌保护考虑：  周转小车载料台上面 设计有FFU以保证物料 在运输的过程中处在A 级层流保护状态。 10 55 工 程 方 案 钱应璞 55 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施(续)  自动装载进、卸料方法一  固定式半成品保护转移方法（ Row by Row）  逐排进出料  适合于1台或最多2台冻干机  不适合于2ml高速西林瓶的自动进出料  单边进出料  适合做LAF、RABS、cRABs、 ISOLATOR  冻干机大门通常位于机械室 56 工 程 方 案 钱应璞 56  自动装载进、卸料方式—AGV自动进卸料  运输过程与进卸料过程由AGV系统在RABS的保护 下自动进行。具有半成品进卸料无菌保护的可验证 性、重复性好  减少A级区域操作人员的干预  降低污染的概率  更好地保证产品无菌要求  实现无人化操作，提高设备的实用性，减少运行 成本 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施(续) 57 工 程 方 案 钱应璞 57 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施(续)  自动装载进、卸料的单向洁净空气流保护。 自动装料A级 洁净空气保护 冻干机 冻干机 干燥箱小门 干燥箱小门 AGV小车 AGV小车 层流罩 层流罩 AGV与冻干机干燥箱之间气流状态 58 工 程 方 案 钱应璞 冻干半上塞品转移工艺风险控制措施(续)  气流方式控制污染风险  风险控制措施  采用动态和静态的烟雾 试验，证明污染物向指 定方向流动，没有产品/ 物料的污染风险。 59 工 程 方 案 钱应璞 西林瓶轧盖工艺风险控制措施  轧盖工序的风险  到轧盖之前，容器不是完全封闭的。在铝盖轧盖 前，西林瓶的密封系统没有最终完成；  风险控制措施  采用灭菌铝盖的无菌生产或非无菌区的洁净生产。  瓶子在Ａ级状态保护下离开无菌区，此后在Ａ级送 风保护下直到轧盖完成。  A级送风：  在静态下确认。在过滤器下监测空气微粒数。  烟雾气流检查，不强求单向流，但能显示对瓶子的保护。日常监控根据风险分析确定。  按两种方式来安排轧盖功能区  与灌装间同洁净级别，但相对负压。优点：不需要专门配置人员更衣和物料通道。缺点：潜在微粒污染风险略高。  比灌装间低一至二个洁净级别。优点：对灌装间无潜在风险。缺点：布局复杂。还有限制条件。 -59- 60 工 程 方 案 钱应璞 60 西林瓶轧盖工艺风险控制措施(续)  关于轧盖区域设置的几个有趣数字  A级区微生物限度：﹤1 CFU/米3  1 CFU/米3 = 1 CFU/106厘米3  如果某个容器吸进了1厘米3 空气，污染概率为一 百万分之一；  可以看出A级区的要求与灭菌10-6无菌保证处同 一水平。  B级区微生物指标： ﹤10 CFU/米3  如果某个容器吸进了1厘米3 空气，微生物污染概 率为十万分之一  这也要比非最终灭菌方法生产无菌药品的保证度 0.1%（95%可信度）要严格得多。 11 61 工 程 方 案 钱应璞 61 西林瓶轧盖工艺风险控制措施(续)  国际医药品稽查协约组织(PIC/S) (PI 032 2010-01-08)  轧盖机所处洁净室的最低要求是D级,(…经过彻底验 证的瓶塞错位或缺塞探测系统、限定操作人员的进 入…)  对于一个完全验证了的系统来说，虽然最好能在轧 盖前将缺陷瓶剔除，但在轧盖剔后除也是可以接受 的。瓶塞压塞正确及对其完整性控制越好，对轧盖 环境的控制要求就越低。  如果没有此类探测与剔除系统，轧盖必须按无菌而 不是洁净操作来实施。  当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的 (PICS); 62 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  D级和D/C级的器具洗涤灭菌及相关辅助功能室的工艺描 述与风险分析控制  洗瓶灭菌工艺（洗烘瓶室操作）  安瓿瓶/西林瓶洗涤；  质量风险  洗瓶WFI温度、压力和压缩空气不稳定；  清洗喷头的通畅性；  传感系统对碎瓶、倒瓶处自动监测的灵敏性；  碎瓶进入在灭菌设备层流下，玻屑污染净瓶子。 