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HPV感染与宫颈癌及前病变.pdf

HPV感染与宫颈癌及前病变

人生在世A从不吃鱼
2011-12-14 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《HPV感染与宫颈癌及前病变pdf》,可适用于自然科学领域

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第九次全国学术大会论文汇编年月专题讲座HPV感染与宫颈癌及癌前病变吴令英黄婴中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科宫颈癌是女性中紧随乳腺癌之后的第二大常见妇科恶性肿瘤也是第二大死因。据WHO估计每年大约有万例新发宫颈癌病例报道%发生于发展中国家其中约.万例发生在非洲.万例发生于拉丁美洲而亚洲则更高达.万例【数据引自GLOBOCAN】。早在世纪年代ZurHansen等提出人乳头瘤病毒(HPv)可能是生殖道病变性传播因素中的一个重要事件。在本世纪九十年代中期大量的流行病学研究和分子生物学研究已经证明HPV感染是发生宫颈癌的必要因素。同时众多研究表明宫颈癌有可能成为第一个可以预防的肿瘤。一、HPV流行病学、HPV感染的发病率和流行HPV感染是最常见的性传播疾病之一。据估计美国现行HPV感染者达到‘了亿人每年的发病率为万人。另外有数据显示在性活跃的成年人中间到岁时发生生殖道HPV感染的可能性为.%。如果对妇女进行密切的硼)v检测和宫颈刮片大约%妇女在开始性生活后两年内可以发现生殖道HPV感染。有报道如果对女性进行密切的HPv检测和宫颈刮片大约在开始性生活后两年内可以发现生殖道HPV感染lll。女性一生中生殖道HPV感染的几率为其中%发生生殖道疣%宫颈刮片异常%发生CIN小于%发生宫颈癌IlJ。HPV感染具很强的地域性而且也因检测方法及受检人群的不同而显示不同感染率和感染类型。亚临床感染和潜伏感染率至少是临床HPV感染的倍如果重复检测数次上升至.倍l。HPV感染是最常见的性传播疾病性接触是其传播的主要途径但是性交并不是必须的。除了性接触传播潜在的HP、传播可能有环境污染物传播(包括医源性传播)和垂直传播但是目前对于HPV的其他传播途径的研究较少。性行为因素中除了性伴侣数目还有其他因素影响HPV的流行例如性生活开始的年龄、性生活中屏障工具的应用以及男性性行为等等。目前认为使用避孕套能够减少HPV的感染的风险但是不能完全预防j。另外长期口服避孕药、高分娩次数及吸烟都增加HPV感染风险I曲l。除了性行为年龄是一个重要的影响因素。运用PCR检测HPVDNA西方国家宫颈细胞学正常的妇女中HPV感染率为%.%不等I。HPV感染率呈年龄依赖性HPV的感染在性活动活跃的年轻女性中最常见其感染率可高达.%感染高峰年龄范围为.岁Il^引而岁以后呈现显著下降并且趋于稳定水平pJ。、HPV感染与宫颈癌及其癌前病变的关系)HPV是宫颈癌发生的必要因素上世纪九十年代通过一系列有说服力的病例对照研究和队列研究HPV与宫颈癌的因果关系得到确立。高危型HPV感染与宫颈癌的因果关联强度甚至远远高于乙型肝炎病毒和原发性肝癌以及吸烟与肺癌之间的因果关联强度。故而目前已经公认HPV感染是发生宫颈癌的必要因素或者说HPv感染是发生宫颈癌的主要病因,s,。