抗真菌药临床应用进展(汪复)

null抗真菌药临床应用进展抗真菌药临床应用进展华山医院抗生素研究所 汪 复null深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起的感染 深部真菌病的病原主要可分为 致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行 条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染深部真菌病目前存在的问题深部真菌病目前存在的问题发病率上升 预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％) 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难 诊断困难 现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大null深部真菌病的诊断确诊 深部真菌感染的临床表现 组织病理学检查真菌(+) 及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等) 真菌培养(+) 拟诊 基础疾病 深部真菌感染的临床表现 一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检 特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖) 经验治疗 粒减发热，免疫缺陷者化疗抗深部真菌药(1)抗深部真菌药(1)抗深部真菌药(2)抗深部真菌药(2)多烯类－两性霉素B多烯类－两性霉素B 优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药 缺点 蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等) 给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌)含脂两性霉素B含脂两性霉素B抗真菌作用与两性霉素B同 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 肾毒性低 某些含脂制剂的即刻反应较轻 适应证：深部(系统性)真菌感染 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 经两性霉素B常规制剂治疗无效者两性霉素B及三种含脂类制剂两性霉素B及三种含脂类制剂两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病 少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿 开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验 输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg 疗程中仍需监测肝、肾功能 目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者氟胞嘧啶氟胞嘧啶优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好， 对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的50－90％ 缺点 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品易引起耐药性 抗真菌谱较狭吡咯类药物吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后 三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种吡咯类的特点比较三种吡咯类的特点比较伊曲康唑伊曲康唑口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药<1%，脑脊液内浓度低 适应证－ 胶囊剂－芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性B无效或不 能耐受者)，指甲癣，趾甲癣 混悬液－①口咽部及食道念珠菌病②粒减发热患者经验治疗 注射剂－粒减发热经验治疗 余同胶囊剂。本品不适用于尿路感染和脑膜炎患者 剂量成人每日200-400mg，分2次 不良反应－胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、肝炎等。与多种药物之间有相互作用。伊曲康唑口服液伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml 环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出 1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病 药代参数：口生物利用度55％ Tmax5h, Cmax 127mg/ml, t1/2 20h, 空腹服用吸收快，血浓度高 剂量200mg/d, 分1－2次×7d 对氟康唑耐药菌200－400mg/d ×14d伊曲康唑静脉注射液伊曲康唑静脉注射液为伊曲康唑用环糊精助溶 98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml 静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头2天200mg Bid, 此后200mg Qd静滴 继以口服(最好用口服液)200mg Bid 禁忌证－肾功能不全，肌酐清除率<30ml/min，因环糊精主要经肾排出新的抗真菌药新的抗真菌药新的三唑类特点新的三唑类特点实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效 广谱抗真菌药－条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲菌 对曲菌有杀菌作用 地方性致病真菌、皮肤真菌 作用机制－选择性作用于依赖P450的去甲基酶， 抑制麦角固醇的生物合成 生物利用度好 缺点：作用靶位对真菌的生存并非必需 几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90 mg/L) 几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90 mg/L) 几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC90,mg/L) 几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC90,mg/L) 伏立康唑(辉瑞生产)(1)伏立康唑(辉瑞生产)(1)作用机制抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成 抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属 某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、 曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml 口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚洲人<15-20%为低代谢型) 生物利用度96％，蛋白结合率58％，体内分布广，组织中浓度>血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg 在肝中经CYPZC9，CYPZC19， CYP3A4代谢 本品不能经透析清除 尿排出78－88％(原形<5%)，粪18－27％伏立康唑(2)伏立康唑(2) 2001年已批准上市 剂量 口服>40kg 6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h， 继以3mg/kg(200mg)q12h <40kg 6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,继以100mg q12h 静滴 6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mg q12h 如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量： 适应证 侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者 不良反应 主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%) 其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等 肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量伏立康唑的注意事项(3)伏立康唑的注意事项(3)老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量 