新药临床试验百问

1 新药临床试验百问 生物谷网站整理 http://www.bioon.com (生物谷网站提供大量的最新研究动态及专业信息，资料) 原始作者：赵戬、王宋宋 时间：2008.1 目 录 1、什么是 GCP？ 2、为什么会有 GCP？GCP 是如何发展的？ 3、什么是 ICH？目的是什么？………………………………………………………1 4、ICH GCP 是如何定义的？ 5、中国是否有 GCP？包括哪些内容？ 6、实施 GCP 的利弊有哪些？ ………………………………………………………2 7、哪些人应了解 GCP？ 8、什么是“赫尔辛基宣言”？ 9、什么是伦理委员会，它是如何组成及运作的？ ………………………………3 10、需要呈送伦理委员会的文件有哪些？ 11、什么是临床试验 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ？其目的是什么？ 12、什么是研究者手册？研究者手册包括哪些内容？……………………………4 13、谁是合格的研究者？ 14、为什么研究者要保证用于临床试验的时间？ 15、试验中心的人员及设备符合试验要求吗？……………………………………5 16、申办者是否要为参加试验的受试者上保险或在发生 试验用药品相关的损害时给予赔偿？ 17、GCP 对参加试验的研究者有哪些要求？ 18、什么是受试者知情同意？如何获得受试者知情同意书？ 19、是否允许先做常规检查，再获知情同意？ 20、试验组以外的人员是否可以参加本应由该试验组实施的临床试验？………6 21、什么是受试者入组/筛选表？ 22、什么是病例报告表？如何填写病例报告表？ 如何更正病例报告表中的错误？ 23、什么是不良事件？………………………………………………………………7 24、什么是严重不良事件？ 25、如何收集不良事件？ 26、如何报告严重不良事件？ 27、试验中对试验用药品应如何管理？(何时才允许 将试验用药品发送至医院？) …………………………………………………8 28、对试验用药品的标签有何规定？ 29、什么是盲法试验？ 2 30、什么是紧急破盲表？破盲表应如何保存？在什么情况下允许破盲？ 31、谁应负责试验的统计分析？……………………………………………………9 32、谁应负责撰写试验总结报告？ 33、什么是稽查？稽查员的职责是什么？ 34、常见的稽查对象是谁？ 35、什么是视察？………………………………………………………………………10 36、什么是 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 操作程序？ 37、在临床试验中如何尊重受试者隐私权？ 38、在临床试验中如何保护受试者？ 39、如果不能找到合格受试者应该怎么办？…………………………………………11 40、谁负责获得受试者知情同意书？ 41、可否在试验过程中更改知情同意书的内容？ 42、如何对试验用药品计数？…………………………………………………………12 43、为什么回收使用过的试验用药品包装非常重要？ 44、研究者从何处可以获得有关试验用药品的信息？ 45、试验方案的目的是什么？ 46、为什么严格遵守试验方案非常重要？ 47、试验方案可以更改吗？……………………………………………………………13 48、试验方案应备案在何处，谁应有备份？ 49、如何处理旧版试验方案？ 50、协调研究者应在 CRF 上核对哪些内容？ 51、什么是原始资料？ 52、什么是原始资料的核对(Source Data Verification，SDV)？ ………………14 53、试验文件应在何处保管？ 54、试验相关资料应保存多长时间？…………………………………………………15 55、什么是协调研究者？ 56、CRO 是什么组织？ 57、CRO 的责任是什么？ 58、谁是申办者？ 59、申办者的职责有哪些？……………………………………………………………16 60、什么是监查员？ 61、监查员的职责是什么？ 62、谁是主要研究者？…………………………………………………………………17 63、协调研究者的角色是什么？ 64、试验协调员的角色是什么？ 65、试验协调员将如何为监查员的访视做准备？……………………………………18 66、什么是研究人员登记表？ 67、一份合格的研究者简历应包括哪些内容？ 68、如何判断一个中心是否适台开展临床试验？……………………………………19 69、什么是多中心研究？ 70、人体临床试验通常分为几期？ 3 71、每期临床试验中包括什么类型的试验？…………………………………………20 72、各期试验应由哪些人员来主持？ 73、什么是随机？ 74、什么是平行组试验？ 75、什么是交叉试验设计？ 76、什么是双盲双模拟技术？…………………………………………………………21 77、什么是导入期和清洗期？ 78、什么叫急救药品(Rescue medication)？ 79、为什么要检查受试者的依从性？ 80、如何检查受试者的依从性？………………………………………………………22 81、在临床试验中是否允许受试者服用伴随用药？…………………………………23 82、如何将试验用药品发给受试者？ 83、如何入组受试者？…………………………………………………………………24 84、为什么有时会出现受试者入组因难？ 85、受试者是否可自愿退出试验？ 86、研究者是否可终止某一受试者参加试验？ 87、什么是研究者通报？………………………………………………………………25 88、如何储存试验用药品？ 89、什么是中心实验室？ 90、试验中如何采集血样？……………………………………………………………26 91、对中心实验室有关资料有哪些要求？ 92、实验室样品应储存在何处？ 93、什么是问题查询表？ 94、什么是研究者会议？