63 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  D级和D/C级的器具洗涤灭菌及相关辅助 功能室的工艺描述与风险分析控制(续)  风险出现概率：中；  风险影响：中等；  风险检出可能性：瓶子的清洁度和玻 璃屑不易检出；  风险产生后对患者的影响： 大。  风险控制措施 ：喷头应易于拆卸及安 装，WFI温度、压力和压缩空气压力 有超限报警装置 64 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  热风循环干热灭菌工艺（洗烘瓶室操作）  净瓶灭菌除热原后输送至灌装。  质量风险  灭菌柜排风系统，因灭菌设备的使用和停止，导 致无菌灌装室和洗烘瓶室之间的空气差压变动， 造成低洁净级别区域空气污染高洁净级别区域的 风险，同时影响热风循环干热灭菌柜高温区温度 变化。传送带积存玻璃不能清洗。 65 工 程 方 案 钱应璞  内包装材料的洗涤灭菌工艺  西林瓶洗涤工艺  连续式洗瓶、灭菌与除热源，避免微生物污染； 水--循环用水--压缩空气--注射用水--压缩空气--压缩空气 洗涤、灭菌工艺风险控制措施 66 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  热风循环干热灭菌工艺（洗烘瓶室操作）  风险出现概率：高；  风险影响：中等；  风险检出可能性：  温湿度、差压容易检出，洁净区交叉污染和瓶的 去热源效果的不易检出。  风险产生后对患者的影响：  可能导致产品的热原、无菌和清洁度不合格，该 风险对患者的影响较大。  风险控制措施 ：  设置自循环系统空气平衡系统控制压差，保证灭 菌除热原效果。设置CIP清洗处理玻璃屑。 12 67 工 程 方 案 钱应璞 67 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续) 45 Pa 60 Pa 55 Pa 进瓶区 加热区 冷却区 无菌室 隧道对无菌室保持负压控制 进瓶区 加热区 冷却区 无菌室 隧道对无菌室保持正压控制 空气平衡控制原理 68 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  器具清洗灭菌工艺（清洗、暂存、灭菌区域内）  器具、经洗涤干燥、包扎后灭菌送入C级或B级灌装  质量风险  洗涤过程因人工原因出现差异导致洗涤不彻底；  灭菌程序可能不完整，导致灭菌度达不到；  由于灭菌后冷却时产生的真空，使排污管道回流出现 虹吸倒流而产生交叉污染；  风险出现概率：高（人的差异） ；  风险影响：高；  风险检出可能性：工器皿的清洁度、无菌性及产生的交 叉污染不易检出；  风险产生后对患者的影响：可能导致产品受异物、热原 污染该风险对患者的影响大。 69 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  器具清洗的关键是应具有“可重复性”，必须采用 “可重复”，“能被记录”清洗方式来去除残留杂质。  考虑到人工清洗重复性差，所有直接或间接接触药 液的容器具最好采用CIP或器具清洗机 清洗，以避 免难以验证的手动清洗；工、器具经人工初清洗 后，放入器具清洗机清洗；  罐类容器尽量采用在线清洗(CIP)方式自动程序清 洗 70 工 程 方 案 钱应璞 70 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  原粉桶灭菌污染控制 轧盖 垫圈 铝桶及盖 手工法 无菌装垫圈 →污染环节 改进方案？ 先组装垫圈 再湿热灭菌 无菌轧盖 干热灭菌→ 湿热灭菌→ 手工无菌组装→ 71 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  湿热灭菌工艺的风险  灭菌工艺设计没有充分考虑到空气从设备中移除；  没有对灭菌介质(蒸气或纯蒸汽)的质量进行充分的 检测  不可凝气体；  湿蒸气（部分干燥）；  过热洁净气体质量的测试不是在分布最远端完成。 