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首页 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)

血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版).pdf

血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)

clomwell
2012-02-03 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)pdf》,可适用于自然科学领域

年月第卷第期ch|n』!』:!.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)《中华内科杂志》编辑委员会诊断标准一、定义侵袭性真菌感染(IFI)系指真菌侵人人体在组织、器官或血液中生长、繁殖并导致组织损伤及炎症反应的疾病。由于IFI的诊断标准一直存在争议中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准⋯对我国IFI的诊断标准达成共识。认为血液病/恶性肿瘤及造血干细胞移植患者IFI的诊断应参考宿主因素并结合临床症状与体征(临床标准)和相关实验室检查(微生物标准)进行分层诊断分别为确诊、临床诊断及拟诊其各自标准如下。二、确诊IFI(一)深部组织感染.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿)在针吸或活检取得的组织中采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位在无菌术下取得的标本其培养结果呈阳性。.酵母菌:从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、鼻窦和黏膜组织)在无菌术下取得的标本其培养结果呈阳性或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。.肺孢子菌:肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。(二)真菌血症血液真菌培养呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌阳性同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。三、临床诊断IFI至少符合项宿主因素(见附录)且可能感染部位符合项主要(或项次要)。临床标准(见附录)和项微生物学标准(见附录)。附录:宿主因素:()中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<.×’/L且持续d以上。()体温>℃或通信作者:黄晓军北京大学人民医院血液病研究所Email:xjhrmmedmail.corn.cn··.标准与讨论·<~C且存在下列任何种易感因素:①之前d内出现过长期中性粒细胞减少(d以上)②之前d内曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂③侵袭性真菌感染病史④患者同时患有艾滋病⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征⑥长期使用类固醇激素(周以上)。附录:临床标准:分为主要标准和次要标准。()下呼吸道感染:主要标准:cT检出以下任何种渗出征象:光晕征新月形空气征实变区域内出现空腔。次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽胸痛咯血呼吸困难等)。()鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀或感染突人邻近部位及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准:①上呼吸道症状(流涕鼻塞等)②鼻溃疡、鼻黏膜结痂、鼻出血③眶周肿胀④上颌窦压痛⑤硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。()中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎、颅内脓肿或梗死等)。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞):①局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等)②精神改变③脑膜刺激征象④脑脊液生化检查和细胞计数异常。()持续发热超过h合理的广谱抗生素治疗无效为临床次要标准。附录:微生物学标准:()痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性()鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈真菌阳性()痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查发现曲霉菌或隐球菌()支气管肺泡灌洗液、脑脊液或份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性()血液、脑脊液呈隐球菌抗原阳性()无菌体液中经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌()未留置尿管的情况下连续份尿样培养均呈酵母菌阳性()未留置尿管的情况下尿检见念珠菌管型()血培养呈酵母菌阳性(O)肺部异常与下呼吸道感染相关的标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病细菌。