病理突变

突变 定义 突变是指DNA分子上的永久性改变。 能够影响生殖细胞的突变会遗传给后代，或许会引起遗传性疾病。在体细胞中突变不会遗传给后代，但是在一些癌症和先天性畸形的原因上很重要。 分类 1． 点突变 点突变是由于一个碱基对被一个不同的碱基对替换所引起，导致蛋白质中的一个氨基酸被其他氨基酸替代。 （1） 错义突变 能够改变遗传密码的意义的点突变，例如镰状细胞贫血 （2） 无义突变 一个氨基酸的密码子转变成终止密码子，导致缩短的蛋白质被迅速降解 （3） 框移突变 一个或者两个碱基对的插入或者删除改变DNA链的读码框。如果碱基对的删除正好是三个或者三的倍数，框移突变则不会发生，相反，缺少了一个或者更多氨基酸的蛋白质将会被合成。 （4） 三核苷酸重复性突变 这样的突变是以一系列的三核苷酸的扩增为特征。尽管已经扩增的特异性核苷酸序列在不同的疾病顺序上非常不同，所有被影响的序列都包含鸟嘌呤和胞嘧啶。 例如 脆性X染色体综合征 在FMR1基因中，有250到4000个串联重复的CGG序列。在正常的染色体中，重复的次数非常少，平均为29次。三核苷酸序列的扩增将会阻止FMR1基因的正常 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达，从而引起智力迟钝。三核苷酸序列重复突变的特征是他们是有活性的，在配子发育的过程中，核苷酸重复的程度会增加。 2． 孟德尔紊乱（单基因改变所引起的疾病） 定义 单基因突变符合著名的孟德尔遗传模式，他们引起的这种情况称为孟德尔紊乱。 单基因病的遗传模式 常染色体显性遗传 （1） 在杂合子状态表达（2）至少有一个亲代的基因受到影响（3）男性和女性都能够受到影响，能够遗传。（4）当一个患病的人和一个没有患病的人结婚后，每个孩子都有50%的几率患病。 常见的例子 神经系统 神经纤维瘤病 泌尿系统 多囊肾 胃肠道 家族性多发性息肉 骨骼系统 马凡综合征 代谢系统 家族性高胆固醇血症 一些病人有常染色体显性遗传病，但是他们的父母没有患病，这样的父母是因为在精子或者卵细胞阶段发生了突变。他们的兄弟姐妹既不会患病也不会增加患病的危险性。 临床特征能够通过下降的外显率和多变的表达性发生改变。（1）下降的外显率 有些个体遗传了突变基因，但是表型是正常的。（2）多样的表达性 如果一个特征可以在携带了突变基因的所有个体中看到，但是在不同的个体之间的表达却不一样。 例如 1型多发性的神经纤维瘤病的表现各异，可能从皮肤上褐色的斑点到多发的肿瘤和骨骼畸形。 在很多情况下，发病的年龄也会延迟（亨廷顿病） 在常染色体显性遗传病中，只有当正常基因产物减少50%的时候，才会出现临床症状。 3. 因为结构蛋白的突变所引起的疾病 例如 马凡综合征 （1）结缔组织的常染色体显性遗传病（2）基本的生物化学异常影响由成纤维细胞分泌的原纤维蛋白1（3）原纤维蛋白1是由FBN1基因编码的，基因位于染色体的15q21（4）在所有马凡综合征的病人身上可以发现FBN1基因的突变（5）在FBN1基因上有100多个有区别的突变已经被找到（6）由于杂合子有临床症状，突变的原纤维蛋白1为阻止正常微纤维组合主要的蛋白质。 马凡综合征的临床变现 （1）骨骼异常 不正常的长腿，胳膊，手指（蜘蛛样的），表现为纤细的，瘦长的体型。 高度拱形的上颚，高度延伸的关节。