………………………………………………………………27 95、如何将按照 GCP 完成的临床试验资料呈送 SDA？ 96、视察中的常见问题有哪些？ 97、SDA 对伦理委员会书面记录要求保存多长时间？ 98、中国 GCP 中，伦理委员会的答复意见可有几种？………………………………28 99、什么是 EDC？ 100、什么是 IVRS？……………………………………………………………………29 附录：英文缩写…………………………………………………………………………30 1、什么是 GCP？ GCP(Good Clinical Practice)中文译为“药品临床试验管理 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ”，它是一种对涉及人类 受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性道德和科学质量标准。无论是由药厂发 起或是由 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 研究组织实施的临床试验，都应遵从此标准进行操作。GCP 不但与“赫尔辛基宣言” 的原则相一致，使试验受试者的权益、安全及健康得到保护，同时亦保证了试验资料的准确性、 4 真实性及可信性。目前美国、欧盟及日本实施的是 ICH GCP。 2、为什么会有 GCP？GCP 是如何发展的？ 随着科学技术尤其是化学工业和生物技术的发展，每年都有许多新药被研究、开发、生产 并上市。如何保证这些药物的安全、有效就成为一个重要问题。为此目的而制定的保证药品实 验室研究质量的实验室质量管理规范(GLP，Good Laboratory Practice)以及保证药品生产质量 的药品生产质量管理规范(GMP，Good Manufacturing Practice)已作为国际上共同遵循的准则 用于规范新药的研发和生产中。但在七十年代中期，一些发达国家开始注意到新药研发中的另 一个环节，临床试验质量管理中的一些问题。如发现有些研究者滥用受试者进行临床试验(如强 迫囚犯或黑人参加具有潜在危险的药物试验)，于是在 1964 年第 18 届世界医疗协会(world Medical Association)上医生们共同撰写了《赫尔辛基宣言》，该宣言声明医生的首要职责是保 护受试者的生命和健康，它可被看作是 GCP 的雏形。同时，美国食品药物管理局(FDA)在发现了 临床试验中欺骗行为的证据后，于 20 世纪 70 年代末颁布了临床试验管理规范细则。新的联邦 法规定临床试验应取得伦理委员会的批准并获得受试者知情同意书。80 年代 FDA 又修订了新药 审评规定，并以法律形式在美国加以实施。此后，欧共体亦在 1990 年制定了“医药产品的临床 试验”管理规范，即现在所称的 GCP。在随后的几年中，英国、法国、北欧、口本、加拿大、澳 大利亚和韩国也先后制定并颁布了各自的 GCP。中国也在 1998 年首次颁布 GCP。各国所制订的 规范虽原则相同但具体细节又各有所异。因此，ICH 应运而生，其目的是协调并交换意见以制订 全球共同依据的准则。迄今为止，有关 GCP 方面最显著的进步就是 ICH GCP 的诞生。 3、什么是 ICH？目的是什么？ ICH(International Conference on Harmonization)为英文国际协调会议的缩写，根据会议 协调的内容，中文通常将 ICH 译为“人用药品注册技术要求国际协调会议”。ICH 在 1990 年启动， 1991 年召开第一届会议，至今已召开五届。该会议由欧盟、美国及日本发起，并由三方成员国 的药品管理当局以及制药企业管理机构共同组成。此外，世界卫生组织各成员国以及加拿大和 瑞典作为观察员身份参加会议．亦开始遵循 ICH GCP，以便于这些国家和地区的卫生管理当局能 最终相互接受各自临床资料以用于人用药品的注册。 ICH 的目的是协调各国的药品注册技术要 求(包括统一标准、检测要求、数据收集及报告格式)，使药品生产厂家能够应用统一的注册资 料，按照 ICH、的有效性、质量、安全性及多学科指南申报。最新的 ICH5 有关对国外临床资料 可接受性的人种因素考虑，更全面地考虑到人种因素。如果 ICH 目标达到，制药企业可以在世 界各国同时上市其产品，不但提高注册资料的质量，同时缩短研发时间，节省经费开支，进而 提高新药研发、注册、上市的效率。 4、ICH GCP 是如何定义的？ ICH GCP 是参考欧盟、日本、美国以及澳大利亚、加拿大、北欧、瑞典和世界卫生组织各成 员国现行的 GCP 所制定的药品临床试验标难而定义的。1996 年 5 月 1 日欧盟批准了 ICH GCP 指 南，并于 1997 年 1 月 17 日开始实施，美国 FDA 将 ICH GCP 列入其出版的 1997 年联邦注册法规 中。日本已修改了现有的制药事务法(PAL)并于 1997 年 4 月开始执行。ICH GCP 序言中将药品临 5 床试验管理规范定义为是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际 性道德和科学质量标准。依从此标准将使试验受试者的权益、安全及健康得到保护。ICH GCP 与起源于“赫尔辛基宣言”的原则相一致，并保证了试验资料的可信性。 5、中国是否有 GCP？包括哪些内容？ 随着我国近年经济的腾飞，制药企业在改革开放后也有了长足的发展。中国卫生部药政管 理局也越来越多地关注对新药研制开发的管理。为规范我国的新药临床研究，使之尽快与国际 接轨，卫生部于1998年 3月颁布了中国的GCP。新成立的国家药品监督管理局将其修改并于1999 年 9 月 1 日重新颁布了中国的《药品临床试验管理规范》。