贝伐单抗与胃癌——从基础到临床

120 胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病 率及死亡率均在恶性肿瘤中排列前位。20 世纪 90 年代之前， 对于进展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）治疗有效的药 物局限在氟尿嘧啶类联合顺铂；近 20 年来，随着新的细胞毒 药物（奥沙利铂、紫杉醇类药物、伊立替康等）问世，化疗的疗 效得以进一步提高，但患者中位生存期仍仅为 10 个月左右； 进入 21 世纪，随着细胞靶向药物的使用，患者中位生存期也 提高，而贝伐单抗作为其中之一取得了一些资料，本文就贝伐 单抗与胃癌的基础和临床数据作一综述。 一、  贝伐单抗与肿瘤血管生成 1971 年，美国学者 Folkman 首先提出肿瘤生长与血管密 切相关，并指出可以通过阻断血管生成来达到治疗肿瘤目的。 血管形成包括两个完全不同的过程，即为血管发生和血 管生成。血管发生是指在既往无血管生成的组织内生成血管， 血管生成是指在现存血管基础上生长出新毛细血管。它包括 四个主要步骤的复杂过程：①环绕血管的基底膜被内皮细胞 分泌的蛋白酶消化；②循环内皮细胞迁移至血管形成的场所， 并在此增殖以形成血管萌芽；③内皮细胞进一步增殖和分化 以延伸血管萌芽，并形成新血管的管腔；④内皮细胞分泌的生 长因子吸引支持细胞，并形成基底膜。血管生成与肿瘤产生 发展密切相关。 多种因子业已证实对血管生成起着促进作用，其中以血 管内皮生长因子（VEGF）尤为重要。VEGF 是一种由众多不 同类型细胞针对不同刺激而产生的二聚体糖蛋白，它通过结 合特异性跨膜受体而作用于血管内皮细胞。这种结合可激活 一系列信号通路，从而产生多种效应：①血管内皮细胞增殖； ②血管内皮细胞迁移；③未成熟血管内皮细胞存活；④血管通 透性增加。研究数据提示，抗 VEGF 治疗可能存在以下作用 机制：①现存微血管系统退化；②存活成熟血管系统正常化； ③肿瘤新生血管系统抑制。 贝伐单抗作为重组的人源化单克隆抗体，包含了 93% 的 人类 IgG 片段和 7% 的鼠源结构，其轻链可变区由鼠源部分 组成，可以特异性地与 VEGF 结合，阻碍其与内源性 VEGFR 的结合，从而阻断 VEGFR 的活化，达到抑制 VEGF 的生物学 活性，如：抑制内皮细胞的有丝分裂、减少新生血管的形成、破 坏已存在的新生血管网结构等，从而阻断肿瘤生长所需的血 液、氧气和其他营养供应。此外，对临床前模型的观察显示， 贝伐单抗还可使肿瘤血管系统正常化，表面上看血管正常化 的作用似乎具有改善肿瘤血供的效果，与抑制肿瘤发展的要 求背道而驰，然而当与化疗相结合应用时，为保证化疗药物有 效地进入肿瘤从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用至关重要。其 次，可以通过改变肿瘤血管床，减少血管渗出，降低肿瘤间质 中已升高的压力，使化疗药物更容易地释放至肿瘤内发挥其 细胞杀伤作用；同时改善肿瘤缺氧环境，可达到抑制和减少对 VEGF 分泌的刺激。此外，还具有抑制内皮干细胞的补充，从 而从源头上减少新生血管形成的物质基础。 二、  贝伐单抗在动物胃癌模型上的研究 1998 年，Kanai 等就 VEGF 抗体对于胃癌小鼠瘤体及肝 脏转移灶进行研究，作者在 BALB/ 裸鼠分别接种 MT2 和 MT5 胃癌细胞株，相应随机分配 2 组，分别予 VEGF 抗体（MV833） 或 生 理 盐 水。 结 果 显 示，无 论 是 MT2 组 还 是 MT5 组，予 MV833 试验组的肿瘤重量均较对照组明显减轻，且肝脏转移 灶也明显减少。