其流行病学证据如下IjI:①几乎在所有的CIN、宫颈鳞癌、宫颈腺癌中可以查到HPVDNA尤其是某些基因型如、、、:②高危型HPV相对低危型HPV与癌前病变的程度相关度高◎抗HPVl抗体在宫颈鳞癌中的出现④HPv与癌前病变或宫颈癌之间的关联强度在多数研究中相对危险度(RR)为甚至比吸烟与肺癌的关系更密切而且目前为止没有其他危险因素比HPv感染更强:⑤持续而非短暂暴露于HPV可以导致宫颈原位癌的发生说明当暴露停止则患癌风险消失中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第九次全国学术大会论文汇编年月专题讲座(亘)IIPV感染的发生先于宫颈癌。)HPV亚型在宫颈病变中的分布在宫颈癌前病变和宫颈癌中以HPVl型最常见其次为HPVl。HPVl、、的感染占宫颈鳞癌的%川。在几乎%的宫颈癌中可以检测到HPV感染¨'l。Schellekens等报道在例宫颈癌样本中检测HPV.DNA.%HPVDNA阳性。最常见的类型为HPVl(%)和HPVl(%)其次是HPV(%)HPV(.%)pJ。Munoz等年总结了年到年内个国家项病例对照研究的结果。一共分析了例患者和例对照者。.%宫颈癌患者为HPVDNA阳性其中.%为单纯HPV感染.%为多重感染。.%对照为HPVDNA阳性其中.%为单纯感染.%为多重感染。HPVll依次为宫颈癌患者中最常见的感染类型。HPVl依次为对照组中最常见的感染类型。根据类型特异性HPV感染患宫颈癌的优势比以及在宫颈癌和对照中的分布流行病学上该作者将种HPV定义为高危型()aMHPV定义为可能的高危型()种定义低危型(CP)并且发现流行病学分类与系统发育学分类吻合率相当高I。据美国NCI对名女性进行的年随访发现HPVl和型感染者年累积发生CIN以上病变的几率为.%和.%远远高于HPV阳性而非HPVl感染者以及HPV阴性的患者(.%、O.%)。、单纯HPV感染与多重HPV感染Eileen年综述文献认为生殖道HPV感染中存在不同类型的HPV多重感染多重感染率可以达%并且多重感染与病变的严重程度相关。大约.%细胞学为正常或ASCUS的女性和.%轻到中度不典型增生女性中可以见到多重感染并且其中至少有一种为高危型HPVIloI。Sehellekens等在例宫颈癌样本中检测种HPVDNAHPV感染率为%.%为两种到三种HPv感染其中至少有一种为高危型HPv同时发现多重感染在腺鳞癌中较在鳞癌和腺癌中明显多见(P=O.)。Lee等在例宫颈癌中发现例(.%)为HPV多重感染而对照组(细胞学正常妇女)例中只有例(O.%)为HPv多重感染。该作者通过多因素分析发现HPV多重感染使得个体患宫颈癌的风险增加.倍(%cI..)而单纯感染只增加.倍(%CI...)患宫颈癌的风险(P<O.)|。与前相反NubiaMunoz等年总结了年至U年内个国家项病例对照研究认为HPV多重感染与单纯感染比较在发生宫颈癌的风险上没有显著差别两者患宫颈癌的优势比(OR)为.(%CI...)。、HPV感染的持续与清除作为一种常见的性传播疾病HPV感染多为短暂性的。大多数研究报道宫颈HPV感染的自然清除时间在.月左右只有一少部分为持续感染,,,J。许多研究显示持续性高危型H嗍染是发生宫颈病变的必要条件Il'l’’引。有报道称高危型HPV的持续性感染者患CIN的风险增加倍llJ。而高危型HPV阴性者在随后的年内发生HGSIL(包括CINII和CINIII)的可能性很小随诊中细胞学结果也由轻度或交界性异常转归为正常pI。Ho等在年对名女性随访前月每周随访一次之后每月随访~次共个月将连续两次HPV阳性定义为持续感染。HPV持续性感染与SIL的持续存在相关其OR值为.(%CI...)而持续性高病毒负荷的OR为.(%CI...)。