改动之后没有对蒸气的质量再进行测定；  采用最小灭菌装载时, 包裹了灭菌带的热探针对灭 菌效果影响最大。 72 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  直接或间接接触药液的容器能进行在线清洗的均通过 CIP方式清洗，可拆的器具采用先人工初洗，再经器 具清洗机精洗、干燥，以增加清洗工艺的重现性(可 验证性)；  灭菌前物品的生物负荷的数量、灭菌参数和物品性 （产品的安全耐受值）;每种装载容器的每种装载方 式、装载物放置位置、装载物品种和数量与验证一样  器具灭菌条件采用过度杀灭，即等效灭菌时间F0>12 。  设备的纯蒸汽管道内的凝结水要便于排放，以保证系 统内灭菌压力的形成和保持；设备腔体可完全排水， 排水应以漏斗开启通大气的形式与下水道连接（空气 隔断），日常测试腔体筒体的密封和真空泄漏；  排水管路应有空气隔断。 13 73 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  为什么排水管路设置空气隔断？  解决的下水道微生物污染风险  灭菌柜的排水管路直接与阴沟相连，阴沟肠杆菌、 欧文氏菌等在灭菌的冷却阶段随着污水倒灌入灭 菌柜，污染了被灭菌品密封口（处）； 药液贮罐 AB C D E F G 楼/地面 总排水管路 美国70年代污染的LVP导 致败血症药难重要原因 蒸汽进 排放 蒸 汽 档 板 空气 温度计 压力表 热蒸汽在上 冷空气在下 蒸汽挤空气 灭菌柜排水 管直接与地 漏相接 74 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  什么是空气隔断(Air break)？  air break=用空气阻隔=不直接相连，阻隔的位置是 在设备、水槽等与地漏之间 ，欧盟用了machine或 sink这样的词，十分明确，通常不会引起误解。 疏水器 至地漏 汇流排 空气隔断 ASME BPE （07）Fig. SD-23-1 Physical Break in Point- of-use piping 75 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  灭菌工艺  风险控制措施  灭菌工艺应符合药典规定的无菌保证水平  灭菌工艺赋予产品的F0值，以此确定生产 工艺过程的控制方式，主要依据药物F0值 耐受性；  灭菌前污染微生物水平；  污染微生物在产品中的耐热性或D值；  应将低污染水平为追求的目标 10cfu/100ml；  恰当的选择灭菌方法。 76 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  采用高度可靠的湿热灭菌工艺  8≤F0平均值-3SD≤ F0平均值+3SD≤稳定性上限  验证中均匀分布于多瓶产品内的F0值记录仪，记 录热穿透平均F0值和标准偏差。  任意位置的产品实际F0值≥8min的概率超过 99.7%。  掌握生物指示剂在特定产品中的D值。  根据风险分析结果确定  例如器具清洗后的储存条件(干燥、包扎)；  灭菌方法的无菌保证水平；  产品的特性。 77 工 程 方 案 钱应璞 77 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续) USP过度杀灭法 每瓶100万个芽孢，其D=1 杀灭到100后，再使其存活 概率下降6个对数单位，标 准灭菌时间Fo达12以上； 药典无菌标准 生物负荷及其D均可能不 同，在将其杀灭到100后， 法规要求再使其存活概率下 降6个对数单位－可理解为 安全系数。 SA L lgN 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 0 2 4 6 8 10 12  药典过度杀灭标准示意 78 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  风险控制措施  无菌药品灭菌方 法应满足灭菌决 策树要求  湿热灭菌 产品是否可在121℃灭菌15分钟 否 可 否 可 否 可 产品是否可湿热灭菌 F0≥8，SAL≤10-6 选121℃×15分灭菌工艺 处方采用 除菌过滤法 采用F0≥8 的灭菌程序 对原料预先灭菌，作 无菌配制和无菌灌封 使用无菌过滤 及无菌灌封方式 应当尽可能采用在产品最终容器中灭菌。