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上传者: 东哥 2011-12-13 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《GMP解读doc》,可适用于自然科学领域,主题内容包含制药企业GMP实施与认证指南目录上篇GMP对硬件系统的要求第章总则………………………………………………………………………………………第节厂址及总图…符等。

制药企业GMP实施与认证指南目录上篇GMP对硬件系统的要求第章总则………………………………………………………………………………………第节厂址及总图……………………………………………………………………………………………第节药品生产区域的环境参数……………………………………………………………………………第三节工艺布局及厂房………………………………………………………………………………………第节设备选取型及安装……………………………………………………………………………………第节空气净化系统…………………………………………………………………………………………第节工艺用水系统…………………………………………………………………………………………第节生产辅助设施…………………………………………………………………………………………第章分则(含工艺流程及区域划分)………………………………………………………第节生物制剂认证要点……………………………………………………………………………………第节粉针剂认证要求………………………………………………………………………………………第节大输液认证要点………………………………………………………………………………………第节小容量注射剂认证要点………………………………………………………………………………第节滴眼剂认证要点………………………………………………………………………………………第节口服固体制剂认证要点………………………………………………………………………………第节口吸取液体制剂认证要点……………………………………………………………………………第节原料药认证要点………………………………………………………………………………………第节中成药认证要点………………………………………………………………………………………第节外用药认证要点………………………………………………………………………………………下篇GMP对文件(软件)系统的要求第章怎样建立一套完备的文件系统…………………………………………………………第节制剂企业为什么要建立文件系统……………………………………………………………………第节制药企业文件的类型…………………………………………………………………………………第节怎样制订有关文件……………………………………………………………………………………第节如何管理和使用文件…………………………………………………………………………………第节制药企业基本文件……………………………………………………………………………………第章制药企业标准类文件……………………………………………………………………第节物料管理标准文件……………………………………………………………………………………第节生产技术管理标准文件………………………………………………………………………………第节质量管理标准文件……………………………………………………………………………………第节设备管理标准文件……………………………………………………………………………………第节销售管理标准文件……………………………………………………………………………………第节人员管理标准文件……………………………………………………………………………………第章制药企业记录(凭证)文件……………………………………………………………第节物料管理记录(凭证)文件…………………………………………………………………………第节生产技术管理记录(凭证)文件……………………………………………………………………第节质量管理记录(凭证)文件…………………………………………………………………………第节设备管理记录(凭证)文件…………………………………………………………………………第节销售管理记录(凭证)文件…………………………………………………………………………第节人员管理记录文件……………………………………………………………………………………第节施工检查记录(凭证)文件…………………………………………………………………………第章人员及文件(软件)系统认证要点……………………………………………………附录一、药品生产质量管理规范(年修订)…………………………………………………………………二、药品生产质量管理规范(年修订)(附录)…………………………………………………………三、药品生企业GMP认证管理办法……………………………………………………………………………四、药品生产企业GMP认证工作程序…………………………………………………………………………五、药品生产企业GMP认证资料………………………………………………………………………………六、制药企业如何准备GMP认证………………………………………………………………………………七、医药工业洁净室(区)洁净度测试方法…………………………………………………………………八、其他参考资料………………………………………………………………………………………………九、名词解释……………………………………………………………………………………………………十、常见英文缩写………………………………………………………………………………………………十一、获国家药品监督管理局《药品GMP证书》的企业名单………………………………………………十二、获原中国药品认证委员会“药品GMP认证证书”企业名单…………………………………………十三、原国家医药管理局GMP达标企业名单…………………………………………………………………十四、关于公布原药品GMP认证和达标企业复核结果的通知………………………………………………第一章总则第节厂址和总图一、药品生产工厂的厂址选择应根据下列原则并经技术经济方案比较后确定.