中国 GCP 参照 ICH GCP，内容主要包 括对临床试验前的准备，受试者的权益保障，试验方案，研究者、申办者和监查员的职责，试 验数据的记录报告、统计分析与数据处理，试验用药品的管理，质量保证及有关多中心试验的 规定。 6、实施 GCP 的利弊有哪些？ (1)利 受试者可得到更好的保护； 只有合格的研究者及研究基地才能进行临床试验，从而可确保临床试验的质量； 试验数据更准确、真实、可信； GCP 可促进申办者和研究者更好的培训并提高两者的技术水平； GCP 和标准操作程序的实施可使制药企业内部及企业之间的试验操作得以统一； —套完整的试验文档保证了试验的透明度和可靠的质量； 管理当局对一贯严格遵守 GCP 的申办者的信任程度增强； 如按 ICH GCP 的要求，资料可用于全球注册； 节约研发及申报时间，产品可尽快上市； 良好的开端会收到事半功倍的效果。 (2)弊 要求研究者、申办者和监查员付出更多的时间和精力进行临床试验； 研究者会感觉到监查工作繁琐费时，如病例报告表的改正过程、监查员的访视及稽查等； CRA 和研究部门不能直接管理试验，因此不能直接保证临床试验的进度并控制试验的质量； 由于 GCP 要求保留试验资料时间较长，3 年、5 年甚至 15 年，造成试验资料归档和保管的 困难； 试验费用增加。 7、哪些人应了解 GCP？ 《药品临床管理范围》是由国家药品监督管理局颁布的法规。GCP 不但适用于承担各期(Ⅰ —Ⅳ期)临床试验的人员(包括医院管理人员、伦理委员会成员，各研究领域专家、教授、医师、 药师、护理人员及实验室技术人员)，同时也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及 其相关人员。 6 8、什么是“赫尔辛基宣言”？ 由于发现在第二次世界大战中有些研究者用囚犯进行人体试验，由此开始对有人类受试者 参与的临床试验进行管理，即《纽伦堡法规》 (Nuremberg Code)。它随后被“赫尔辛基宣言” 所替代，成为最早的 GCP 雏形。“赫尔辛基宣言”是在 1964 年第 18 届世界医疗协会上由医生们 撰写的。该宣言确定了在药物研究中为保护受试者的权益、安全及健康，医生们应尽的责任。 随后在东京(1975)、威尼斯(1983)、香港(1989)、南非(1996)及苏格兰(2000)召开的世界医疗 协会上对宣言又做了补充。“赫尔辛基宣言”中陈述医生的首要职责是在进行研究时保护病人的 生命和健康。经过多次的增补、修改，现行版本是 2000 年的世界医疗协会的修订本。 9、什么是伦理委员会？它是如何组成及运作的？ 伦理委员会(Ethical Committee)是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共 同组成的独立体(可以为研究单位、地区、国家的或跨国的审查机构或委员会)，其职责是通过 对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、 批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此 保护提供公众保证。独立伦理委员会的法律地位、组成、功能、运作及管理规定各国可以不同， 但应允许伦理委员会依据 ICH 指南中对 GCP 的规定行使职责。伦理委员会应由一组有资格和经 验并能对试验的科学、医学及伦理方面进行审阅和评估的人员组成，应包括： a．至少 5名成员； b．至少 1名成员来自非科学领域； c．至少 1名成员应为独立于试验所在单位之外的人员。 此外，只有与该试验研究者和申办者无关的伦理委员会成员才能表决提供对试验相关的事 务的意见。 伦理委员会应建立存档书面文件，述明并遵从其工作程序，程序应包括以下内容： ·应根据运作程序执行其功能，保留其活动及会议记录，并遵从 GCP 及现行管理法规的要 求； ·应在至少有其运作程序中规定的法定人数到场的正式会议上做出其决定； ·只有参加审阅和讨论的委员会成员才可表决、提供意见或建议； ·研究者可提供试验各方面的资料，但不应参与伦理委员会的讨论或表决； ·伦理委员会可邀请在特殊领域有专长的非成员人士来协助评估，提供建议； ·决定其组成(成员姓名和资格)及其应有的权限； ·安排、通知其成员开会； ·对试验进行初次和持续的审评； ·确定需持续审评的频率； ·对已获批准意见的试验在执行过程中所作的少量修改，伦理委员会应根据现行管理法规 加急审阅并提出批准意见； ·指明伦理委员会发出批准书面意见之前，不可入组任何受试者； 7 ·伦理委员会应通过提供文件证明的最新简历及其他伦理委员会所要求的相关文件来考虑 试验研究者的资格； ·伦理委员会应根据试验对人类受试者的危害程度，对每项进行中的试验进行定期的审查， 应保证每年至少一次。 10、需要呈送伦理委员会的文件有哪些？ ICH GCP 明确要求研究者应确保申办者在试验开始前将如下资料的定稿呈报伦理委员会批 准，包括： ·临床试验方案及其增补； ·研究者手册以及所有已知的有关试验用药品的安全性资料； ·患者须知及知情同意书； ·知情同意书更新件； ·受试者入组程序(例如广告)以及其他提供给受试者的书面资料； ·研究者最新简历及其他证明其资格的文件； ·其他伦理委员会特别要求的文件，如试验用药品药检报告、有关对受试者支付及补偿的 资料，保险证明等。 11、什么是临床试验方案？其目的是什么？ 临床试验方案(Protocol)是一份描述一项试验的目的、设汁、方法学、统计学和组织实施 的文件。试验方案通常亦给出试验的背景和理论依据，但此部分可由试验方案的参考文件提供。 简言之，试验方案详细描述了应当如何实施一项临床试验，如应入组某种类型的患者(入组/排 除标准)、试验的设计和目的是什么、如何服用试验用药品、怎样进行数据分析以及如何处理不 良反应等。每位研究者均应熟悉试验方案，并定期与申办者进行商讨以便严格按试验方案要求 实施临床试验。