四、拟诊IFI至少符合项宿主因素(见附录)且可能感染部位符合项主要(或项次要)。临床标准(见附录)或项微生物学标准(见附录)。治疗原则与IFI的分层诊断相对应IFI的治疗也分层为:预防治维普资讯http:wwwcqvipcom··年月第卷第期ChinJInternJuY!:!疗、经验治疗(拟诊治疗)、临床诊断治疗和确诊后治疗。依据使用药物的多少也可分为单药治疗与联合治疗。一、预防治疗指在IFI的高危患者中预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生。适合进行预防治疗的患者群包括:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量糖皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者以及重症再生障碍性贫血(再障)患者等。预防性治疗的疗程长短不一主要取决于宿主危险因素的改善如造血干细胞移植后患者造血重建后、重症再障患者白细胞恢复.×’/L以上可终止预防。预防治疗阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。推荐预防治疗药物:伊曲康唑、氟康唑。二、经验治疗(拟诊治疗)IFI的临床表现无特殊性病原体的检出需要一定时间难以早期确诊而延误治疗常导致患者死亡因此经验治疗显得尤其重要。经验治疗指在免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热广谱抗生素治疗d无效者或者起初有效但~d后再出现发热在积极寻找病因的同时可经验性应用抗真菌治疗。经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物如伊曲康唑、伏立康唑、卡白芬净及两性霉素B。由于近年来血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的IFI中曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显增高而白念珠菌感染则有所下降氟康唑已不适合作为经验性治疗药物而应综合考虑药物价值/效能比及患者的具体情况选择药物。推荐经验治疗药物:伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净。三、临床诊断治疗(抢先治疗)临床诊断治疗是指针对临床诊断IFI患者的治疗这主要得益于真菌实验室诊断技术的完善和普及尤其是高分辨cT及半乳甘露聚糖/()一BD一葡聚糖(GM/G)试验的广泛应用多数学者认为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有效应大力提倡推广。其药物应依据推测的可能致病菌综合药物价值/效能比及病人的具体情况选择。在临床诊断IFI的情况下应足量、足疗程应用抗真菌治疗以免疾病复发。推荐临床诊断治疗药物:应根据临床推断的致病菌种可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净。四、确诊后治疗指针对确诊IFI的患者进行的治疗。由于确诊后病原菌明确可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值/效能比及病人的具体情况选择用药。具体治疗可参考附录中疾病各论。五、联合治疗一般IFI多采用单药治疗而近年来由于:()单药标准治疗失败或不能耐受()多部位、多株耐药真菌感染的增多()为扩大经验性治疗中抗真菌谱的覆盖范围并增强疗效联合治疗方案的应用也逐渐增多。较为可能的方案有两性霉素B与一氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的联合而对于两性霉素B与唑类的联合则存在异议。由于目前联合治疗多基于体外和动物试验且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料因此对于联合治疗尚存在许多争议包括药物组合的不确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等。目前对IFI疗程尚无统一标准一般应抗真菌感染至症状、体征消失对于真菌血症患者一般治疗大约~周对于临床诊断/确诊IFI患者常需个月。附录:IFI的治疗药物简述.两性霉素B:多烯类抗真菌剂抗真菌谱包括除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌。()适应证:可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及临床诊断IFI的治疗以及IFI患者的经验治疗。()药代动力学:几乎不被肠道吸收静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高可通过胎盘屏障血浆半衰期为h肾脏清除很慢。()用法与用量:静脉给药每天.~.me,/kg。()注意事项:传统两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测在肾功能显著下降的情况下应予以减量并应避免与其他肾毒性药物合用。另外应注意两性霉素B在输液中的反应。两性霉素B脂质体:抗真菌谱同上采用脂质体技术制备价格较昂贵。()适应证:IFI的经验及确诊后治疗无法耐受传统两性霉素B制剂的患者肾功能严重损害不能使用传统两性霉素B制剂的患者。()药代动力学:非线性动力学易在肝脏及脾脏中浓集肾脏中则较少蓄积清除半衰期为~h且不同的脂质体生物利用度差异很大选择时要注意区别。