如果因为产品 处方的稳定性不能采用最终热灭菌的，则应采用最终灭 菌方法的替代方法，过滤除菌和/或无菌工艺。 是否采用除菌过滤工艺与产品的研发相关，必须有充分 理由才能放弃最终灭菌工艺。 14 79 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  非溶液/半固体/干粉-干热灭菌 产品是否可在160℃ 干热灭菌120分钟 否 可 否 可 否 可 产品可否在其它灭菌条 件下达到 SAL≤10-6 选160℃×120分 干热灭菌程序 其他灭菌法，如辐射灭菌， 最小剂量≥25kGy 其它温度-时间干热 灭菌，SAL≤10-6 无菌配制和无菌灌封 使用无菌过滤及无菌灌封方式 80 工 程 方 案 钱应璞  灭菌验证用生物指示剂的启示  以梭状芽孢杆菌为例，下降10个对数单位只需4~8分钟，生物 负荷可假设为104，这是污染很严重的情况，但灭菌4分钟，仍 可达到10-6的水平。  欧盟决策树仍有Fo≥8的提法，它适用于多数情况，然而，欧盟 二个灭菌法均有低于10-6的标准  注意：欧美药典已不出现Fo≥8作为灭菌合格标准的提法。 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续) >1.0枯草芽孢杆菌黑色变种Bacillus subtilis var. niger干热 150℃ 0.4-0.8梭状芽孢杆菌Clostridium sporogenes 0.4-0.8凝结芽孢杆菌 Bacillus coagulan 0.3-0.7枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis 121℃ 1.5-3.0嗜热脂肪芽孢杆菌 Bacillus stearothermophilus湿 热 D值范围（min）微生物（孢子）灭菌方式 81 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  案例一  丁基橡胶塞125~130℃恒温2.5小时干热灭菌程序  干热灭菌125~130℃温度较低，不利于灭菌完全。  热空气的穿透性比蒸汽要差得多，很容易在装载 中造成冷点，导致部分胶塞灭菌不完全，有导致 产品不合格的风险。  可能损坏胶塞表面的硅化层，以致出现胶塞互相 粘连，使自动化生产难以为继。  可能损坏胶塞的弹性，并由此影响胶塞与瓶子的 密封性，给产品的无菌带来风险。  结论  不管企业提供了什么样的验证数据，由于在灭菌方 法的选择上的根本性错误（不可验证），而所导致 的风险对病人及正常生产均十分严重，因此，此干 热灭菌方案应予否定。 -81- 82 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  案例二  铝塑组合盖经1.0小时臭氧灭菌  案例二缺乏必要的说明  即轧盖操作是放在无菌操作区还是放在万级区，如 不是在无菌区轧盖，铝塑组合盖不一定要灭菌；如 在无菌区轧盖，灭菌是必须的，但应选择首选湿热 灭菌。  臭氧是用于消毒的，在我国、WHO、欧盟及其它 任何规范，包括中外药典均没有将其收录在灭菌法 中。将它作为灭菌法来处理，显然，缺乏无菌生产 的基本知识。  如轧盖在无菌区外（例如万级区）完成，则可采用 臭氧消毒。  需要考虑铝材、塑料对臭氧的耐受性，臭氧浓度控 制等问题。 -82- 83 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  风险控制措施- 验证  验证的要求  IQ/OQ－灭菌设备安装及空载热分布。  PQ－各种装载模式灭菌工艺的热分布；赋予产品 的F0热穿透。  PV－生物指示剂验证。  应注意物品的清洗、包装方式，与验证时一致。  产品、物品的装载数量，间隙等都会影响灭菌效果。 特别注意胶塞、服装、工具等装载堆放形式容易因人 而异的情况。 -83- 84 工 程 方 案 钱应璞 洗涤、灭菌工艺风险控制措施(续)  风险控制措施- 验证(续)  记录数据和控制程序运行的温度探头相互独立； 