多中心参与的试验，各中心亦应严格遵循同一试验方案，保证所有数据的同— 性。 12、什么是研究者手册？研究者手册包括哪些内容？ 研究者手册(Investigator Brochure，IB)为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、 化学及药理学资料的汇编。 其主要内容包括： ·概要：对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、药学、毒理、药代动力学、 代谢及临床资料的简要概述； ·介绍：化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应症等； ·物理、化学和药物特性及处方； ·临床前研究：临床前药理学、毒理学、动物体内药效动力学及药代动力学； ·在人体内的作用：人体药代动力学、安全性及疗效以及市场应用经验，如注明已上市的 国家以及所有上市后累计经验的重要资料(如处方、剂量、用法和不良反应等)； 8 ·资料概要及研究者指南，即向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应 以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。 13、谁是合格的研究者？ 合格的试验研究者(Investigator)简称研究者，是指对临床试验的质量和试验中受试者 (Subject)安全和权益(权利、健康和福利)的负责者。他们必须是在合法的医疗机构中任职行医， 具有资格证书，熟悉并遵守中国有关法规和道德规范的医师。研究者应具有试验方案中要求的 专业知识和经验并能得到有经验的同事在学术上的支持。 合格的研究者应具备完成特定试验所需的教育、培训和经验。此资格应通过向申办者提供 最新的附有研究者签名及日期的个人简历来证明。此外，研究者应熟悉试验用药品的用法、试 验方案，并应严格按照 GGP 对研究者应负责任的要求实施试验。同时，研究者应在规定的时间 内完成所承诺数量的合格受试者的入组。总之，作为一名合格的研究者，应具备以下条件： ·有足够的时间实施临床试验； ·应对研究的科学性感兴趣，而非单纯为试验所带来的物质条件所吸引； ·应保证按时完成受试者入组计划； ·不应同时进行其他竞争性试验； ·必须严格遵守 GCP 对研究者应负责任的要求实施试验。 14、为什么研究者要保证用于临床试验的时间？ 在决定是否参加一项临床试验前，研究者应认真考虑试验可能会占用的时间，它包括入组 受试者、配合申办者监控试验质量、参加研究者会议、定期随访受试者、接受申办者或管理当 局对试验的稽查或视察。因此，为保证试验质量、试验进度以及严格按照 GCP 要求进行试验， 研究者应确保有足够的时间以完成试验。 15、试验中心的人员及设备符合试验要求吗？ 临床试验的实施是一项团队工作，因此研究者与协调研究者之间的相互协作至关重要。主 要研究者负责对整个试验的全面管理以及对受试者提供医疗保障；协调研究者负责试验中对受 试者进行随访。此外，由于试验所产生的繁重管理工作及大量的文件，应指定特定的试验协调 员处理此方面的问题。所有参与试验的人员均应在试验文档中保存最新的、附签名及日期的个 人简历，包括负责填写病例报告表及获得知情同意书的人员。如在试验进行中发生任何人员变 动，均应在试验文档中进行记录。此外，试验中心还应具备适当的设施以便进行试验。这不仅 要求试验点有必备的仪器，而且这些仪器设备还应定期进行质控(如有年检记录)以保证质量。 16、申办者是否要为参加试验的受试者上保险或在发生试验用药品相关的损害时给予赔偿？ 是的，在所有按 GCP 要求实施的临床试验中，申办者均应向研究者提供一份保险文件，以 确保在受试者发生由试验用药品所致的伤害时可以得到赔偿。但此保险不包括因研究者的疏忽 而导致受试者的伤害。申办者应向参与试验的受试者提供有关此类保险的有关资料(如投保证 明)。 9 17、GCP 对参加试验的研究者有哪些要求？ ·具备完成特定试验所须的教育、培训和经验，包括业务及 GCP 方面的知识； ·熟悉试验用药品的特性及用法； ·熟悉试验方案，并保证严格按照方案实施临床试验，必要时可参与试验方案的修订； ·协助申办者在试验开始前获得伦理委员的批准； ·负责获得受试者签字的知情同意书； ·确保试验点具备良好条件，包括足够的人员和适当的设施； ·具备充足的病源以保证按时完成受试者入组； ·有足够的时间保质、按时完成试验。 18、什么是受试者知情同意？如何获得受试者知情同意书？ 知情同意是指受试者在被告知所有与试验相关的、可影响他(她)参加试验意愿的信息后， 自愿同意参加试验的过程。此过程是通过备案由受试者签名并注明日期的书面知情同意书来完 成。在获得知情同意的过程中，应注意以下几点： ·患者须知及知情同意书的文字应简明易懂，避免使用晦涩难懂的医学术语，以便受试者 对试验过程及试验用药品有清楚明确的了解； ·研究者可指定某些有资格的专业人员，如研究护士，来完成获得受试者知情同意的过程； ·即使某些检查为常规医疗的一部分，也应在对受试者采取任何试验相关的检查及治疗措 施前获得知情同意书； ·如果试验须入组儿童或无法亲自给出知情同意书的受试者，如有智力、精神障碍者时， 获得知情同意的过程应有独立的证人参与，并由此受试者的合法代理人代为签署知情同意书。 19、是否允许先做常规校查，再获知情同意？ GCP 明确规定，为保证受试者的权益，所有与试验相关的检查、治疗措施均应在受试者签署 了知情同意书后方可进行。即使某些检查为常规医疗检查的一部分。如血常规检查，也必须先 获得知情同意书后再抽血。 20、试验组以外的人员是否可以参加本应由该试验组实施的临床试验？ 许多研究者在同意参加某一临床试验后，常指定低年资医生或助手进行具体的试验实施工 作。