多样的脊椎异常，比如严重的脊柱侧凸，胸部异常（表现为漏斗胸或者鸡胸）（2）眼部改变 晶状体因为悬韧带的变弱导致的双侧脱位或者半脱位（3）心血管系统 主动脉中膜弹性纤维的破裂会导致主动脉瘤扩张或者主动脉夹层。缺少中膜的支持引起主动脉瓣环扩大，引起主动脉的功能不良。心脏的瓣膜中，二尖瓣的或更少见三尖瓣，可能会过度的扩张和反流，引起充血性的心力衰竭。大动脉的破裂引起的死亡可能会发生，且是最常见的死亡原因。多变的表达和原纤蛋白基因的等位基因突变是相关的。 在受体蛋白质的突变导致的疾病 家族性高胆固醇血症的特点 最常见的符合孟德尔遗传定律的疾病，在普通人群中，杂合子出现的频率大概是五百分之一。它是由于特异性编码低密度脂蛋白的受体（细胞质的总胆固醇70%是以这种形式转运）的基因突变引起的，常染色体显性遗传病，杂合子细胞质的胆固醇有两到三倍的升高，纯合子可能有五倍升高。 家族性高胆固醇血症的临床表现 （1）杂合子直到成人的时候才会表现出症状，当发展到胆固醇在腱鞘蓄积和动脉粥样硬化，将会导致冠状动脉疾病。 （2）纯合子的个体受到非常严重的影响，儿童时期发展成皮肤的黄色瘤，常常在15岁左右的时候死于心肌梗死。 （3）150多种不同的突变能够引起家族性高胆固醇血症，第一类突变与受体合成的缺失有关联，第二类突变是最为普遍的形式，受体蛋白质可以合成，但是蛋白质从内质网向高尔基体的转运受到损害，第三类突变是指可以合成能够转运到细胞表面的受体，但是不能正常连接低密度脂蛋白，第四类突变是造成受体在连接低密度脂蛋白后不能内化，第五类突变编码的受体能够连接低密度脂蛋白和内化，但是却被束缚在内涵体，因为受体和限制性的低密度脂蛋白的分离没有发生 突变导致调节细胞生长的蛋白质改变所引起的疾病 两种类型的基因，原癌基因和抑癌基因，调节正常细胞的生长和分化。大约在5%的癌症中，影响某个肿瘤抑制基因的突变可以出现在机体的所有细胞里面，包括生殖细胞，并且可以传递给后代。这些突变基因提前设定给后代遗传性肿瘤。 多发性神经纤维瘤病 1型和2型 1． 两种常染色体显性遗传2.多发性神经纤维瘤病1型（NF-1基因）3.2型（双边听觉或中央多发性神经纤维瘤病）4.1型占了90%以上的病例 1型的特征（1）表面向外生长的有茎的结，多发性神经纤维瘤病通常是由皮肤神经瘤是分散的，没有包膜，软的结。丛状的神经纤维瘤弥漫性分布于皮下组织和包含很多弯曲的增厚的神经，皮肤经常有色素沉着。 （1） 微观上来讲，神经纤维瘤病可表现出所有外周神经细胞的增殖，包括施万细胞，神经突和成纤维细胞。这些成分是在疏松的粘液样的基质里以非常不规则的模式排列起来的。 （2） 色素样皮肤损害被称作是café-au-lait的点出现在神经纤维瘤的表面 （3） 色素性的虹膜错构瘤，称为 虹膜色素缺陷瘤Lisch nodules，不会表现为任何临床问题，但是有助于建立临床诊断。 （4） NF-1基因已经定位于17号染色体，并且编码一种蛋白质（神经纤维素），蛋白质是作为RAS原癌基因蛋白质的一种负性调节物质。RAS蛋白质的过度表达能够导致肿瘤发生。 常染色体隐形遗传病 只有在两个等位基因的基因位点都发生突变的时候发病。 1. 这个特征通常不会影响双亲，但是后代可能会变现出疾病。 2. 后代中四个里面有一个可能会发病（每个孩子的发生的危险率为25%） 3. 如果突变基因在人群中发生率非常低，那么原因非常有可能是近亲结婚的指标个案。 缺陷的表达模式和常染色体显性遗传相比，倾向于更加单一。 