2011 汤钊猷 关于肝癌治疗的策略

临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第4期 337 关于肝癌治疗的策略 汤钊猷 (复旦大学附属中山医院肝癌研究所，上海 200032) 美国对过去30年肝癌人群的统计，5年生存率 1975～1977年为4%，1984～1986年为6%，1999～2005 年为14%[1]，说明生存率有所提高，但这种提高离攻 克肝癌还有很大的距离。复旦大学肝癌研究所过去 50年9919例原发性肝癌手术切除患者的资料提示， 通常每10年都可看到5年生存率的提高(1958～1967 年为13.5%，1968～1977年为21.3%，1978～1987年 为39.6%，1988～1997年为43.0%，1998～2009年为 44.5%)，说明20世纪肝癌临床与研究成绩肯定。然而 进一步分析发现，近10年这种提高已不明显，只是由 43.0%提高到44.5%，而且这一点提高也主要是肿瘤中 位直径变小的缘故(分别为6 cm和5 cm)。 1 转移复发瓶颈所在 文献和我所资料均提示，肝癌各种疗法的5年生 存率(肝移植60%～80%，小肝癌切除50%～60%，大 肝癌切除30%～40%，小肝癌消融疗法30%～40%，经 导管动脉内化疗栓塞20%～30%)都已接近其高限，瓶 收稿日期：2010-11-10 作者简介：汤钊猷(1930-)，男，主任医师，教授，中国工程院院士， 主要从事肝癌的基础与临床研究。 摘要：近年肝癌各种疗法的5年生存率已接近高限，瓶颈主要是转移复发。20世纪肝癌治疗均以消灭肿瘤为目标，近年已 转变为消灭和改造并举。在消灭肿瘤的基础上，出现了多种调变残癌和调变机体的办法，如合并应用细胞因子、抗炎剂、分子 靶向治疗剂、全身性干预以及中医中药等。还出现了一些潜在的治疗途径，如小RNA等，一些“无关药物”(如治疗结核病的 利福平)也可望用于肝癌治疗。实验研究表明，常规疗法常通过上皮-间质转化而促进转移，研究其干预是提高现有疗法疗效的 一条捷径，但同时需要提防“过度治疗”。总之，消灭肿瘤仍然是基本的，而调变肿瘤和机体则是重要的补充。 关键词：肝肿瘤 中图分类号：R735.7 文献标识码：A 文章编号：1001-5256（2011）04-0337-03 Treatment strategies for liver cancer TANG Zhao-you. (Liver Cancer Institute and Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China) Abstract: In the recent years, the 5-year survival rate of various treatment modalities for liver cancer have reached their upper limits. Cancer metastasis remains the key obstacle. The goal of liver cancer treatment in the 20th century was mainly cancer eradication, and is changing to the combination of eradication and modulation recently. Besides the cancer eradication modalities, many novel approaches emerged, such as the combination of cytokines, anti-inflammatory agents, molecular targeted agents, systemic interventions, and herbal compounds. Potential treatment strategies have also attracted attentions, such as microRNA, as well as “unrelated drugs” (such as rifampicin for tuberculosis) for treatment of liver cancer. Experimental studies revealed that metastatic potential was enhanced by conventional therapies, in which, epithelial-mesenchymal transition is the main mechanism. Studies on their intervention will further improve their response rate. Meanwhile, overtreatment should be avoided. Overall, cancer eradication remains the major approach, but modulation will be important supplements. Key words: liver neoplasms 颈主要是转移复发。我所5059例小肝癌切除的5年生存 率最能说明问题，1968～1977年为57.9%，1978～1987 年为57.9%，1988～1997年为55.5%，1998～2009年为 57.1%，尽管切除例数成百倍增长，但生存率却丝毫 没有提高，而且各个时段小肝癌的中位直径还有所变 小，分别为4.0、4.0、3.7、3.5和3.0 cm。问题是对转 移复发没有新办法，如果不研究转移复发，则生存率 难以进一步提高。研究提示，肝癌转移潜能起源于原 发瘤，比较小肝癌与大肝癌标本，只找到7个基因的差 别，而有转移和无转移肝癌标本比较，则有153个基因 的差别，提示小肝癌和大肝癌在转移潜能方面没有太 大差别，即使小肝癌也可有很高的转移潜能，从而改 变过去认为转移是癌的晚期现象的错误观点[2]。