从而该作者认为类型特异性HPV持续感染尤其是伴病毒高负荷是形成慢性宫颈病变的重要因素Il|。由于对HPV感染的潜伏期、持续感染和重复感染的特性等了解不多同时HPVDNA检测的敏感性的制约目前对于持续性HPV感染没有明确的界定。例如在年的一项研究中显示入组时中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第九次全国学术大会论文汇编年月专题讲座HPV阳性的CIN中%的患者在个月以后出现另一种亚型的HPV感染%的患者最初的HPV亚型感染被另外的HPV亚型所替代|。如此高的重复感染率以及加之HPV感染的迅速清除使得我们对于持续、复发和再燃之间难以区分。大部分学者将连续两次及两次以上检测到同一类型HPVDNA阳性称为持续感染而检测的间隔时间没有统一多数学者根据HPV感染的自然清除时间选择.月为检测的间隔。目前认为高危型HPV感染以及高HPV病毒负荷都是持续性HPV感染的危险因素持续性HPV感染的女性发生HSIL的相对危险性为.其中HPVl、的风险高于其他亚型。、HPV负荷与宫颈病变随着对于HPVDNA定量检测技术的开发和临床应用许多横断面研究发现HPV病毒负荷与宫颈病变程度相关随后一些回顾性和前瞻性病例对照研究发现HPVDNA高水平容易形成HPV持续感染状态发生高度宫颈病变或宫颈癌的风险明显高于HPV阴性和HPVDNA低水平的女性风险可高达倍。Josefssonzai等年报道了对例宫颈原位癌和例正常对照应用PCR技术进行HPVl病毒负荷的测定的结果。他们根据病毒负荷由低到高将患者分为五组与HPVl阴性者相比发生宫颈原位癌的OR值从病毒负荷低水平组到高水平组逐渐上升分别为.、.、.、..ll踟。有些研究显示HPV病毒负荷与宫颈病变的发生存在类型特异性HPVl的病毒负荷明显高于其他亚型可以达到其他亚型的.倍p。HPVl的病毒负荷与病变程度相关而其他亚型病毒负荷与病变的相关性弱于HPVl。另外有些作者认为HPV的类型更胜于HPVDNA负荷决定宫颈病变的发生。例如Lorincz等在年的研究指出高危型HPV感染大大增加了发生CINIII以上的宫颈病变的风险而高的病毒负荷却不能在此基础上进一步预测C矾III以上的宫颈病变的风险。多数研究显示HPVl病毒负荷增加与CINHI或者宫颈癌的发生或进展相关但是其他高危型HPV中似乎没有这种现象提示类型特异性HPVDNA负荷与肿瘤进展有关I。定量PCR方法可以提供可靠的和可重复的HPV病毒负荷检测Ill。但是目前病毒负荷的尺度标准和检测方需要进一步明确而且还需要确保有足够的标本量⋯。二、HPV检测的临床意义、HPV检测在宫颈疾病筛查中的应用尽管经过长时间的临床应用宫颈细胞学检查PAPSMEAR已经被证实为一项相当成功的筛查方法尤其在已经建立了宫颈癌筛查制度的国家中它大大的降低了宫颈癌的发病率。虽然常规宫颈细胞学的特异性可达.%但是检测高度宫颈病变的敏感性大约为.%检测低度病变的敏感性就更低。另外大约有%的宫颈细胞学报告为非典型鳞状细胞(ASCUS)而这些妇女中有.%为高度病变。薄层液基细胞学涂片法(ThinprePap)的敏感性明显增加达到%ASCUS比率明显下降但是其不确定性仍然有.%射。近来很多针对HPVDNA检测作为宫颈癌初始筛查方法以及与细胞学联合在筛查中的意义的研究相继报道,I。由于HPV检测阳性率受年龄的影响大在年龄大于岁的妇女中HPv阳性更倾向于持续性感染与宫颈高度病变相关,故多数作者不推荐HPVDNA检测作为所有年龄女性初始的筛查方法同时认为联合HPV检测和宫颈细胞学可以提高敏感性可以作为筛查的可选择的手段之一'.。