这一现象变得越来越普遍。但主要研究者仍有责任实施试验，并对试验进行全面管理。指 定对试验毫无兴趣的助手实施试验是导致不能有效、顺利完成试验的主要原因。因此在选定助 手或协作者时，应对其进行激励，并给予其充足的时间。 21、什么是受试者入组/筛选表？ 受试者入组/筛选表(Subject enrolment /screening log )用于记录入组/筛选受试者的详 细资料，包括受试者全名、就诊医院、病历号、试验编号以及入组日期。此外，该表格亦可记 录试验中患者的历次随访日期，以提供试验期间全面的患者入组情况。患者使用的试验编号是 惟一的，不但用于确定受试者身份，而且决定了该受试者所接受治疗的试验药物，同时更可以 10 保护受试者隐私权。有些试验除了要求填写受试者入组表外，还要求记录经过筛选而未入组的 受试者详细资料(受试者筛选表)，如有此要求，可在试验方案中说明。 22、什么是病例报告表？如何填写病例报告表？如何更正病例报告表中的错误？ 病例报告表(Case Report Form，CRF)是由申办者准备的一份印刷或电子形式的文件，用来 记录需要向申办者报告的，试验方案中所要求的每位受试者的试验资料。每位受试者至少有一 份病例报告表，如为长期试验，每位受试者的病例报告表可按治疗阶段被分为几份。印制病例 报告表通常使用三联无碳复写纸，第一页作为原始资料用于存档，第二页送数据管理部门使用， 第三页保存在试验点。因此，第一、二页由监查员收集交付申办者，第三页保留在研究者处。 在填写病例报告表时应注意以下几点： ·受试者的惟一试验编码应记录在病例报告表上，并与受试者入组表上该受试者姓名的号 码相一致； ·为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报告表或其他任何须向申办者提供 的试验文件上； ·在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整； ·通常应首先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对照原始数据填写病例报 告表。为保证试验资料的真实、准确，监查员将进行原始数据的核对。因此，不应将原始数据 记录在随时可能丢弃的单页纸上，而且管理当局也会要求研究者将原始资料与病例报告表一起 保存； ·为保证仅对符合试验要求的研究者收集的资料进行分析，GCP 对如何改写病例报告表上的 数据做出了严格规定，即：在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究者须签名并 注明日期，不可使用涂改液。此步骤虽然繁琐，但研究者必须严格遵守。同时，监查员也有责 任来确保所有改动过的数据均附有研究者签名及日期； ·填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并注明日期以确认所填写的资料完 整、真实、准确。如必要，主要研究者应加签并注明日期以保证数据的质量。 23、什么是不良事件？ 不良事件(Adverse Event，AE)是指在临床试验中受试者发生的任何可能与试验治疗及试验 用药品有关或不一定有关的医疗事件。因此，一个不良事件可以是任何不利的或未预期的可能 与试验用药品有关或不一定有关的体征(包括异常实验室检查结果)、症状或一种与试验用药品 可能有关的一种暂时性疾病。 24、什么是严重不良事件？ 严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)指在任何药物剂量下发生的未预期的医疗事 件，包括： ·死亡； ·危及生命； 11 ·需要住院治疗或延长住院时间； ·永久或严重致残； ·致畸； ·妊娠； ·其他严重事件并可能导致以上几种情况朗发生。 一旦发生严重不良事件，研究者应立即报告申办者。国家药品监督管理局及伦理委员会也 要求研究者及时向其通报试验中发生的严重不良事件。 25、如何收集不良事件？ 对不良事件的记录是 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 试验用药品安全性的重要手段。因此在每次随访时研究者应详细 询问受试者发生任何不良事件的情况。虽然部分不良事件是由受试者自发向研究者报告，但多 数试验仍要求研究者通过无诱导性的提问，如“服药后是否有任何不适？”等，向受试者搜集 不良事件的发生情况。 一旦发生不良事件，包括试验用药品已知的不良反应，无论是否与试验用药品有关，研究 者均应按照试验方案的要求将其详细记录在病例报告表中。 26、如何报告严重不良事件？ 在临床试验过程中发生严重不良事件时，研究者应在获知消息后 24 小时内通过电话或传真 向申办者报告(申办者的电话/传真号码应在试验方案中登录)。随后，申办者应按照制药企业 SOP 规定的程序向研究者搜集该严重不良事件的详细资料。研究者应确保向申办者全面、详细地提 供严重不良事件的有关情况。同时，研究者有义务向国家药品监督管理局报告严重不良事件。 此外，如发生严重的与试验用药品相关的、且以前未知的(未在研究者手册中记载的)不良反应， 研究者也应向伦理委员会报告。 27、试验中对试验用药品应如何管理？(何时才允许将试验用药品发送至医院？) 试验中应对试验用药品严格管理，以保证研究用新药仅供符合某一试验入组标准的受试者 使用，同时通过对试验用药品的计数来确保每位受试者的依从性。因此，只有在获得了国家药 品监督管理局以及伦理委员会的批准后，试验用药品才能发送到试验点，并应由主要研究者指 定的人员(可为药剂师、试验协调员或研究者本人)对试验用药品进行管理，包括在试验文档中 详细记录药品(包括阳性对照品和安慰剂)的接收、发放、储存、回收及销毁的情况。