注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值 轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能 与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度 苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量 本品不宜与延长QT间期的药物同用Posaconazole(Sch56592)Posaconazole(Sch56592)为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同 为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用 本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差 对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌属具杀菌作用，作用优于Echinocandins 口服制剂，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期临床试验中 初步临床试验显示患者耐受性好Ravuconazole(BMS-207147,ER-330346)Ravuconazole(BMS-207147,ER-330346)作用机制：与三唑类同 对念珠菌属、新形隐球菌、烟曲霉及皮肤真菌、暗色孢科菌有作用。但对热带念珠菌、克柔念珠菌、球拟酵母菌作用稍差 对孢子丝属、镰刀菌属、波伊德假霉样真菌无作用 供口服 目前 在Ⅲ期临床试验中几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L) (1)几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L) (1)几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2)几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2)EchinocandinsEchinocandinsEchinocandinsEchinocandins为一种新型抗深部真菌药 抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强 对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用 实验感染中亦有效 对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效 作用机制 为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药 正常人及患者中给药后耐受性好Caspofungin(cancidas) (1)Caspofungin(cancidas) (1)本品对曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌均有抗菌作用。本类药物的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化药敏试验方法尚未建立 本品对实验动物肺曲菌感染有预防和治疗作用 本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用 药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/2 9-11h，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％Caspofungin (2)Caspofungin (2)临床试验：54例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)，肺外曲菌病27％(4/15) 与标准疗法侵袭性曲菌病比较：有效率本品41％，标准疗法17％(35/206) 适应证：①侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 ②念珠菌口咽炎及食道炎 剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg) 不良反应：发生率>1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有血白蛋白减低，白细胞、中性粒细胞、血小板减低、酸性粒细胞增多、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等Caspofungin (3)Caspofungin (3)肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷剂量不变，维持量每日35mg. Child-Pugh 9分以上者不宜用 注意事项：本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；18岁以下儿童不宜用；肾功能减退老年患者(>65y)及轻度肝功能损害者不需调整剂量 每日最高剂量不超过100mg。本品不可用糖水稀释。本品不能透析清除 药物相互作用：本品对肝内细胞色素P450(CYP)酶系无影响，亦非该酶的底物。与他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26％，故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量。 伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平与本品合用或先后应用时可使本品血浓度降低。如合用时本品剂量应增加至每日70mg。Micafungin(FK463) 对白念珠菌(包括Flu-S, Flu-R)、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对曲霉菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌无效 实验动物中对念珠菌属、曲菌感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑 Micafungin(FK463) 对白念珠菌(包括Flu-S, Flu-R)、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对曲霉菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌无效 实验动物中对念珠菌属、曲菌感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑 药代：t1/2β 10-16h 尿排出<1%, 分布容积 0.25-0.27L/kg, 多剂给药后蓄积系数1.5 念珠菌食道炎 成人50－100mg/d 曲菌感染 成人50-300mg/d 静滴，疗程最长284天 耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合Anidulafungin(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin)Anidulafungin(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin)有口服及静脉制剂，现进行Ⅱ期临床中 对念珠菌属作用强，对部分菌株有杀菌作用，优于Flu, Itr, 5Fc及两性B 但对近平滑和高里念珠菌的作用稍差，对曲菌属及卡氏肺孢菌亦有作用 对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差 成人首剂50mg，继以25mg qd 静滴，或首剂70mg qd，继35mg qd静滴null抗真菌药在儿科的应用两性B在新生儿和成人中药代参数相似 5FC主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓度可增高 氟康唑在儿童中清除较成人快 (T1/2～14h)，危重感染剂量6mg/kg Q12h 氟康唑在新生儿中T1/2 55～90h，剂量每日5mg/kg 伊曲康唑口服液在婴儿和儿童中剂量每日5mg/kg真菌感染的治疗真菌感染的治疗粒减发热患者抗真菌经验治疗粒减发热患者抗真菌经验治疗粒减发热经抗菌药治疗96h无效者 两性霉素B每日0.7mg/kg 或 两性霉素脂质体每日3mg/kg 氟康唑每日400-800mg(曲菌可能性小者) 伊曲康唑 iv→口服抗真菌药在免疫缺陷者中的预防应用抗真菌药在免疫缺陷者中的预防应用同种骨髓或杆细胞移植 急粒白患者化疗诱导期治疗(阿糖胞苷或蒽环类) 自体骨髓或杆细胞移植未合用造血生长因子者 肝移植患者有≥2种下列因素者 再次移植 血肌酐值>2mg% 胆总管空肠吻合 手术期间接受>40单位血制品 移植术后3天内检测到有真菌定植