()用法与用量:起始剂量为每天mg/kg经验治疗的推荐剂量为每天mg/kg确诊治疗为每天mg/kg或mg/kg静脉输注的时间应不少于h。()注意事项:肾毒性显著降低输液反应也大大减少但仍需监测肾功能。.伊曲康唑:三唑类抗真菌剂抗真菌谱包括曲霉菌属、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌对镰刀霉活性较低对毛霉菌感染无效。()适应证:曲霉菌属、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊及临床诊断IFI的治疗以及IFI患者的经验治疗曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗。()药代动力学:采用B一环糊精技术的注射剂和口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高蛋白结合率为%血浆半衰期为~h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高~倍脑脊液中含量很低。但脑组织中有药物蓄积。经肝P酶系统代谢代谢产物经胆汁和尿液排泄其中羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性且体内浓度可达伊曲康唑的倍。()用法与用量:①IFI的确诊、临床诊断和经验治疗:第~维普资讯http:wwwcqvipcom年月第卷第期ChinJInternMedJuly,Vol,No.天:mg静脉注射次/d第天(具体疗程应根据患者临床情况尤其是影像学改变做适当延长或者调整):mg静脉注射次/d输注时间不得少于h之后序贯使用口服液mg欠/d直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。②IFI的预防治疗:每天mg/kg疗程一般为周。()注意事项:长期治疗时应注意对肝功能的监护。应注意伊曲康唑与某些经肝P酶系代谢的药物合用时发生的药物相互作用(详见说明书)。.氟康唑:三唑类抗真菌剂抗真菌谱包括念珠菌属(对光滑念珠菌为剂量依赖敏感、对克柔念珠菌无活性)、新生隐球菌对曲霉菌感染无效。()适应证:非粒细胞减少患者的深部念珠菌病艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎侵袭性念珠菌病的预防对曲霉菌病无预防效果。()药代动力学:口服迅速吸收进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低。肾脏清除血浆半衰期为h血中药物可经透析清除。()用法与用量:①侵袭性念珠菌病:mg/d若氟康唑治疗d后患者仍不能退热或出现其他症状的缓解则应换用伊曲康唑等其他药物。②念珠菌病的预防:mg/d疗程不宜超过周。()注意事项:最常见的不良事件来自胃肠道长期治疗者亦需监测肝功能存在药物相互作用的可能(详见说明书)。.卡泊芬净:棘白菌素类抗真菌剂。抗真菌谱包括念珠菌属和曲霉菌属对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉菌等无活性。()适应证:侵袭性念珠菌病、念珠茵血症及侵袭性曲霉菌病()药代动力学:血药浓度与剂量呈等比例增长蛋白结合率>%组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄脑脊液中几乎不能检出清除半衰期为~h。()用法与用量:侵袭性曲霉菌病:第天Omg之后mg/d输注时间不得少于h疗程依患者病情而定。侵袭性念珠菌病和念珠菌血症:第天mg之后mg/d输注时间不得少于h疗程依患者病情而定。()注意事项:对严重肝功能受损的患者应避免用此药(详见说明书)。.伏立康唑:三唑类抗真菌剂抗真菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌对接合菌无活性。()适应证:免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉引起的感染等。()药代动力学:高危患者中呈非线性药代动力学蛋白结合率为%组织分布容积为.L/kg。代谢受基因多态性调控因而在亚洲人群中的群体药代动力学行为变异较大经静脉给予ms/kg的剂量后清除半衰期为h。()用法与用量:①负荷剂量:静脉给予me,/kgh次连用次。输注速率不得超过每小时me,/kg在h内输完输液浓度不得超过g/L。②维持剂量:静脉给予me,/kgh次。③治疗不耐受者:将维持剂量降至me,/kgh次。()注意事项:中至重度肾功能损伤患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到%以上。伏立康唑亦可发生药物相互作用(详见说明书)。.氟胞嘧啶:抗菌谱包括念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌。()适应证:用于念珠菌属、新生隐球菌和其他敏感菌所致的侵袭性真菌感染患者。()药代动力学:El服吸收快速且接近完全与静脉滴注后的血药浓度相同药物吸收后分布广泛脑脊液中药物浓度约为血药浓度的%一%蛋白结合率为.%一%口服半衰期为.h。()用法与用量:常规起始剂量为每天~me,/kg分次El服间隔h肾功能受损患者应减量至每天mg/kg之后调整剂量和给药间隔。()注意事项:临床较少单独应用常与两性霉素B联合应用两者有协同作用。最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻血药浓度过高(>mg/L)可产生血小板和白细胞减少同时两性霉素B的肾毒性会使氟胞嘧啶的血药浓度升高应注意监测。附录:疾病各论一、念珠菌感染(念珠菌血症和播散性念珠菌感染).念珠菌血症:伊曲康唑静脉注射mg/d(第、天负荷剂量:mg次/d)。