因此，作者认为 VEGF 应该作为肿瘤治疗的 靶点，而 VEGF 抗体则可以在临床应用。 由于 AGC 往往伴发恶性腹腔积液，学者开始研究如何 将贝伐单抗应用在胃癌腹水治疗。Ninomiya 等建立了 MNK- 45P 胃癌腹膜转移的小鼠模型，随机分为 2 组，分别予贝伐单 抗和磷酸盐缓冲液腹腔灌注，测定最大腹围、腹腔积液体积及 腹膜肿瘤重量。作者发现腹腔灌注贝伐单抗的试验组小鼠在 腹围、腹腔积液体积均较对照组明显减少，腹膜肿瘤重量也显 著减轻。依据以上结果，作者得出结论，认为贝伐单抗可以抑 制胃癌腹膜转移灶的生长，并能够减少恶性腹水。Kayahara 等也建立了 OCUM-2MD3 胃癌腹膜转移小鼠模型，贝伐单抗 则是分为皮下注射和腹腔灌注，结果显示皮下注射贝伐单抗 较腹腔灌注，其血药浓度和瘤体内浓度均较高，且腹膜清除率 较低，因而腹膜瘤体缩小及腹水减少在皮下注射组具有优势。 所以作者认为在胃癌腹膜转移应用贝伐单抗时，全身用药优 于局部灌注。 贝伐单抗与胃癌——从基础到临床 南京医科大学第一附属医院　王建　束永前 29 8-11K02.indd 120 2010-8-28 15:49:23 121 消化系统肿瘤 三、  贝伐单抗在胃癌的临床研究 随着贝伐单抗在结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌临床应 用的成功，学者们开始研究贝伐单抗在进展期胃癌的疗效。 2006 年，Peter 等观察了多西紫杉醇联合贝伐单抗治疗不 可切除或有远处转移胃癌患者的疗效，及毒副反应（AVATAX 试验）。共 30 例患者入组，予贝伐单抗 5mg/kg 第 1、15 天，多 西紫杉醇 35mg/m2 第 1、8、15 天，28 天为一周期。在可评判疗 效的 23 例患者中，完全缓解（CR）1 例，部分缓解（PR）5 例，总 有效率（ORR）26.1%，另外还有 7 例患者稳定（SD）；Ⅲ / Ⅳ级 毒副反应主要包括消化道出血、贫血及动脉血栓形成。作者 认为每周多西紫杉醇联合双周贝伐单抗对于 AGC 而言是可 耐受的，值得进一步扩大样本进行研究。 同年，Shah 等也完成一个贝伐单抗在 AGC 的多中心Ⅱ期 临床研究。该研究共 47 例患者入组，予贝伐单抗 15mg/kg 第 1 天，伊立替康 65mg/m2 第 1、8 天，顺铂 30mg/m2 第 1、8 天， 21 天为一周期。经过中位时间超过 1 年的随访，该临床试验 的中位疾病进展时间（mTTP）为 8.3 个月，较历史对照数据延 长了 75%，中位生存时间（mOS）为 12.3 个月，在可评判疗效 的 23 例患者中，ORR 为 65%；化疗相关毒副反应并没有因为 贝伐单抗而增加，与贝伐单抗相关的不良事件有高血压、胃穿 孔及血栓形成，仅有 1 例患者出现上消化道出血。研究者基 于以上数据，认为贝伐单抗在 AGC 中对于延长 TTP 和 OS，提 高 ORR 的结果鼓舞人心，主张在 AGC 中应用贝伐单抗。 在过去 2 年的 ASCO 会议上，有数个Ⅱ期临床试验报道。 Enzinger 等观察了贝伐单抗联合多西紫杉醇、伊立替康、顺铂 在不可切除或有远处转移胃癌患者的疗效及毒副反应，该研 究在 2009 年 ASCO 会议上报道。该Ⅱ期研究共 32 例患者参 与，予贝伐单抗 10mg/kg 第 1 天，多西紫杉醇 30mg/m2 第 1、8 天，伊立替康 50mg/m2 第 1、8 天，顺铂 25mg/m2 第 1、8 天，21 天为一周期。在可评判疗效的 30 例患者中，19 例（63%）部分 缓解，9 例（30%）疾病稳定；Ⅲ级以上的毒副反应主要见中性 粒细胞减少、腹泻及血栓形成。