应在大气含尘、含菌浓度低无有害气体自然环境好对药品质量无有害因素卫生条件较好的区域。.应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂(如化工厂、染料厂及屠宰厂等)、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。如不能远离严重空气污染区则应位于其最大频率风向上风侧或全年最小频率风向下风侧。.排水良好应无洪水淹没危险。.目前和可预见的市政区域规划不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。.水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。二、药品生产工厂的总平面布置(即总图)应根据下列原则并经技术经济方案比较后确定。.药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外还应按照不对药品生产产生污染营造整洁的生产环境的原则确定。.生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。.生产厂房应布置在厂区环境清洁区域厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。.药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于m。.对于兼有原料药和制剂的药厂应考虑产品的工艺特点和防止秤时交叉污染合理布局、间距恰当。原料药生产区应置于制剂秤区的下风侧青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。.在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下宜减少独立厂房幢数建立联合厂房以减少厂区道路及其造成的污染减少厂区运输量和缩短运输线路。但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行其贮存要严格分开。.危险品库应设于厂区安全位置并有防冻、隆温、消防措施麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库并且防盗措施。.动物房的设置应符合国家颁布的有关规定并有专用的排污和空调设施。.厂区布置和主要道路应贯彻不流与货流分流的原则尽量避免相互交叉。厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料如沥青、混凝土。厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带缓冲带可种植草坪严禁种花树木周围以卵石覆盖土壤绿化设计做到“土不见天”。厂房周围宜设环形消防车道(可利用交通道路)如有困难时可沿厂房的两个长边设置消防通道。药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。车辆的停车场应远离药品生产厂房。生产废弃物的回收应独立设置。附:药品生产工厂示意总图。第节药品生产区域的环境参数一、一般规定药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度(尘粒数和微生物数)、温度和湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等。.为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染生产区域必须满足规定的环境参数标准。.药品生产区域应以空气洁净度(尘粒数和微生物数)为主要控制对象同时还应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数作出必要的规定其中至少应对温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。.环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。二、环境参娄和的设计标准(二)药品生产洁净室(区)空气洁净度分为四个等级洁净室(区)空气洁净度级别表洁净级别尘粒最大允许数m微生物数量最大允许数μmμm浮游菌沉降菌IIII级级级级药品生产环境对洁净度的具体分区可参照下表但应以有关具体规定为准。药品生产环境洁净度分区表药品类别级级级级备注无菌药品最终灭菌药品.大容量注射剂灌封.注射剂:稀配、滤过.小容量注剂:灌封.内包材料:最终处理(精洗等).注射剂:浓配、稀配(采用密闭系统的)级含级洁净区或级背景下的局部级以下均同含放射性药品和中药制剂非最终灭菌药品.药液配制(灌装前不需除菌滤过的)注射剂:灌封、分装、压塞内包材料最终处理后的暴露环境.