受试者应 被告知在试验结束后要归还所有剩余药品和已用药品的包装盒，以便对受试者的实际用药情况 进行评估。有些国家甚至要求保存剩余试验用药品和包装至试验总结报告完成后。所有试验用 药品应保管在安全、符合适当储存条件的地方。在双盲试验中，还应保证试验用药品是严格按 照随机编号的顺序发放，以确保有效的治疗分配。 28、对试验用药品的标签有何规定？ 试验用药品的包装和标签由申办者负责提供。标签上须注明“仅供临床试验用样品”字样， 此外应根据试验方案的要求标明药品编号、试验随机号、单位包装数量、服用方法、储存条件、 药品失效或再检测日期以及生产厂家等。在双盲试验中，试验用药品与对照药品的包装及标签 12 应一致。 29、什么是盲法试验？ 盲法指在整个试验过程中，研究者、受试者、统计师、监查员对每位受试者的治疗用药情 况均保持未知，以防止对试验治疗的评估产生主观偏差。临床试验可分为双盲、单盲和开放试 验 3种： ·双盲是指所有参与试验的人员对试验治疗的分配均保持未知。由于此类试验可完全避免 对结果分析产生主观偏差，因此成为临床试验设计的金标准，并为管理当局所认可。当对照药 与试验药的外型不一致(如片剂与胶囊)时，应使用双模拟技术来保证双盲设计。 ·单盲是指仅让对试验结果进行评估的人员(研究者、统计师)对治疗分配保持未知，而发 药者和受试者明确知道试验治疗。故这类试验的结果多带有一定的偏差性。 ·开放试验是指试验的治疗分配对所有试验参与者均不保密，故其设计包含了较多的偏差， 在评估其结果时应十分小心。 30、什么是紧急破盲表？破盲表应如何保存？在什么情况下允许破盲？ 紧急破盲表是由申办者提供的一份包含有每位受试者试验治疗分配的密封文件，它与随机 表一起起到减少试验中可能产生的偏差以使试验结果更为药品监督管理局以及决策者所接受的 作用。除了有密封信封式盲表以外，现在较多使用的是可刮式的卡片式盲表。破盲表一式两份， 一份由研究者保管，另一份保留在申办者处。在整个试验期间，除非有必须的医疗原因，研究 者不可随意揭盲，而且在试验结束后申办者会要求将全部盲表收回。只有当受试者出现紧急情 况，如发生严重不良事件时，研究者方可紧急揭盲以便了解受试者的试验用药情况，以保证对 患者提供正确的医疗救治。一旦揭盲，该受试者应立即退出试验，同时研究者应立即将此情况 通告监查员，并在 CRF 中的“受试者提前退出页”中详细记录破盲的相关资料，包括破盲时间、 原因、试验治疗、救治情况等。 31、谁应负责试验的统计分析？ 当试验全部结束后，监查员会将病例报告表的原始页(无碳复写的第一页)收回，随后，试 验数据将由生物统计学家按照试验开始前制定的统计计划输入数据库并进行统计分析。所有服 用了试验用药物的受试者均将被分析(意向治疗分析)。生物统计学家将提供正式的统计报告汇 报统计结果并附全部数据表格。此份报告将被整合到最后的临床试验总结报告中。 32、谁应负责撰写试验总结报告？ 试验总结报告为试验完成后的一份详尽的总结，包括试验方法与材料、结果的描述与评估、 统计分析以及最终所获得的鉴定性的、合乎伦理道德标淮的统计学和临床评价报告。该报告应 由研究者撰写，如为多中心试验，则应由主要研究者负责完成。如由申办者或申办者委托合同 13 研究组织撰写报告，其总结报告应由研究者审阅，并在定稿上签字并注明日期，以确保报告全 部内容的真实性和准确性。 33、什么是稽查？稽查员的职责是什么 7 稽查(Audit)是指由申办者进行的对有关试验执行情况以及试验文件的系统地、独立地检 查，以确定所评估试验的相关活动是否已准确实施，试验数据是否按照试验方案、申办者标准 操作程序、GCP 以及现行管理规定进行了准确的记录、分析与报告。稽查员应由申办者指定的有 资格的且独立于申办者药品临床研究队伍之外的人员来担任，以确保其所做评估的客观真实性。 稽查过程在很大程度上是重复监查员的工作，其目的是最大限度地减少试验中产生错误的可能 性，保证试验结果的可信性。 34、常见的稽查对象是谁？ 通常稽查的对象可以是申办者的总部或分公司，合同研究组织或试验点。 35、什么是视察？ 视察(Inspection)是指管理机构对与试验相关的保存于试验点、申办者或合同研究组织以 及其他机构处的文件、设备、记录和其他资料进行官方审查的行为，目的是检查试验的执行和 数据的产生、归档(记录)及报告是否符合试验方案、GCP 和现行管理规范的要求。 在欧洲、美国、日本和其他一些国家是由管理当局执行视察。如果某一临床试验的资料将 用于申请新药的上市许可，那么该试验被视察的可能性就很大。视察通常非常正式，视察内容 广泛。在欧洲，进行视察的机构通常会事先通知研究者并提供一些可选择的日期。一旦确定了 日期，视察便会如期进行。在视察过程中，视察员会与研究者就试验各个方面的问题进行讨论 并尽可能多地检查试验中收集的数据以及试验文档是否已被严格管理。 在美国，FDA 有可能不事先通知而对研究者进行视察。一旦发现了严重问题，FDA 会发出警 告信并要求研究者说明改正或预防措施。对于有不良记录的研究者，FDA 有权禁止其继续参与今 后的其他试验。由于视察在欧洲刚刚兴起，因此在跳 GCP 未被严格执行前，还无权对研究者实 施制裁。但是，他们可以建议拒绝某个临床试验或其中一部分数据。因此，研究者在实施临床 试验时应严格遵守 GCP 原则，以避免管理当局对其信誉丧失信心。 36、什么是 SOP？ SOP 为标准操作程序(Standard Operating Procedure)的英文缩写，是指统一执行一个特定 职责的详细的书面指南。申办者必须备有详细描述如何执行临床试验的标准操作程序以供从事 药品临床研究的人员遵循。标准操作程序必须不断根据 GCP 和其他法律法规要求及时更新。通 常标准操作程序中对如何选择研究者、评估研究基地、进行监查访视和原始资料的核对等具体 14 试验的执行步骤进行了规定、甚至有的标准操作程序还就监查员发现可疑问题时应如何处理做 出明确规定。