肝癌转 移的研究涉及转移的预测、干预靶点的寻找、干预途 径的验证等，问题非短期所能解决。我们认为对转移 复发的防治既要研究其分子机理为基础的防治，也要 充分运用现有的疗法。例如转移复发小病灶的再切除 可延长生存期，甚或获得再根治；对单个小的转移复发 灶，消融疗法已有取代手术切除之势。我们也发现用于 治疗病毒性肝炎的α干扰素对预防肝癌转移复发有一定 述评 J Clini Hepatol, April 2011, Vol.27, No.4338 作用，236例肝癌根治性切除的随机对照研究显示，中 位生存期α干扰素组为63.8个月，而对照组为38.8个月。 2 消灭和改造宜双管齐下 回顾20世纪肝癌治疗的努力，包括手术、放疗、 化疗、早诊早治、局部治疗等，均以消灭肿瘤为目 标。近年由于分子生物学和系统生物学的进步，肝癌 治疗的目标已转变为消灭和改造并举。学术界也已悄 悄掀起关于抗癌战略的争论，Gatenby[3]在2009年《自 然》杂志的《关于改变抗癌战略》一文中指出：“与 其消灭肿瘤，不如控制肿瘤；消灭肿瘤促其抵抗和复 发”，但也有不同意见 [4]。从现有的事实看，消灭肿 瘤仍为主流，尤其是对早期小肝癌。手术切除、局部 消融、肝移植等都是消灭肿瘤的主要办法。我所小肝 癌切除的5年生存率(57.0%，5059例)约为大肝癌切除 (30.3%，4860例)的1倍；小肝癌射频消融治疗5年生存 率为44.6%(389例)，近年的进展证明射频消融优于经皮 瘤内乙醇注射；小肝癌(符合米兰 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 )肝移植的5年生 存率为76.9%(193例)。 3 调变残癌和机体是重要补充 3.1 合并应用细胞因子 切除或消融治疗后用α干扰 素，主要通过抗血管生成，可一定程度提高疗效。 3.2 合并应用抗炎剂 炎症微环境促癌，已被认为是癌 症的第7个特征[5]。炎症对癌症的发生、发展、侵袭、 转移起决定性作用，它可影响机体的免疫和对治疗的 反应；并由此出现或即将出现了一系列可用于癌症的 抗炎治疗剂，如阿司匹林和非类固醇抗炎剂、抗细胞 因子治疗、阻断激酶的小分子、小核糖核酸等 [6]。我 们的实验也发现阿司匹林可抑制由放疗诱导的或由多 吉美(sorafenib)诱导的转移。我国肝癌多有乙型肝炎背 景，我们发现HBeAg阳性是小肝癌术后转移复发的危 险因素，而文献已证实用拉米夫定类药物治疗乙型肝 炎可降低这些人群的肝癌发病率，提示术后抗病毒治 疗可能减少转移复发。 3.3 合并应用分子靶向治疗 多吉美已被认为是治疗晚 期肝癌的有效药物，有报道肝癌患者等待肝移植供体 期间用多吉美是值得的。近年趋势是多吉美与其他分 子靶向药物或化疗合用。但已有报道，多吉美可导致 双侧股骨头坏死。由于不同个体生物标志物的检测， 使个体化治疗日趋临近，如表皮生长因子受体(EGFR) 与肺癌等[7]。我们与美国合作，也发现小RNA-26a低表 达者，α干扰素治疗的效果更好，可能成为α干扰素 个体化治疗的指征[8]。 3.4 合并全身性干预 癌症是全身性疾病，有报道，影 响神经、内分泌和免疫的慢性应激可促癌生长和促血 管生成[9]，为此全身性干预值得重视。有报道用肿瘤裂 解物刺激的树突状细胞作过继免疫治疗，有些患者观 察到甲胎蛋白的下降和γ干扰素的析出。男性患者血 清睾丸酮高者预后差、女性因雌激素介导抑制白细胞 介素6的产生而降低肝癌发病、甲状腺激素受体可有力 抑制癌转移等，均提示内分泌干预的可能。pH值偏酸 预测术后预后差、异亮氨酸可抗血管生成、精氨酸制 剂对肝癌有用等，也为代谢干预提供线索。 3.5 合并中医中药 中医中药是创中国特色抗肝癌之路的 重要源泉，其消灭肿瘤的作用可能较弱，而调变肿瘤和 调变机体的作用可能有其地位，从而达到使癌细胞改邪 归正，达到带瘤生存的目的。常用于肝癌的中药复方， 实际上可能包括抗炎、抗凝、抗血管生成、提高免疫等 的综合作用。中医辨证论治也可能有助于探索整体水平 的个体化治疗。实验研究发现含5味中药的“松友饮” 可下调基质金属蛋白酶2(MMP2)和血管内皮生长因子 (VEGF)，诱导凋亡，对肿瘤生长有一定抑制作用并延长 荷瘤鼠生存期；还可上调表皮-钙黏蛋白(E-cadherin)、抑 制由化疗(奥沙利铂)诱导的转移并延长生存期[10]。 3.6 合并潜在的治疗 分子生物学研究已到收获期，分 子靶向治疗是一个代表。近年出现了一系列新的治疗 靶点和线索，如小RNA、肝癌相关分子(尤其是信号 通路和肝癌干细胞相关分子)、免疫和内分泌的分子调 控、内皮细胞正常化、抗有丝分裂途径，以及应用一 些“无关药物”。如治疗结核病的利福平可作为肝癌 抑制血管生成的口服药物[11]。 4 常规疗法有利有弊 实验提示，姑息性肝癌切除可上调MMP2/VEGF而 促进残癌转移，放疗上调TMPRSS4促进远期转移，奥沙 利铂化疗通过上皮-间质转化(下调表皮-钙黏蛋白)而促 进转移，肝动脉结扎因乏氧激活β-catenin，诱发上皮- 间质转化而促进转移[12]，多吉美也同样促进残癌的侵袭 播散。近期文献已有不少类似报道，如环磷酰胺预处理 促转移，而提出“化疗的反作用”[13]；阻断肿瘤血供有 时可加速肿瘤播散[14]；抗血管生成剂抑制肿瘤生长但促 进转移[15]。世间一切事物都是一分为二的，对目前常用 疗法既要肯定其疗效、注意其副反应，也要关注其负面 问题而研究对策，这是提高现有疗法疗效的一条捷径。 为此“过度治疗”常弊多利少。 总之，消灭肿瘤仍然是基本的，而调变肿瘤和机 体则是重要的补充，预期生物学将是进一步提高肝癌 生存期的关键因素。 临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第4期 339 【参考文献】 [1] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. 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