药液配制(灌装前需除菌滤过的).轧盖.内包最后一次精洗的最低要求含放射性药品和中药制剂其他供角膜创伤、手术用滴眼剂的配制、灌装含放射性药品和中药制剂非无菌药品非最终灭菌口服液深部组织创伤外用药品眼用药品腔道用药(直肠用药除外)最终灭菌口服液口服液固体药品表皮外用药品,直肠用药放射免疫分析药盒.标注在级或级的各剂型均为生产中暴露工序的最低要求含放射性质药品和中药制剂原料药标准中列有无菌检查项目的原料药生产其他原料药的生产暴露环境的最低要求含放射性药品和中药制剂生物制品灌装前不经除菌滤过的制品:配制、合并、灌装、冻干、加塞、添加稳定剂、佐料、灭活剂等灌装前经除菌滤过的制品:配制、合并、精制添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等体外免疫诊断试剂阳性血清分装抗原抗体分装.原料血浆的合并非低温提取分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容量的清洗口服制剂发酵培养密闭系统环境暴露部分需无菌操作酶联免疫吸附试剂:包装、配液、分装、干燥胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试制深部组织创伤用制品大面积体表创面用制品大面积体表创面用制品:配制、灌装各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作其空气净化系统等设施还应符合特殊规定(二)温度和相对湿度洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时温度应控制在~相对温度应控制在~。(三)压差()洁净室必须维持一定的正压可通过使送风量大于排风量的办法达到并应有指示压差的装置。()空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大二Pa洁净室(区)与室外大气的静压差应大于Pa并应有批示压差的装置。()工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易烯易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物某些甾体药物任何认为有致病作用的微生物的生产工序其操作室与其相邻房间或区域应保持相对负压。(四)新鲜空气量洁净室内应保持一定的新鲜空气量其数值应取下列风量中的最大值:()非单向流洁净室总送风量的~单向流洁净室总送风量的~()补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量()保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于。(五)照度洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为Lx在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于Lx但不宜低于Lx对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明厂房应有应急照明设施。()噪声洁净室内噪声级就符合下列要求:动态测试时洁净室的噪声级不宜在于dBA静态测试时乱流()洁净室的噪声级不宜大于dBA层流洁净室的噪声级不宜大于dBA。()洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件。第节工艺布局及厂房、工艺布局基本要求.工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑有利于生产操作并反保证对生产过程进行有效果管理。.工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染并符合下列要求。()分别设置人员和物流进入生产区域的通道必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口()进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施其要求应与生产区洁净级别相适应()进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施根据秤实际情况可采用物料清洁室、货淋(气闸室)或传递窗(柜)进入洁净区进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施但不得对洁净环境产生不良影响()洁净区内物料传递输送路线尽量要短减少折返()生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗(柜)()洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区可采用传递窗(柜)、气闸或设置相应的设施进入一般生产区传输带不得穿越不同洁净级别区域。.生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。.人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内必须设置时电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。.