在稽查过程中，稽查员将检查标准操作程序是否更新以及申办者的药品研究人员 是否严格依照标准操作程序进行操作。此外，许多研究中心还备有自己的标准操作程序，用以 指导本基地的研究者实施试验。伦理委员会也有标准操作程序，规定了其成员的组成、审阅程 序、归档要求等内容。 37、在临床试验中如何尊重受试者的隐私权？ 为保护受试者隐私权，不应将参加临床试验的受试者的姓名填写在试验相关的文件中，特 别是须向申办者提交的文件中，而只应用姓名缩写。当受试者的姓名或其他身份资料(如就诊医 院)被记录在受试者入组表格以及知情同意书中时，应由研究者保存这些文件。一旦入组试验， 受试者将被分配一个惟一的试验编号，这一编号将作为该受试者的代号被填写在所有与之相关 的试验文件上，同时这一编号也决定了该受试者所接受的试验治疗分配。研究者有责任保护受 试者的隐私权。因此，申办者将仅能收到带有受试者编号的试验文件。 38、在临床试验中如何保护受试者？ “赫尔辛基宣言”中阐明了参加临床试验受试者的权益。GCP 是根据“赫尔辛基宣言”而制 定的，国家法律也阐明伦理委员会须批准实施试验，而且在入组受试者前应获得知情同意书。 在入组受试者前，应斟酌受试者可能得到的益处和危险。受试者在被无条件地告知试验及研究 用药的详细情况后，应自愿做出是否参加试验的选择，无论其参加与否，其决定都不应当影响 研究者对其今后的治疗。而且，在试验过程中，受试者可无条件地随时退出试验而不必提供任 何原因。 39、如果不能找到合格的受试者应该怎么办？ 入组难是临床试验中常见的问题。因此常有人说：“试验一开始，患者就消失”。但这并非 事实，问题出在不能对合格的受试者人数做出适当的估计。因此，研究者应考虑试验方案中特 定的入组/排除标准对入组的影响。一旦入组出现问题，应认真分析其原因。如果发现问题不是 由于研究者缺乏积极性，也不是由于受试者参与了其他竞争性的试验，其原因多半是出在入组 标准上。这时申办者应当考虑对试验方案进行修改，以增加符合试验要求的受试者人数。此外， 还可用一些其他方式，如广告、海报等(必须事前获得伦理委员会批准)，帮助入组。同时还可 考虑从其他医院或医生处推荐介绍病人。在其他医院建立卫星诊所是另外—个解决方法，但也 需要伦理委员会事先批准。总而言之，在决定进行一项试验前根据入组/排除标准全面而仔细地 估计实际的入组速度是解决这一问题的关键。 40、谁负责获得受试者知情同意书？ 研究者通常应负责获得知情同意书。但实际上，在许多国家，护土或试验协调员常被主要 研究者指定去负责获得知情同意书。这也符合 GCP 的要求。虽然“赫尔辛基宣言”中明确规定 只有医生才能获得知情同意书，但并没有说明谁应当负责向受试者提供有关试验计划的详细资 料。因此，先由研究护士或有资格的试验协调员向受试者解释患者须知，再由研究者获得知情 同意书，同时确认受试者已被告知了所有信息就成为可被接受的程序。研究护土或试验协调员 15 可以有更多的时间向受试者详细介绍患者须知的内容，而且受试者也许更容易向研究护土询问 一些有关参加试验的棘手问题，如对饮酒及性生活的影响等，另一方面，试验协调员又对受试 者的具体病情、参加试验的危险性以及可能的其他治疗等做出更准确的判断。因此，试验队伍 应根据特定试验的要求确定一个最佳的方式获得知情同意书，当然这一方式应事先得到伦理委 员会的批准以及申办者的同意。 41、可否在试验过程中更改知情同意书的内容？ 有可能。当在试验过程中收集到试验用药品的新信息，而且这些信息有可能影响受试者是 否继续参加试验的意愿时，应更新知情同意书和患者须知。请切记，在开始使用更新版本之前， 必须获得伦理委员会的书面批准并在试验文档中备案。当更新的内容是有关新发现的药品的不 良反应时会引起两个问题：第一是已入组的受试者可能会重新考虑是否继续参加试验。这时， 伦理委员会应当根据新资料的性质，决定是否立即让受试者回访或等待下一次就诊时再向受试 者告知新信息。为此，受试者应在入组前即被告知如果试验中出现新发现需要他重新考虑继续 参加试验的可能性，这样可减少这种问题出现时的麻烦。第二是在旧的版本已过时不能用于入 组受试者，而新的版本又未获得伦理委员会批准时。患者的入组会有暂时的停顿。此时，应督 促伦理委员会尽快审阅批准新版内容。 42、如何对试验用药品计数？ GCP 要求详细记录试验用药品从生产至被受试者服用或至最终被销毁的全过程。申办者和研 究者(或被指定负责发药的药师)应将试验用药品在试验中的使用情况备案。包括药品计数记录 的试验备案文件如下： 〔1〕申办者提供 ·药品按照 GMP 标准生产的证书； ·试验用药品包装、标签、批号以及有效期或再药检日期的详细资料； ·哪些药品在何时被发放至哪位研究者处； ·储存条件以及运输记录； ·核查全部用过以及剩余药品数量的记录； ·剩余药品的销毁记录。 (2)研究者(负责药师)提供 ·何时从申办者处收到了哪些药品； ·按照正确的储存条件保存药品的文件； ·发药记录：何时向哪位受试者发放了哪个试验编号的药品； ·受试者返还药品的数量和编号； ·试验用药品返还申办者的记录：时间、方式、数量、内容； ·有关丢失或未收回药品的详细记录； ·在试验点改变包装或重新包装的记录； ·剩余药品的销毁记录。 43、为什么回收使用过的试验用药品包装非常重要？ 使用过的药品包装，无论是空的、部分使用或全部未用的，作为核查药品曾经被发放和受 试者依从性的证据，必须在试验结束后全部回收。新法规甚至要求必须保存所有未使用的剩余 药品直至完成试验总结报告，以便管理当局对试验用药品计数进行核对。如果为长期试验，管 理当局会接受稽查后的有关药品返还情况的报告并允许在试验总结报告完成前销毁药品。无论 16 何种情况，均要求研究者回收每位受试者用完及未用完的药品包装。 44、研究者从何处可以获得有关试验用药品的信息？ 