完全的外显率常见，常常在早年发病，尽管有关隐性疾病的新的突变发生，但是很少可以做到临床检测，在很多病例中，酶蛋白因为突变受到影响。 X染色体相关的疾病 大部分X染色体相关的疾病是隐性的。 1. 他们是由杂合子女性携带者几乎传给儿子，他们的X染色体是半合子的（女性有两个X染色体，男性只有1个，因此男性称为X染色体的半合子）。 2. 杂合子的女性很少表现完全的表型改变，因为成对正常等位基因的存在。 3. 在女性中因为其中一条X染色体的失活，从而允许杂合子女性的疾病完全的表达，但是正常的等位基因在大部分细胞失活是不太可能的。 4. 一个患病的男性不会把疾病传给儿子，但是所有的女儿都会是携带者。杂合子女性的儿子两个有一个的几率会获得突变基因。 例子 肌肉骨骼系统 肌营养不良 血液 慢性肉芽肿性疾病 6磷酸葡萄糖激酶缺乏（蚕豆病）代谢系统 尿崩症 X染色体连锁的显性遗传病很少见。比如 维生素D抵抗型佝偻病。他们的遗传模式的特征是患病的杂合子女性遗传给 50%的儿子和女儿。 由酶类蛋白质突变导致的疾病 如苯丙酮尿症 （1）常染色体隐性遗传病（2）纯合子严重缺乏苯丙氨酸羟化酶，导致高苯丙氨酸血症和苯丙酮尿症。 当苯丙氨酸代谢受阻的时候，有小的分流途径出现，几条途径调节，比如产生几种中间产物大量分泌到汗液和尿液里面，这就使患病的婴儿有发霉的和老鼠的气味。 大量的苯丙氨酸或和它的代谢物促进了脑损伤和引起智力迟缓，癫痫，其他的神经方面异常。 缺乏黑色素的前体络氨酸，使头发和皮肤的颜色变淡。 高苯丙氨酸血症和它导致的智力迟缓能够通过在早年限制苯丙氨酸的摄入控制 糖原储积病 （1）参与糖原的合成和降解的任何一种遗传性的酶缺乏都会导致糖原大过量蓄积或者在多种组织发现异常形式的糖原。（2）糖原大部分被储积在细胞质或细胞核内。（3）大部分的糖原储积病是常染色体隐性遗传病。 根据病理生理学，糖原储积病可以分成三个类型 肝型 肌肉型 混杂性 尼曼匹克病 是依据生物化学和分子 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 可以分成两类的三种疾病的组合。 （1） 第一类 包括A型和B型，特点是原发性的酸性神经鞘磷脂酶的缺乏和导致的神经鞘磷脂的积聚。（2）另一类尼曼匹克病为代表，是因为NPC1基因蛋白质的突变导致的。这种蛋白质参与了细胞内加工和LDL来源的胆固醇的转运。 神经鞘磷脂酶缺乏性改变 （1） 由于神经鞘磷脂酶的缺乏，神经鞘磷脂降解为神经酰胺和磷酸胆碱受损，过量的神经鞘磷脂积聚在巨噬细胞和神经元里面。 （2） 巨噬细胞内充满了脂质复合体的液滴和颗粒，使细胞有很多空泡形成。 （3） 高密度的巨噬细胞，脾脏，肝脏，骨髓，淋巴结和肺严重受损。脾脏的增大或许是最显著。 （4） 整个中心神经系统，包括脊索和节细胞，都参与了这个过程。 （5） 受影响的神经元因为脂质的沉积会扩大和有空泡形成 （6） 在婴儿期的变化表现为整个内脏增大和严重的智力迟缓。 常染色体细胞遗传病 21三体综合征（唐氏综合症） （1） 唐氏综合症是最常见的染色体疾病（2）有95%的患者有三条21号染色体，总得染色体的数目是47条（3）最常见的原因是减数分裂的时候未分离（4）女性的年龄对于唐氏综合症的发生有很大的影响（5）大部分病例中，21号染色体减数分裂未分离发生在卵细胞。