在满足工艺条件的前提下为了提高净化效果节约能源有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求:()空气洁净度相同的房间或区域相对集中()空气洁净度高的房间面积合理布置()不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施如气闸室或传递窗(柜)等。.在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区并按下列要求布置()备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同()备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内并配备相应的称量室(区)()不合格中间体、半成品需设置专用回收间其空气洁净等级宜同生产区的等级()原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域减少运输过程中的混杂和污染()成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志不得发生混杂。成品待检区可布置在生产区或入库前区。、洁净厂房基本要求.建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。洁净区的主体结构不宜采用内墙承重。.洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平协调并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。.洁净区内设置技术夹层或技术夹道用以布置风管和各种管线。.洁净区内通道应有适当宽度以利于物料运输、设备安装、检修等。.洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》。.洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求调协安全出口满足人员疏散距离要求。.放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。.洁净区的室内装修应选用气密性良好且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。.洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光(如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板)阴阳角均宜做成圆角以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室地面尖整体性好平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易积静电、易除尘清洗(如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面)。洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗密封性能好。门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料以免生霉或变形。门窗与内墙宜平整不应设门槛不留窗台。洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理、更换的需要。气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度。需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜刷涂料饰面。送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送、回风系统相适应并易于除尘。厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施。洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染。级洁净区(室)不得设置地漏。洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。第四节设备选型及安装、设备的选型和设计.设备的选型和设计应满足生产规模及生并工艺的要求用于制剂生产的配料、混合、灭菌等主要设备和用于原料药精制、干燥、包装的设备其容量应与生产批量相适应。.洁净室(区)内的设备应易于清洗、消毒或灭菌便于生产操作和维修、保养并能防止差错和减少污染设计和选用时应满足下列要求:()结构简单需要清洗和灭菌的零部件要不得易于拆装不便拆装的设备要设清洗口。设备表面应光洁易清洁。与物料直接接触的设备内壁应光滑、平整、避免死角易清洗耐腐蚀()凡与物料直接接触的设备内表层应采用不其反应不释出微粒及时不吸附物料的材料()设备的传动部件要密封良好所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染()洁净室(区)内使用的设备尖尽量密闭并具有防尘、防微生物污染的措施()无菌作业所需的设备除符合以上要示外还应满足灭菌的需要。.