对于既往没有进行唑类药物预防或者确诊为除克柔和光滑以外的念珠菌感染的临床稳定患者可使用氟康唑mg/d(第天负荷剂量为mg)或两性霉素B至少每天.me,/kg或卡泊芬净。对两性霉素B反应良好、中性粒细胞恢复的患者:改为口服伊曲康唑El服液mg/d。对两性霉素B无效或无法耐受的患者:改用两性霉素B脂质体或卡白芬净。.肝脾念珠菌病:对临床稳定、没有中性粒细胞减少的患者使用伊曲康唑静脉注射mg/a(第、天负荷剂量:mg次/d)。治疗无效或不稳定的患者:两性霉素B每天.~.me,/kg或伏立康唑或卡泊芬净或两性霉素B脂质体。.念珠菌性脑膜炎/脓肿:两性霉素B每天.~.me,/kg加或不加氟胞嘧啶每天~me,/kg对于脓肿患者可加手术干预。.泌尿生殖道念珠菌病(氟康唑敏感的念珠菌):伊曲康唑静脉注射mg/d(第、天负荷剂量:mg。次/d)或氟康唑mg/a。治疗无效者可使用两性霉素B每天.一llmg/kg或卡泊芬净mg/d第天负荷剂量为mg。二、曲霉菌感染经静脉给予两性霉素B是治疗标准建议每日剂量为.~.me,/kg。伊曲康唑静脉注射对曲霉菌感染具有和两性霉素B同等的疗效可给予伊曲康唑静脉注射mg/d(第、天负荷剂量:mg次/d)为了便于门诊患者治疗可序贯伊曲康唑El服液mg次/d。伊曲康唑静脉注射的安全性和耐受性较两性霉素B好。同时也可根据患者病情选用伏立康唑或卡泊芬净治疗。三、新生隐球菌感染隐球菌感染在血液病/恶性肿瘤患者中较少发生。但可在T细胞缺陷或在接受CD淋巴细胞消耗性治疗后的患者维普资讯http:wwwcqvipcom·lO·年月第卷第期ChinJInternMed,July,Vol,No.中出现。隐球菌脑膜炎的治疗建议联合使用两性霉素B和.氟胞嘧啶症状控制后使用氟康唑进行维持治疗疗程长短应当考虑患者的个体免疫状态。联合使用两性霉素B加.氟胞嘧啶治疗(包括联合治疗后单用氟康唑维持)较单药治疗有明显优势。两性霉素B每天.~.ms/kg加一氟胞嘧啶每天~mg/kg(分成次给药)然后使用氟康唑~OOmg/d进行维持治疗。如果两性霉素B联合.氟胞嘧啶治疗无效可单用氟康唑mg/d或更高剂量。如果患者无法耐受初始联合治疗可选用两性霉素B脂质体。四、毛霉菌病毛霉菌病相对少见。药物治疗选择:两性霉素B每天.~.mg/d若累及中枢神经系统或鼻窦可考虑手术干预。与单用抗真菌治疗相比增加手术干预能够降低病死率(%比%)。五、肺孢子菌肺炎的治疗复方磺胺甲晤唑(SMZco)(磺胺甲基异曙唑mg三甲氧苄氨嘧啶mg)用法:片~次/d疗程为周或更长在艾滋病患者需同时用高效抗逆转录病毒治疗。在CDT细胞恢复>/mm前继续用SMZco预防复发~次/d每次片。如不能口服SMZco可用静脉注射如对磺胺过敏可用喷他脒。六、手术干预下列情况可能需要手术干预:()急性咯血()为了获得组织学诊断()预防已有血管累及的真菌病灶出血。中国侵袭性真菌感染工作组名单:上海复旦大学附属华山医院感染科(翁心华)中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科(王爱霞)上海交通大学附属瑞金医院血液科(沈志祥)北京大学人民医院血液病研究所(黄晓军)中国医学科学院天津血液病医院(韩明哲)哈尔滨血液病肿瘤研究所(马军)苏州大学附属第一医院血液科(吴德沛)南方医科大学南方医院血液科(孟凡义)中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科(徐英春)北京医院检验科(张秀珍)四川I大学华西医院血液科(刘霆)浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心(黄河)参考文献AseiogluSRexJHdePauwBeta.Definingopportunisticinvasivefungalinfectionsinimmunocompmmisedpatientswithcancerandhematopoieticstemcelltransplants:aninternationalconsensus.ClinInfectDis.:.中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志:.王景枝刘代红许兰平等.伊曲康唑在异基因造血干细胞移植患者真菌感染中的应用.中华内科杂志:.BohmeARuhnkeMBuchheidtDeta.Treatmentoffungalinfectionsinhematologyandoneology··guidelinesoftheInfectiousDiseasesWorkingParty(AGHO)oftheGermanSocietyofHematologyandOneology(DGHO).AnnHematolSuppl:SS.(收稿日期:)(本文编辑:李敬东)《中华内科杂志》第九届编委会名单(按姓氏汉语拼音排序)顾问崔德健高妍姜素椿王爱霞王妲吴宁总编辑王海燕副总编辑胡大一林三仁钱桂生编委蔡柏蔷陈楠陈荣昌樊代明高润霖高炜胡大一胡锦生胡品津邝守仁李光伟李强廖二元林江涛林三仁刘志红陆菊明宁光谌贻璞盛瑞媛施秉银王海燕王豪王鲁宁徐肇敏许国铭杨林花张抒扬张澍田赵金垣楼方定陆道培陆星华欧阳钦潘长玉施桂英斯崇文项坤三许贤豪于中麟赵鸣武钟南山朱文玲阮长耿陈生弟葛均波黄烽李太生林曙光钱桂生施焕中王拥军杨文英赵明辉王拥军陈世伦郭晓蕙黄家星李为民刘大为钱家呜姒健敏翁建平游苏宁赵水平翁心华陈香美韩雅玲黄晓军李学旺刘国树邱海波孙铁英翁心华于力赵一鸣游苏宁陈志哲侯凡凡霍勇李焰生刘开彦邱明才唐承薇吴世政余学清赵永强曾庆馀成军侯鉴君贾继东李兆申刘文忠阮长耿滕卫平吴学思曾庆馀周东曾正陪程明亮侯金林贾伟平衣皂刘新光沈南王展武淑兰曾小峰周盛年丁文惠侯晓华康健粟占国刘又宁沈志祥王贵强徐永健曾正陪邹萍维普资讯http:wwwcqvipcom

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