世界范围内许多大型的研究已经显示在HPVDNA和细胞学的联合筛查方法漏诊CINIl以上病变的几率非常小大约为.%,。目前对于瑚P、唯宫颈癌的初始筛查中推荐在岁以上的女性中与宫颈细胞学联合将HPVDNA检测的高敏感性和细胞学的高特异性相结合从而延长双阴性患者以及HPV检测阴性而细胞学异常的患者的随诊间隔如采用联合筛查其筛查的间隔应在年以上i。由于HPV感染和年龄有关在岁以下的性活跃的女性中阳性多见多提示短暂感染。其清除时间大约在.个月所以建议对于单纯HPV阳性的妇女在年以后重复检查如果仍为阳性推荐行阴道镜。‘在德国进行的一项前瞻性的女性宫颈癌筛查的项目中对所有细胞学异常和威高危型IIPV中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第九次全国学术大会论文汇编年月专题讲座DNA阳性的患者进行了阴道镜检查。结果显示常规细胞学检查对于CINII以上病变的敏感性为.%特异性为%阳性预测值为.%阴性预测值为.%而HCII检测HPVDNA对CINII以上病变的敏感性、特异性、阳性预测阴性预测值分别为.%.%.%%。在高度宫颈病变中HPV和细胞学双阳性的患者占了大多数(/%)而随机抽样的例HPV和细胞学双阴性者中无一例高度宫颈病变。说明HPV检测对于常规宫颈癌筛查中排除CIN有价值而且在随访中能够区分那一部分有高风险的女性。、HPV检测在ASCUS处理中意义有研究显示ASCUS细胞学报告既使是一些有经验的细胞病理学家可重复性也是很低的ASCUS大多数是良性反应性改变但是仍然有%.%HSILs隐匿其中可高达以上引。这种ASCUS的不确定性也导致了对这一部分妇女处理上的争议。美国阴道镜和宫颈病理学协会(SOCIETYFORCOLPOSCOPYANDCERVICALPATHOLOGY(ASCCP))年提出对于ASUCS的三种可行的处理方案为:)应用HPVDNA检测:高危型HPV阴性患者在个月时进行重复细胞学检查:高危型HPV阳性患者直接进行阴道镜)重复细胞学检查:每个月重复一次直至连续两次细胞学阴性结果返回常规普查中细胞学提示ASCUS或LISL以上结果时进行阴道镜)直接阴道镜检查:如果组织学结果为阴性个月时重复细胞学大部分的研究集中在对于细胞学结果为ASCUS者进一步行阴道镜的指征上。许多研究支持HPV检测阳性作为ASCUS结果行阴道镜的指征,,。WrightJr年撰文总结了NHI、NCI以及ASCCP关于HPVDNA检测在宫颈癌筛查中的应用研讨会的暂定原则推荐ASCUS患者进行HPVDNA检测。HPVDNA阳性的ASCUS患者应该进行阴道镜而HPVDNA阴性的ASCUS患者可以在个月时重复细胞学们。Crum指出由于在细胞学结果HSIL和LSIL中HPV的阳性率相当高所以在这些患者中进行HPV检测是不必要的。与之相反ASCUS中HPV阳性率为%.%.HPV阳性的这部分高危患者应该行阴道镜或者重复细胞学同时通过这一项检查可以排除一部分妇女避免不必要的检查和治疗。从一系列大型的前瞻性研究例如ALTS到两项大型的荟萃分析,都支持了HPVDNA检测作为处理ASCUS患者的有效工具其敏感性较重复细胞学高特异性基本与细胞学相似而且结果不受年龄的影响。基于以上的研究结果迸一步计算机数学模型显示了HPVND检测再对这些患者处理时为最经济有效的方法I。、、HPV检测在宫颈疾病治疗后随访中的应用各种CIN保守治疗方法的总有效率为%.%主要的治疗失败(%.%)发生在术后的年之内。治疗失败包括残存病灶、复发、甚至进展至癌。而切缘情况并不能成为治疗失败的可靠的预测指标。