申办者应向每位研究者提供l份有关试验用药品最新研发进展的研究者手册(Investigator Brochure，IB)，其中包括了试验用药品在动物(临床前)以及在人类应用的全部最新资料，同时 还提供了所有在其他试验中已发现的试验用药品可能出现的不良反应的类型和发生频率。这些 资料可以帮助研究者分析在自己的试验中出现的不良事件与试验用药品的关系，以及不良事件 是否为未预知的。研究者手册应根据试验用药品的研发而不断更新，并及时将新的版本提供给 研究者以便其随时了解药品的最新信息。研究者手册应保存于试验文档中。 45、试验方案的目的是什么？ 试验方案详细描述了应如何实施一项临床试验。它定义了应入组何种受试者(入组/排除标 准)，试验目的、试验用药品的服用方法、何时进行何种统计分析以及当发生不良事件时如何处 理等内容。试验方案为一份应为所有研究者掌握的试验文件。并应定期与监查员进行讨论以保 证严格执行。在多中心试验中，所有中心应遵循相同的试验方案，以确保各个中心所获得的试 验数据具有可比性。研究者应在试验方案的定稿上签字并注明日期，表明研究者同意试验方案 的内容并将按照要求实施临床试验。 46、为什么严格遵守试验方案非常重要？ 试验中违背试验方案的要求会引起许多问题：管理当局进行视查时会以违背试验方案发生 的情况来衡量试验以及研究基地质量的现状；违背伦理委员会批准过的试验方案即违背了伦理 委员会(有时是管理当局)的批准；不是按照入组/排除标准入组的受试者在出现损害时可能得不 到申办者提供的赔偿；不按照试验方案入组受试者可能增加试验结果的偏差而使试验不能达到 顶期的目的；试验不能提供有效数据或结果；申办者有时会对违背试验方案的研究者采取经济 处罚，如拒付未按要求入组的受试者数的试验经费等。 47、试验方案可以更改吗？ 试验过程中最好不要更改试验方案，但在某些情况下，如更改入组/排除标准以加快入组速 度；调整药物剂量以提高疗效并降低不良事件发生率，可以更改试验方案。在没有与申办者协 商前，研究者不得擅自更改试验方案。正规的试验方案增补程序如下： ·试验方案增补的内容必须得到所有试验参与方的同意； ·应由研究者和申办者共同签署并备案； ·除非是非常小的管理方面的改动(如监查员姓名或地址的改变)，增补的内容在实施前应 首先获得伦理委员会的批准； ·在获得伦理委员会批准后方可按照增补的内容实施试验，其开始执行的日期应当在试验 文档中备案。 此外，所有协调研究者和其他试验相关人员均应被告知增补内容，并严格执行。 48、试验方案应备案在何处，谁应有备份？ 试验方案被保存在何处并不重要，只要安全保管并方便所有研究人员使用即可。因为它属 于保密文件，故最好不要将其遗忘在办公室或病房。通常它应与其他试验文件一起存放在一个 17 上锁的文件柜中。如果只有一份试验方案，应保证不要被拿走，即应控制文件的取放。 49、如何处理旧版试验方案？ 过去研究者可将旧版的试验方案销毁。但现在新的法规强调应保存旧版的试验文件，并在 其上注明过期。或者使用不同颜色的封面以区分旧版和新版，并将过期文件另处放置，以防混 淆。 50、协调研究者应在 CRF 上核对哪些内容？ 为减少监查员和试验协调员在监查随访中对 CRF 的更正时间，协调研究者应定期对 CRF 进 行简单的核对。申办者会对错误率低的试验点产生良好的印象。其核对内容如下： ·检查每页 CRF，确保填写完整，与研究者一起核对空缺或字迹不清处； ·检查每处改动是否符合 GCP 要求； ·检查每页记录受试者身份代码和随访日期的标头处有无落项； ·检查所有不良反应是否被完整记录。如发生严重不良反应，还应检查严重不良反应表格 是否完成； ·检查所有合并用药的情况是否被详细记录，包括商品名、通用名、剂量、用法和服用开 始/结束日期； ·检查所有原始记录(实验室检查结果、ECG 等)是否均与 CRF 一起正确保存。 51、什么是原始资料？ 指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件，它可以是 CRF(这种直接记录的方法须在试 验方案中注明)、试验专用的病例本、患者病例、输入计算机的数据、实验室报告、检查仪器自 动打印的图表等等，甚至是记录有试验数据的一个小纸片都应称做原始资料。重要的是应妥善 保管所有原始资料以便对 CRF 上的数据进行原始资料的核对。 52、什么是原始资料的核对(Source Data Verification，SDV)？ 是将原始资料与记录在受试者 CRF 中的资料进行核查的一个程序。其目的是提高试验数据 记录的准确性并保证试验资料最大限度的可信性。通常由监查员在每次监查访视中进行 SDV。GCP 要求负责 SDV 的人员应可同时接触到原始资料和 CRF。监查员通常在监察访视前向研究者索要原 始资料并准备充足的时间进行 SDV。如果患者的情况比较复杂，监查员通常需要试验协调员协助 进行 SDV，因为试验协调员对患者的病情以及原始文件的记录情况更为了解，可以提高 SDV 的质 量和效率。SDV 一般包括以下内容： ·受试者出生年月、体重、身高以及一般背景资料； ·在患者病例中所记录的参加试验的证据； ·患者签署知情同意书的证据； ·是否符合入组/排除标准； 18 ·既柱病史； ·合并用药和伴随疾病的记录； ·与试验相关的诊断； ·就诊日期和随访日期的核对； ·试验检查，特别是有关疗效和安全性评估的检查结果； ·不良事件的详细记录； ·实验室检查结果； ·自动打印的检查，化验报告； ·数据改动方法的正确性。 所有严格按照GCP要求实施的试验必须进行SDV。有时须对各个中心的每位受试者进行SDV。 因此任何研究者均不能对 SDV 存有侥幸心理。 53、试验文件应在何处保管？ 对试验相关文件的保管没有明文规定。但 ICH GCP 规定了最低限度的归档文件——基本文 件。有关试验文件的保管，有以下几