首页 肿瘤分子靶向药物临床应用及思考

肿瘤分子靶向药物临床应用及思考

肿瘤分子靶向药物临床应用及思考 429 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开展了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗（阻断其信号转导的通路某一个分子靶点）抑制肿瘤细胞的生长，即肿瘤分子靶向治疗。其特点有：①属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程；②这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用； ③临床药理学：1 期临床试验研究无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；④应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤...

429 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开展了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗（阻断其信号转导的通路某一个分子靶点）抑制肿瘤细胞的生长，即肿瘤分子靶向治疗。其特点有：①属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程；②这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用； ③临床药理学：1 期临床试验研究无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；④应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分子标记（marker）尤为关键，也体现“异病同治”。目前临床应用较为广泛的分子靶向药物主要有抗表皮生长因子受体（EGFR）为靶点和抗肿瘤血管生成为靶点两大类药物。一、临床应用的形式 1. 分子靶向药物的单独应用目前大多数靶向药物单独应用的客观疗效有限，但在有些肿瘤的治疗上有了新的突破，有提高生活质量、延长生存期的作用；小分子化合物（TKI）酪氨酸激酶抑制剂治疗传统化疗抗拒的肿瘤如胃肠道间质肿瘤、肾细胞癌及肝细胞癌等；与传统化疗相比，疗效相近，毒副反应降低，如 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌。 2. 分子靶向药物与放疗联合应用实验表明：EGFR 过度表达使肿瘤对放疗敏感性下降，应用 EGFR TKI（易瑞沙）或 EGFR 单克隆抗体（爱必妥）可以使动物实验肿瘤对放疗敏感性增强，临床试验正在进行中；抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。还有研究表明，放疗能够增加 VEGF 表达，产生放射抗拒，更支持了放疗与抗血管生成治疗联合的必要性。 3. 分子靶向药物与化疗联合应用目前为抗 EGFR 单克隆抗体与抗肿瘤血管生成药物临床应用主要的方式，可以提高肿瘤治疗的客观疗效，延长生存期；在大肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤中治疗取得了令人鼓舞的疗效；在治疗耐 CPT-11 的转移性结直肠癌中 CPT-11 联合 EGFR 单抗（爱必妥）可以解决化疗耐药问题；另外小分子抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合需要进一步研究。 4. 不同靶点药物的联合应用如贝伐单抗（Bevacizumab）与一种小分子的 EGFR 抑制剂特罗凯（Erlotinib）联合应用，显示出强有力的肿瘤生长抑制效应，临床应用二线治疗非小细胞肺癌显示客观疗效可达 20%。二、靶向药物应用时机 1. 转移性肿瘤的二线治疗小分子酪氨酸激酶抑制剂开始应用临床多首先开展的化疗失败的二线治疗的临床研究，如 EGFR TKI 二线治疗 NSCLC 取得令人鼓舞的临床疗效，不仅延长了患者的生存期，而且提高了生活质量；格列卫耐药的胃肠道间质瘤的索坦治疗也为分子靶向治疗失败的二线治疗开辟了新的选择。 2. 转移性肿瘤的一线治疗单抗（包括 EGFR 单抗和 VEGF 单抗等）与化疗的联合一线治疗转移性肿瘤的临床研究表明优于单纯性化疗，如 NSCLC 中的 Flex 试验、ECOG4599 试验，大肠癌的 Crystal 试验等，其中关注临床试验的亚组分析，可提供可能的临床预测因素，为临床应用靶向治疗如何选择患者提供了依据。IPASS 临床试验为 EGFR 一线治疗 NSCLC 的特定优势人群开辟了新的选择。 3. 辅助治疗靶向药物与化疗联合一线治疗转移性肿瘤的成功应用使得能否应用于早期肿瘤的辅助治疗临床试验的开展，但是 2010 年 ASCO 年会的报告得到了阴性的结果，可能与不同阶段的肿瘤分子生物性行为（基因突变）不同有关。但是对于伊马替尼辅助治疗胃肠道间质瘤得到了阳性结果。 4. 维持治疗转移性肿瘤的化疗联合靶向治疗后单独应用靶向药物的维持治疗，或化疗后的分子靶向药物的维持治疗的临床试验研究表明，可以在保证临床疗效的同时，大大地提高患者的生活质量。三、靶向药物疗效评价标准随着分子靶向药物的临床应用，评价肿瘤的客观疗效标准（RECIST）也受到挑战，单纯用 CT/MRI 评价肿瘤的大小变肿瘤分子靶向药物临床应用及思考大连医科大学附属第一医院刘基巍 112 8-11K06.indd 429 2010-8-28 15:50:34 430 中国临床肿瘤学进展化远远不能反映分子靶向药物的疗效，比如治疗后 CT/MRI 肿瘤大小无变化，但是肿瘤的密度可能降低或用 PET-CT 发现肿瘤的代谢降低（SUV 值下降），目前 PET-CT 评价靶向药物的疗效有较宽阔的前景。四、靶向药物主要毒性反应成因及处理随着肿瘤分子靶向药物的广泛应用，分子靶向药物引起的毒性反应引起了临床的极大的关注，抗 VGFR 主要毒性包括心血管毒性、高血压、蛋白尿、甲状腺功能低下等，引起高血压的成因包括 VEGF 使内皮细胞 / 血小板分泌 NO/PGI2 减少、血管密度异常（小血管及毛细血管）、血管僵硬、内皮素功能紊乱等；EGFR 与 VEGF 也在肾脏的远曲小管和集合系统表达， VEGF 在肾小管中的足突细胞中表达，抗 VGFR 的治疗可以导致肾小球滤过中起重要作用的肾素蛋白减少，滤过孔变大临床出现蛋白尿，临床上探讨其成因对处理毒性反应十分重要。分子靶向治疗曾被称之为“神奇的子弹（magic bullet）”，但人们的认识还只是冰山之一角，大多数的靶向药物治疗单一应用有效率较低，寻找个体肿瘤的新靶点及预测疗效生物学标志物为目前研究热点之一。随着研究的深入，我们的目标越来越近，新的生物标志物的出现，可预测临床结果，创造性的临床试验设计愈显重要；对分子靶向治疗引起的毒性成因的认识，对临床合理应用分子靶向药物及出现毒性的处理有着重要的意义。 8-11K06.indd 430 2010-8-28 15:50:34

                    本文档为【肿瘤分子靶向药物临床应用及思考】，请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑，
                    图片更改请在作品中右键图片并更换，文字修改请直接点击文字进行修改，也可以新增和删除文档中的内容。 
 该文档来自用户分享，如有侵权行为请发邮件ishare@vip.sina.com联系网站客服，我们会及时删除。

                    [版权声明] 本站所有资料为用户分享产生，若发现您的权利被侵害，请联系客服邮件isharekefu@iask.cn，我们尽快处理。

                    本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权，请谨慎使用。

                    网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传，仅限个人学习分享使用，禁止用于任何广告和商用目的。
                

下载需要：免费已有0 人下载

立即下载

肿瘤分子靶向药物临床应用及思考

你可能还喜欢