95%的病例多余的21号染色体是母系来源的（6）有大约4%的父母有21三体综合症，多余的染色体并不是以多余的染色体形式表达，而是以21号染色体的长臂移位到第22或者14号染色体上。（7）这样的病人经常是家族性的（8）理论上讲，携带者有三分之一的几率生一个有21三体综合症的孩子，患病的孩子的观察频数非常低。 特纳综合征 在表型为女性的患者是以原发性的性腺功能减退为特征，由部分或者全部单倍染色体的X染色体短臂导致的。（1）大约57%的病人整个X染色体丢失，形成一个45染色体的核型（2）这些病人受到严重的影响，在出生或者儿童的早期就可以诊断（3）患病的女性不能表达正常的第二性征，外生殖器幼稚，乳房发育非常小（4）在成年病人中，同时发生短身材和原发性闭经应该高度怀疑特纳综合症，诊断是建立在人的染色体核型分析的基础上。 非典型的单基因遗传病 三组因为基因突变导致的不遵循孟德尔遗传定律的疾病。 （1） 重复性三联体核苷酸突变导致的疾病（2）线粒体基因突变导致的疾病（3）与染色体印记相关的疾病 重复性三联体密码突变所导致的疾病 脆性X染色体综合征 脆性X染色体综合征是一个典型的疾病，即它是以三个核苷酸重复突变为特征。在基因中特定的三联体密码的扩大阻断它的功能。 （1） 脆性X染色体综合征的特征表现为智力迟缓和X染色体的畸形（2）是家族性智力迟缓最常见的原因（3）细胞遗传学的改变表现为X染色体着色的不连续或长臂的受到压缩（4）脆性X染色体综合征是因为位于Xq27.3的FMR1基因的突变导致的（5）像所有的X连锁的隐性遗传病一样，这个疾病影响男性，不像其他X连锁隐性遗传病的父母，大约20%的携带脆性X染色体的在男性临床上和细胞遗传学是正常的（6）这些男性携带者可以将疾病通过他们表型正常的女儿遗传给他们的外孙（7）另一个特征就是50%的女性携带者表现出智力迟缓。这些异常的特征被视为是突变的动力学的本质（8）在正常的人群中，CGG在FMR1基因中重复的次数很少，平均大约是29，患病的个体大约是230到4000次（9）这些突变被认为是经过了一个52到230次为特征的突变前中间阶段后发生的（10）男性和女性携带者都有突变前期。在卵细胞形成阶段，突变前期可以通过进一步的CGG重复的扩大转变成完全突变，这可以遗传给女性携带者的儿子和女儿。 脆性X染色体综合征的分子基础（1）CGG重复序列位于FMR1基因的5端非翻译区（2）在有这个疾病的病人中，在扩增的CGG重复序列高度甲基化，甲基化延伸到启动区，导致FMR1基因的转录沉默。（3）FMR1基因的产物（FMR蛋白质），在正常组织可以广泛地表达，但是在大脑和睾丸中可以见到更高水平的转录。FMR蛋白质是一种调节蛋白质翻译的RNA结合蛋白，脆性X染色体患者中FMR蛋白质的缺失导致一些参与正常神经功能关键蛋白质的产量调节障碍。 脆性X染色体综合征的临床表现 （1） 患病的男性发展成中等的智力迟缓（2）他们表现出一种特征型的外貌，包括大的上颌骨的长脸，大的外翻的耳朵，大下颌的长脸，大睾丸 在所有的病人中，基因功能都是通过重复序列的扩增改变，但是由突变前期发展成完全突变的准确阈值随各个疾病而变化。脆性X染色体综合征的扩增发生在卵细胞形成中，在其他的疾病中，比如亨廷顿病，突变前期转变成全突变发生在精子发生过程中。扩增可能发生在基因的任何一部分，包括非翻译区，外显子和内含子。在一些病人中，像脆性X染色体综合征中，有蛋白质合成的抑制，但是在其他一些人中，亨廷顿病最为典型，异常基因产物会干涉正常蛋白质的功能。