CIN的复发可以发生在.%.%的切缘干净和.%..%切缘不净的患者中也较普通人群更易发生宫颈癌。而且经保守治疗的CIN患者发生浸润癌的风险仍为普通人群的.倍。在探索适当的治疗后随诊方案的过程中HPVDNA检测越来越受到人们的关注,,,¨。一篇综合项前瞻性和项回顾性研究的荟萃分析中共例治疗成功的患者中HPVDNA阳性仅为.%而在例治疗失败的患者中.%HPVDNA阳性。应用HPVDNA检测预测治疗失的敏感性在项研究为%中度敏感性范围为.%特异性范围为%%。故该作者认为HPVDNA在预测治疗失败方面敏感性高。同时HPVDNA在预测治疗失败时似乎要早于宫颈细胞学检测出现阳性结果。部分研究认为联合HPV检测可以提高敏感性也有两项研究认为联合检测并不提高敏感性I。Zielinski在年报道了对例宫颈CINHI的患者的术后随访情况其平均随访时间为.月(范围..月)。治疗前高危型HPV阳性率为%(/)。%()的患者治疗后细胞学和瑚)v检测均为阴性这一部分患者没有一例在随访中发现复发或病变残存。治疗后细胞学和HPV检测中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第九次全国学术大会论文汇编年月专题讲座均阳性的患者发生CINⅡ以上的病变的风险最高RR=.(%CI.)其次为细胞学异常同时卸Pv阴性者RR=.(%CI.)正常细胞学同时加)V阳性者RR=.O(%CI..)。可见HPVDNA检测联合细胞学可以发现治疗后的CINⅡ以上残存和复发的高危妇女P。这些研究提示在切缘阴性的CIN患者治疗后至少个月以上HPVDNA检测可以作为可选择的监测工具。如果采用HPVDNA检测随访那么阳性患者推荐进行阴道镜检查而阴性患者则可以回到每年一次细胞学的常规普查中。三、HPV疫苗的研发与现状HPVLl蛋白可以自装配成为病毒样颗粒(VLPs)。由于VLPs是中空的内部没有HPVDNA核心所以疫苗本身不具有感染性。目前开发疫苗有两种:两价的HPVl/疫苗和四价的HPV/ll//疫苗。通过多中心随机双盲研究目前两种疫苗都取得了很好的效果并且安全性好无显著副作用。默克公司生产的四价疫苗Gardasil经过了两个大型多中心随机双盲HI期临床试验显示出了很好的免疫效果和安全性I。在FUTUREII的研究中一共有名无HPV感染的岁至J岁女性接受了疫苗注射随诊.年其预防HPVl或者HPVl引起的CINII/IH和宫颈原位腺癌的免疫效力为%(.%%CI%.%】)相比之下名对照组中有例发生病变其中例发生CINIII。同时在FUTUREI的研究中名岁无HPV感染的女性参加了研究其预防HPVl///相关的生殖道疣和VIN/VAIN的免疫效力也达到了A(.%%CI%.%随访.年无一例CIN发生。葛兰素公司生产的二价疫苗命名为Cervarix。它也顺利通过的III期临床研究。在为期.年的随访中疫苗接种组(例)的到岁女性中免疫效力为%%CI.%.%而对照组(例)中例发生与HPVl/相关的CINII例发生CIN.Cervarix的III期临床研究还在继续进行例如从年开始的HPV预计招募名女性入组条件为细胞学正常者、低度或者高度病变计划随诊年。年葛兰素公司在ACIP(theAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices)会议中的报道了HPV的的中期评价该评价中没有包括对高度病变的统计其研究目标为CINII以上的病变。HPV的特色在于研究中的受试者包括了既往或现行的HPV感染者同时研究了多重HPV感染和HPV感染自然史。