对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣等设备应附带防尘围帘和捕尘、吸粉装置以除尘后排入大气的尾气应符合国家有关规定。.干燥设备进风口应有过滤装置出风口有防止空气倒流装置。.洁净室(区)内应尽量避免使用敞口设备若无法避免时应有避免污染措施。.无菌药品生产所使用的灭菌柜宜采用双扉式并具有自动监测、记录装置其容积应与生产规模相适应。.无菌药品生产药液接触的设备、容器具、输送泵等应采购员用优质耐腐蚀材质密封垫宜采用硅橡胶等材料。.无菌制剂生产中使用的封闭性容器应用蒸汽灭菌宜在原们清洗、灭菌。.应设计或选用轻便、灵巧的物料传送工具(如传送带、小车等)不同洁净级别区域传递工具不得混用万级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域。设备的自动化或程控设备的性能及准确度应符合生产要求并有安全报警装置。不得选用可能释出纤维的药液过滤装置否则须另加非纤维释出性过滤装置禁止使用含石棉的过滤装置。设备外表不得采用易脱落的涂层。洁净室(欧)内使用或加工铁燃易爆介质的设备既满足洁净要求又要满足防火、防爆要求。设备设计合理驱动平稳无明显震动洁净室(区)内的设备噪音应符合国家规定。选用的生产和检验的仪器、仪表、量器、衡具等的适用范围和精密度符合生产的质量要求。设备的设计或选用应能满足产品验证的有关要求合理设置有关参数的测试点。青毒素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须专用。、设备的安装.设备布合理其安装不得影响产品的质量安装间距要便于生产操作、拆装、清洁和维修保养、并避免发生差错和交叉污染。.设备穿越不同洁净室(区)时除考虑固定外还应采用可靠的密封隔断装置以防止污染。.洁净室(区)内的设备除特殊要求外一般不宜设地脚螺栓。.对产生噪声、振动的设备应分别采用消声、隔振装置改善操作环境。.设备保温层表面必须平整、光洁不得有颗粒性物质胶落。表面不得用石棉水泥抹面宜采用金属外壳保护。、管道安装.管道材料应根据所输送物料的理化性质和使用工况选用。采用的材料应保证满足工艺要求使用可靠不吸附和污染介质施工和维护方便。.引入洁净室(区)的明管材料应采用不锈钢。.输送纯化水、注射用水、无菌介质和成品和管道的材料宜采用低碳优质不锈钢或其他不污染物料的材料。.工艺管道上的阀门、管件的材料应与所在管道的材料相适应。.洁净室(区)内采用的阀门、管件除满足工艺要求外应采用拆卸、清洗、检修均方便的结构型式。.管道与阀门连接宜采用法兰、螺纹或其他密封性能优良的连接件。凡接触物料的法兰和螺纹的密封应采用聚四氟乙烯。无菌药品生产中药液的输送管咱的安装尽量减少连接处密封垫宜采用硅橡胶等材料。.穿越洁净室(区)墙、楼板、顶棚的管道应有可靠的密封措施。.洁净室(区)内各种管道在设计和安装时庆考虑使用中避免出现不易清洗的部位。.引入洁净室(区)的支管宜暗敷。管道保温层表面必须平整、光洁不得有颗粒性物质脱落并宜用金属外壳保护。洁净室(区)内的冷保温管道的保温层外壁温度不得低于环境的露点温度。洁净室(区)内的各类固寂静管道均标明管内物料名称、流向。洁净室(区)内的配电设备的管线应暗敷进入室内的管线口应严格密封电源插座宜采用嵌入式。第五节空气净化系统、生产区域环境参数()一般规定生产区域环境参数主要包括:空气洁净度、温度和相对湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声级。()为了保证医药产品生产质量防止生产环境对产品的污染生产区域必须具备GMP规定的和与其生产工艺相适应的环境参数。()医药工业洁净室(区)应以空气洁净度(尘粒数和微生物数)为主要控制对象同时还应相应控制其环境的温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数其中验证内容至少包括温度、湿度、压差、悬浮粒子微生物。()环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气体。()生产区域环境参数应由管理生产工艺的技术人员根据生产工艺的要求和保证产品质量的前提下提出经与空气净化技术人员充分协调和技术经济多方面比较论证后最后确定。()环境参数药品生产各工序生产区域的环境参数参见本章第二节中的规定。、净化空气调节系统及通风装置.对面积较大空气洁净度较高位置集中及消声、振动要求严格的洁净室采用集中式空调系统。反之可采用分散式净化空调系统。.下列情况的空气净化系统宜分开设置。()单向流洁净室与非单向流洁净室()高效空气净化系统与中效空气净化系统()运行班次和使用时间不同的洁净室()特殊药物的空气净化系统应符合本节第六条要求。.下列情况的空气净化系统如经处理仍不能避免交叉污染时则不应利用回风。()固体物料的粉碎、秤量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序()固体口服制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气()用有机溶媒精制的原料药精制干燥工序。()凡工艺生产中产生大量有害物质、挥发性气体的生产工序。.洁净室内产生粉尘和有毒有害气体的工艺设备应设单独的局部除尘和排风装置。.局部除尘土和排风系统在下列情况下应单独设置:()非同一净化空气调节系统()排风介质混合后能产生加加剧腐蚀性、毒性、燃烧爆炸危险性()所排出的有害物毒性相差很大。.需要消毒灭菌的洁净室应设排风设施。.洁净室排风系统应有防倒灌措施。如在排风总管上设止回阀中效以上空气过滤器或电动密闭阀工与排风风机连锁。.