EUDRAGIT 药用聚合物在制剂防潮和掩味中的应用

EUDRAGIT®药用聚合物 在制剂防潮和掩味中的应用 德固赛(中国)投资公司 药用树脂 相关内容 ¾ EUDRAGIT® E 100的特性及EPO水分散体的制备 ¾ 制剂防潮方面的应用 ¾ 制剂掩味方面的应用 片剂和粉未包衣 湿法制粒离子交换 热溶挤出技术 消化系统中的pH环境和药物释放 食道 胃部 小肠 直肠 口腔 大肠 EUDRAGIT® E聚合物符合 人体消化道生理特征，从 而能提高患者的顺应性。 Æ pH 不同 形成阳离子屏障 在低pH下溶解 pH 5-7 pH 1-5 > 1 min 0.5-2 h Æ 离子强度和离子量 通过离子交换作用 制作掩味制剂 Eudragit®化学结构 —— 聚甲基丙烯酸酯共聚物 氨基甲基丙烯酸共聚物 EUDRAGIT RL 100 / RS 100 EUDRAGIT RL 30 D/ RS 30 D + R = CO-OCH2-CH2N(CH3)3 (0.05 - 0.1 mol) Cl- 不溶解，具渗透性 pH非依赖性 甲基丙烯酸共聚物 EUDRAGIT L 100 / S 100 / L 100-55 EUDRAGIT L 30 D-55, FS 30 D R = COOH (0.3 - 0.5 mol) 具抗酸性 在肠液中溶解 氨基甲基丙烯酸共聚物 EUDRAGIT E 100 R = -CO-O-CH2-CH2N(CH3)2 (0.5 mol) 胃液中溶解 甲基丙烯酸酯共聚物 EUDRAGIT NE 30 D R = CO-OCH3 不溶解，具渗透性 pH非依赖性 CH3 (H) CH3 CH C CH2 C C=O R O-Alkyl EUDRAGIT® E 100 和 EUDRAGIT ® E PO 化学性质： • R = 甲基，丁基 (1:1) • 阳离子性质 • pH 5以上溶胀，具渗透性， • pH 5以下溶解 物理性质： • Tg (DSC): 50 °C • 延展度* 200 % • pKa 10.0 (水) • EUDRAGIT E PO粒子大小： Spec: >90 % 小于 315 µm V50: 7 - 10 µm, V95: max. 20 µm CH2 C C=O CH3 OC2H4N(CH3)2 CH2 C C=O CH3 OR * with 10% triacetineÖ 酸性环境中溶解，柔韧性好 Eudragit®E有机溶剂包衣的典型处方 （处方中５％水可使溶液澄清透明） ＃ ＃ EUDRAGIT® E PO 水分散体的基本处方 EUDRAGIT ® E PO On dry polymer EUDRAGIT ® E PO 150.8 g 十二烷基硫酸钠 15.1 g 10 % 硬酯酸 < 200 µm 22.6 g 15 % 硬酯酸镁, 或滑石粉 52.8 g 35 % 纯水 1258.7 g 总计 1500.0 g 聚合物量: 10 % (w/w) 固含量: 16 % (w/w) Ö 推荐用量 1 – 10 mg/cm² EUDRAGIT® E PO 包衣液的准备 纯水 ＳＬＳ Aq. pur + SLS 硬酯酸 Aq. pur + SLS + stearic acid EUDRAGIT® E PO 5 min Ultra Turrax 15 min Ultra Turrax EUDRAGIT® E PO 水分散体 10 - 20 min Ultra Turrax 抗粘剂，色素 10 - 20 min Ultra Turrax Ö用高速搅拌需40 - 60 分钟 EUDRAGIT® E PO – 常见设备 Ultra TurraxSilverson Low tooth distances Mid size perforation Square drillings Worse: a) Conventional propeller stirrer b) Rotary disk c) Ultra Turrax: long ventilation slits & large tooth distances d) Silverson: fine / big mash stator Round ventilation slits 混悬液的理化性质 批量 1 kg 批量 10 kg 外观 微黄色／ 透明 微黄色／ 透明 pH 9.2 9.2 粘度 [mPa s] 12.3 9.2 干物料 [%] 14.7 14.7 MFT [°C] < 0 < 0 粒径 [nm] 132 130 杂菌数* < 10 cfu/g < 10 cfu/g * 16.5 小时存放，无明显变化 EUDRAGIT® E PO –彩色包衣 ƒ 常用氧化铁或色淀 ƒ 有时在处方中用助悬剂作 为色淀稳定剂． ƒ 保护性彩色包衣为考虑其 均匀性有时用量会多于无 色包衣。 ¾EUDRAGIT® E PO 是微粉化的EUDRAGIT® E 100，可 制成水分散体. ¾EUDRAGIT® E100可用于有机溶剂配制． ¾EPO水分散体配制过程简单，是处方中含十二烷基硫酸 钠／硬脂酸的水凝胶． ¾硬脂酸镁或滑石粉在处方中作为包衣抗粘剂． 小结Ｉ：ＥＰＯ水分散体的制备 相关内容 ¾ EUDRAGIT® E PO水分散体的制备 ¾ 在制剂防潮方面的应用 ¾ 制剂掩味方面的应用 片剂和粉未包衣 湿法制粒离子交换 热溶挤出技术 防潮包衣– 处方设计 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1. Qrtl. 2. Qrtl. 3. Qrtl. 4. Qrtl.Hydrophily increasing I n c r e a s i n g Release Protection • 包衣层的通透性 • 聚合物溶解ＰＨ依赖性 • 外包装的协同作用 Ö 肠溶材料将限制药物在上消化道的释放 防潮型包衣－薄膜的通透性对比 DIN 53 122, Isolated films thickness 0.025 mm 0 200 400 600 800 1000 EUDRAGIT® E PO, 10 % SLS, 15 % St. A. EUDRAGIT® L 100-55 OPADRY AMB EUDRAGIT® RS 100 EUDRAGIT® E 100 EUDRAGIT® NE 30 D EUDRAGIT® E PO, 7% SLS, 10 % DBS EUDRAGIT® RL 100 HPMC 水汽渗透 WVP [g water/m2*d] Ö EUDRAGIT® E PO 具有最低的水汽通透量 防潮研究实例: 片心处方 空白片 (%) 硫酸喹宁 (%) 例１ 硅胶片 例２ 硫酸喹宁定 - - 2.0 乳糖 64.5 61.5 微晶 PH 102 30.0 30.0 Primojel® 5.0 5.0 硬镁 0.5 0.5 直径 (mm) 10 10 11 片重 (mg) 300 300 409,3 硬度 (N) 119 80 151 崩解时间(水, 分针) < 2 < 2 n. t. 崩解时间 (0.1 N 盐酸, 分钟) < 2 < 2 n. t. 例１：不同用量的EUDRAGIT® E PO防潮性包衣 0 4 8 12 16 0 5 10 15 20 Time [h] W e i g h t g a i n [ % ] uncoated 4 mg/cm² 6 mg/cm² 8 mg/cm² 10 mg/cm² 40°C, 75% ＲＨ. 敞口 Ö包衣厚度增加，防潮能力增强 例２：不同聚合物防潮功能的比较 0 4 8 12 16 0 5 10 15 20 Time [h] W e i g h t g a i n [ % ] uncoated HPMC EUDRAGIT E PO OPADRY AMB Test conditions: 40°C/ 75% rel. humidity, open Silica tablets – Polymer wg: 6 mg/cm² ¾EUDRAGIT® E PO 包衣在目前所有包衣材料中提供了最有效 的防潮保护。 ¾防潮保护可以用传统的包衣方式进行。 ¾EUDRAGIT® E PO可达１０倍于传统水性包衣材料的防潮功 能，改进产品稳定性，减少包衣用量和时间。 ¾长期防潮保护需要综合考虑包衣和包装。 小结 II – 防潮性保护 相关内容 ¾ EUDRAGIT® E PO水分散体的制备 ¾ 在制剂防潮方面的应用 ¾ 制剂掩味方面的应用 片剂和粉未包衣 湿法制粒离子交换 热溶挤出技术 制剂的掩味技术 －－改进病人的顺应性 • 水性包衣掩味 - 片剂 - 晶体，颗粒包衣 • 细粉 - 药物和聚合物间的离子作用 - 湿法制粒,喷雾干燥 - 热熔挤出技术 Ö 有了改进产品的新 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 EUDRAGIT® E PO 包衣操作参数： 实例1 片剂掩味： 空白片和硫酸奎尼丁片 (1%). 