作者认为该 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 在 AGC 中疗 效肯定，毒副反应可耐受，建议推广。Cohenuram 则将贝伐单 抗与 FOLFOX6 方案结合，其 ORR 为 63%，mTTP 为 7 个月， mOS 为 8.9 个月。 El-Rayes 在 2009 年 ASCO 会议上报道了贝伐单抗联合 多西紫杉醇及奥沙利铂对于 AGC 的疗效及毒副反应。共 23 例患者入选该研究，予贝伐单抗 7.5mg/kg 第 1 天，多西紫杉醇 70mg/m2 第 1 天，奥沙利铂 75mg/m2 第 1 天，21 天为一周期。 其中有 10 例获得了部分缓解，7 例患者疾病稳定；主要毒副 反应包括中性粒细胞减少、发热、神经毒性和高血压，但有 3 例患者出现胃穿孔。作者认为，尽管该方案疗效较高，但是由 于存在胃穿孔风险，故在临床应用时须谨慎。Kelsen 等在同 期会议上报道了贝伐单抗联合改良的 DCF 方案在 AGC 上的 生存效果。该研究包括 39 例 AGC 患者，予贝伐单抗 10mg/kg 第 1 天，多西紫杉醇 40mg/m2 第 1 天，氟尿嘧啶 400mg/m2 第 1 天，亚叶酸钙 400mg/m2 第 1 天，氟尿嘧啶 1000mg/m2 中心静 脉输注第 1、2 天，顺铂 40mg/m2 第 3 天，14 天为一周期。试验 结果显示，26 例患者（67%）部分缓解，12 例患者（31%）疾病 稳定；79% 的患者在 6 个月内无疾病进展，mPFS 为 12 个月， mOS 为 16.2 个月，12 个月和 18 个月的生存率分别为 63% 和 46%；化疗相关毒副反应主要是乏力、黏膜炎及中性粒细胞减 少，贝伐单抗相关严重不良事件主要是分别有 1 例出现胃穿 孔和出血，有 31% 患者发生静脉血栓，但是其中 93% 无症状。 对于该方案取得如此优异的生存获益，研究者表示满意，并认 为毒副反应可以耐受，因此推荐使用。 第一个评价贝伐单抗联合化疗对照安慰剂联合化疗在 AGC 上的随机临床试验（AVAGAST）结果，在 2010 年 ASCO 会议上刚刚发布。该研究自 2007 年 9 月至 2008 年 12 月共 入组 774 例 AGC 患者，按 1∶1 随机分到贝伐单抗联合卡培 他滨 / 顺铂组或安慰剂联合卡培他滨 / 顺铂组，其中贝伐单 抗剂量为 7.5mg/m2，顺铂使用 6 周期，贝伐单抗或安慰剂及卡 培他滨使用至疾病进展或不可耐受。试验结果显示，对照组 mOS 为 10.1 个 月，试 验 组 为 12.1 个 月，HR：0.87，P=0.1002 ； 对 照 组 mPFS 为 5.3 个 月，试 验 组 为 6.7 个 月，HR：0.80， P=0.0037 ；对照组 ORR 为 29.5%，试验组为 38%，P =0.0121。 虽然 AVAGAST 试验未能取得 OS 获益，但是贝伐单抗联合化 疗延长了 PFS，提高了 ORR，作者认为仍然具有临床意义。 四、  展望 贝伐单抗经过长期的基础研究和临床试验，在胃癌治疗 上取得了一定成绩，但是如何选择合适的人群、合适的化疗方 案，以及如何与化疗合理结合尚存在许多问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。我们相信在 不久的将来，随着广大学者的不懈努力，进一步开展研究，必 将会有圆满的答案。 参 考 文 献 1. 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