在已经观察到的例病变中研究者出人意料的发现例患者(%)为多重HPV感染者。默克公司生产的Gardasil率先得到了ACIP和ACOG(theAmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists)的推荐。年月日美国食品与药品管理局(FDA)正式批准Gardasil宫颈癌疫苗上市疫苗的临床使用对象主要为至岁的女性。这是世界上第一个肿瘤疫苗。此外英国、法国等也表示将大范围接种宫颈癌疫苗。年月日台湾也核准了Gardasil的临床使用。葛兰素公司开发Cervarix已经于年月在欧洲提交上市申请并计划在年底向美国食品与药品管理局提交上市申请目前除了在澳大利亚上市以外其他国家仍在审批中。美国富颈癌疫苗使用指南见表tI。表AmericanCancerSociety(ACS)关于HPV疫苗的指南¨·常规HPV疫苗推荐使用在至岁的女性·女性从岁开始就可以接种HPV疫苗HPV疫苗也推荐在至U岁女性补充疫苗注射和完成疫苗注射HPV·目前没有充分的数据可以支持或者反对至U岁的女性普及疫苗在普通人群中关于是否对到岁的女性使用疫苗应该基于女性本人和其医疗保健部门的关于该女性既往HPV暴露和疫苗的潜在益处的讨论。疫苗的理想使用时间是在可能的通过性交传播生殖道HPV感染之前因为随着一生中可能的型伴侣数的增加疫苗的潜在效果有可能减弱:·对于男性和岁以上的女性目前不推荐疫苗接种·对于不论是接种疫苗的还是未接种疫苗的女性都应根据现行ACS早期发现指南进行宫颈癌和癌前病变的筛查中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第九次全国学术大会论文汇编年月专题讲座尽管HPV疫苗已经上市推广不可回避的是其仍存在一些问题例如现在只是知道保护性抗体可以至少持续年疫苗的保护期尚不明确何时需要重复接种目前没有依据另外确切的抗感染所需的抗体水平仍然不清楚。在目前形势下宫颈癌的筛查仍然不可废弃主要是由于目前并不是所有的HPV亚型都可以通过疫苗防范。可以预见的是经过一段时期的疫苗接种可能出现在宫颈癌筛查中异常细胞学和宫颈癌的检出率下降。同时在那些尚未建立良好的宫颈癌筛查制度的国家尤其是发展中国家疫苗的使用可能更为重要。在第一代HPV疫苗进入临床使用的时候研究者已经开始了第二代疫苗的开发。二代疫苗的一个靶点为HPVL蛋白的单价疫苗这个疫苗有可能提供多种亚型的交叉免疫作用同时有可能能拓宽疫苗的使用年龄范围使得更多的人能够受益于疫苗的接种。另一种二代的疫苗是通过活细菌载体产生和释放L病毒样颗粒。如果这种疫苗成功的话它将能够采用口服的方式并且不需要冷藏成本也将下降。综上所述目前许多研究表明持续性高危型HPV感染是发生宫颈癌的必要条件。高危型HPV病毒负荷与富颈病变的程度与范围可能相关。宫颈癌筛查中。联合宫颈细胞学和HPV检测可以提高敏感性但其联合方式值得进一步探讨。许多研究支持HPV检测阳性作为细胞学检查’ASCUS结果行阴道镜的指征可以一定程度上减少重复细胞学检查减轻患者的焦虑心理减少在随诊中高危人群的丢失。至于在CIN及宫颈癌治疗后随访中的意义HPVDNA检测可以预示治疗后病变残存和复发的高危患者血清HPVDNA可能成为一种宫颈癌治疗后的病情监测的有效肿瘤标志物。但HPV与宫颈癌、CIN之间的关系以及其临床意义均有待进一步研究。HPV疫苗的研究和发展为宫颈癌的防治提供了新的希望但是疫苗的使用暂时还不能替代宫颈癌筛查制度随之而来的问题仍有待研究。

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