批量：8 kg,Ø 10 mm, 4 mm， 301 mg/片. 设备： Accela Cota 10高效包衣锅 喷嘴口径： 1.0 mm 喷雾速度： 3-5 g/min/kg 雾化压力： 1.5 bar 进风温度： 35-50°C 物料温度： 29-31°C 包衣时间： 50 min Ö 常规的包衣技术 EUDRAGIT® E PO 衣膜性能 示例：硫酸奎尼丁片 ( 硬脂酸，SLS ) 0 5 10 15 20 25 30 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 D i s i n t e g r a t i o n t i m e [ m i n ] 0,1 N HCl water taste masking Polymer applied [mg/cm²] Ö 人工模拟胃液中立即崩解 实例2, 扑热息痛分散片模型 扑热息痛原料 Mallinkrodt Inc. Particle size: 99.5% 150 - 420µm Surface area (Blaine): 259.4 cm²/g 用EUDRAGIT® E PO 进行颗粒包衣 Glatt WSG 5 with 2kg insert (顶喷式) 喷嘴口径 1.2 mm 雾化压力 2.0 bar 喷嘴与物料距离 15 cm 进风温度 26 ~ 38 ℃ 出风温度 22 ~ 30 ℃ 空气流速 1.0 ~ 2.0 m/s 扑热息痛颗粒的包衣 Hier Zoom einfügen 扑热息痛分散片模型 成分 15 % 聚合物增重 [mg] 30 % 聚合物增重 [mg] 扑热息痛 包衣后 300.0 371.7 300.0 447.8 微晶纤维素 216.8 261.2 羧甲基淀粉钠 31.0 37.3 总计 619.5 746.3 制造与性状 压片压力 (kN) 2.5 3.0 片芯硬度 (N) 61-68 60-79 质量 (mg) 731-747 615-622 片厚 (mm) 8.5 7.2 片径 (mm) 12.0 w.r.=9 包衣后扑热息痛释放度 0 20 40 60 80 100 0 30 60 90 120 Time(min) D i s s o l u t i o n r a t e ( % ) uncoated ＊ pH 1.2, 5.8, 6.8 30 % polymer weight gain from EUDRAGIT® E PO ■ pH 1.2 ▲ pH 5.8 × pH 6.8 Taste masking (n=9) 15 % polymer: 27 sec 30 % polymer: 59 sec Ö pH - 依赖型：在酸性介质中测释放度 EUDRAGIT® E PO – 包衣后的处理 0 5 10 15 0 5 10 15 20 Curing time [h] D i s i n t e g r a t i o n t i m e [ m i n ] RT trays 40°C trays 50°C trays placebo tablets, 4 mg/cm² polymer weight gain water, 37 °C Ö 推荐干燥: 1 小时，40°C烘箱 离子作用制作掩味粉末 • 聚合物选择 树脂型号： EUDRAGIT® L 100-55 EUDRAGIT® L 100 EUDRAGIT® L 30D-55 EUDRAGIT® E 100 EUDRAGIT® E PO • 配方适用：粉末，干糖浆，普通片 Ö 提高患者顺应性！ 药物粉末掩味 阳离子型药物阴离子型树脂 阴离子型药物阳离子型树脂 掩味粉末 Ö 通过离子交换可避免包衣过程 EUDRAGIT® 热熔挤出掩味技术 步骤： • 持续加热，混合 • 密闭条件，控制良好 • 将冷却的细条切割成颗粒 • 碾磨 原理： • API的熔液 • 官能团的相互作用 要求： • API对热稳定 • 挤出时热熔 (80 to 150°C) Ö 热熔挤出是一项经济的制粒方法 实例：实例：异博定异博定无味口崩片的掩味技术 EUDRAGIT® L 100-55 + VerapamilVerapamil··HClHCl Dosing Melting Kneading Feeding Homogenizing and discharge Cooling Granulating Milling Mixing Tableting Dextrose Kollidone 90 F PEG 6000 Ö 无苦味的口腔崩解片! 热熔挤出过程: - 连续的加热程混合 - 封闭的控制过程 - 冷却成粒 - 粉碎 Verapamil（异博定）异博定）无味糖浆的稳定性考查 质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 结果 ２年 外观 均匀白色 合格 合格 口味 中性/略苦 合格 合格 含量 8 mg V./ml 8.2 8.3 粘度 约 2000 1975 1934 [mPa*s] 溶出 >90% 98.5% 102.8% 布络芬与 EUDRAGIT®E 100 的相互作用 milled extrudate 2 g in mouth Granulate 2 g in mouth Bitterness Value Ibuprofen: 0.1 molar ratio Polymer: Ibuprofen 1:0.5 molar ratio Polymer: Ibuprofen 1:1 molar ratio Polymer: Ibuprofen 1:1.5 No unpleasant taste of Ibuprofen No unpleasant taste of Ibuprofen No unpleasant taste of Ibuprofen No unpleasant taste of Ibuprofen Slightly taste of Ibuprofen after 60 seconds No unpleasant taste of Ibuprofen < 0.00001 < 0.00001 < 0.00001 Bitterness Value: recipocal drug concentration at which a slightly taste of Ibuprofen is obtainedBitterness value (DAB): Reciprocal drug concentration (g/l) which creates a bitter taste on the back of the tongue Ö 布洛芬粉未掩味! 湿法造粒工艺的掩味技术 工艺过程: 混合制粒 干燥 过筛 工艺条件: 药物化学结构限制 剂量限制 稳定性 Ö 利用传统工艺研究新应用 实例研究： 摩尔数比 药物 药物和酸根 掩味效果 pentoxiverin citrate 1:2.75 neutral (柠檬酸潘托维欣） propranolol HCl 1:2.75 neutral （ 心得 信息技术培训心得 下载关于七一讲话心得体会关于国企改革心得体会关于使用希沃白板的心得体会国培计划培训心得体会 安） chlorhexidine digluconate 1:1 neutral （葡萄糖酸氯乙定） ranitidine HCL 1:1 neutral （雷尼替丁） 中药颗粒0.3－0.5㎜，投料量：500g,包衣增重10%，流化床包衣 用EUDRAGIT® E PO 进行中药颗粒包衣 （degussa.SHA lab） EUDRAGIT ® E PO 50 g SLS (十二烷基硫酸钠 ) 3.5 g 癸二酸二丁酯 7.5g 滑石粉 / 二氧化钛 35g 纯水 450 g 色淀 2 g 结果 ： 取0.5g物入口中， 2分钟内无异味 548.0 g 小结（III） – 制剂的掩味技术 ¾ EUDRAGIT® E PO水分散体可用于片剂或颗粒的掩味。 ¾ＥＰＯ薄膜延展性较好，可用于包衣颗粒压片。 ¾热溶挤出技术用于掩味过程控制较容易，符合药品生产的 要求，有自动化的设备可选。 ¾除包衣外，利用药物与树脂间的离子作用原理，湿法制 粒，喷雾干燥或热熔挤出工艺也可提供较好的掩味作用， 避免长时间的包衣过程． 多多 谢谢 关关 注！注！ 问题问题?? 电话： 021-61191033 013916009844 Email: henry.han＠degussa.com