含有易燃、易爆物质的排风系统应有防火、防爆措施。.换鞋室、存外衣室、盥洗室以及厕所、淋浴室应采取通风措施其室内静压值应低于有洁净要求的生产区。洁净区内的送风机、回风机及与洁净室风量平衡有关的排风机的启闭应联锁系统的开启程序为先开送风机再开回风机和排风机关闭时侧其联欢锁程序相反。非连续运行的洁净室可根据生产工艺要求设置什班风机并保持室内空气洁净度和正压、防止室内结露。.事故排风装置的控制开关应与净化系统联锁并分别设在洁净室和室外便于操作的地点室内宜设报警装置。、空气净化处理.空气洁净度级及高于级的空气净化处理应采用初效、中效、高效空气过滤器三级过滤其中级空气净化处理也可采用亚高效空气过滤代替高效空气过滤器。洁净室级空气净化处理宜采用初效中效过滤器二级过滤但需经计算确定。.净化空气调节系统除直流式系统和设置值班风机的系统外应采取防止室外污染空气通过新风口渗入洁净室内的防倒灌措施。.空气过滤器的选用布置方式应符合下列要求:()初效过滤器不应选用浸油式过滤器()中效空气过滤器且集中设置在净在空气调节系统的正压器()高效空气过滤器或亚高效空气器宜设置在净化空气调节系统终端()中效以上空气过滤器宜按额定风量选用。送风机可按净化空气调节系统的总送风量和总阻力值进行选择中效以上空气过滤器的阻力宜按初阻力的两倍计算。净化空气调节系统如需电加热时应选用管状电加热器位置应布置在高效空气过滤器的上风侧并应符防火安全措施。、气流组织和送风量.气流组织的选择应以有利于微粒排除气流方向尽可能与微粒沉降方向一致为原则并应符合下列要求:()洁净工作区的气流速度应满足洁净度和人体健康要求并应使洁净工作区气流单一。()送风口应靠近洁净室内洁净度要求高的工序()回风口宜均匀布置在洁净室下部易产生污染的工艺设备附近应有回风口()余压阀宜设在洁净室气流下风侧不宜设在洁净工作面高度范围内。.非单向流洁净室内设置洁净工作台时其位置应远离回风口。.洁净室内有局部排风装置时其位置应设在工作区气流的下风侧。.洁净室的送风量应取下列规定的最大值:()为控制室内空气洁净度所需的送风量()根据热、湿负荷计算和稀释有害气体所需的送风量()按空气平衡所需要的送风量。.洁净室气流组织宜按下表选用。气流组织空气洁净度级级级级气流组织型式气流类别垂直单向流水平单向流非单向流非单向流非单向流主要送风方式顶送(高效过滤器占顶棚面积)侧布高效过滤器顶棚阻尼层送风侧送(送风墙满布高效过滤器)侧送(高效过滤器占送风墙面积)顶送上侧墙送风顶送上侧墙送风顶送上侧墙送风主要回风方式格棚地面回风相对两侧墙下部均布回风口回风墙满布回风口回风墙局部布置回风口双侧墙下部布置回风口单侧墙下部布置回风口双侧墙回风单侧墙回风双侧墙回风单侧墙回风五、风和管和附件.风管断面尺寸的确定应考虑能对风管内壁进行清洁处理并在适当位置密闭的清扫口。.净化空气调节系统的新风管、回风总管应设置密闭调节阀。送风机的吸入口处和需要调节风量处应设置调节阀。洁净室内的排风系统应设置调节阀、止回回阀或密闭阀。.净化空气调节系统的风管和调节阀以及高效空气过滤器的保护网、孔板和扩散板等附件的制作材料和涂料应根据输送空气的洁净要求及其所处的空气环境条件确定。洁净室内排风系统的风管、调节阀和止顺阀等附件的制作材料和涂料应根据排除气体的性质及其所处的空气环境条件确定。.在中效和高效空气过滤器前后应设置测压孔。在新风管和送回风总管以及需要调节风量的支管上应设置风量测定孔。.排除腐蚀性气体的风管可采用塑料风管菘他风管以及风管的保温和消声材料及其粘结剂应采用非燃烧材料或难燃烧材料。六、特殊药物生产洁净室.青霉素类等高致敏性药品、避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学药品、放射性药品、强毒微生物及芽胞菌制品加工或操作病原体等任何认国有致病作用的微生物的房间室内要保持正压与相邻房间之间要保持相对负压。.上述房间的送风口和排风口均应安装高效空气过滤器。.生产或分装上述药品应有独立的净化空调系统其排风口与其他药作净化空调系统的机关报风口之间定相隔一定距离。.来自病原体作业区的空气不得再循环来自危险度为类以上病原体作业区的空气应通过除菌过滤器排放。.放射性药品生产区排出的空气不得再循环排气应采用过滤装置使其符合国家关于辐射性药品应采用各自独立的空气净化系统。第六节工艺用水系统、工艺用水分类及水质标准()工艺用水分类工艺用水分三大类:饮用水、纯化水、注射用水。纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种()饮用水应符合卫生部生活饮用水标准GB。去离子水电阻率应大于MΩcm~MΩcm其他项参考中国药典蒸馏水标准。蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准。注射用水应符合中国药典注射用水标准。、制药工艺用水质量标准举例详细内容见下表。序号用途水质标准水质类别备注原料药配料用水饮用水原料药精制用水MΩcm去离子水口服制剂用水MΩcm去离子水包装容量最终清洗用水水质与制备用水水质相同符合版中国药典蒸馏水注射剂配料用水符合版中国药典注射用水注射剂容器初洗饮用水注射剂容器清洗MΩcm去离子水包装容器最终清洗用水采用注射用水符合版中国药典蒸馏水符合版中国药典注射用水滴眼剂配料用水符合版中国药典注射用水序号用途水质标准水质类别备注滴眼剂容器初洗饮用水滴眼剂容器精洗MΩcm去离子水包装容器最终清洗用水采用注射朋水符合版中国药典蒸馏水符合版中国药典注射用水外用制剂配料用水符合版中国药典蒸馏水注射剂消毒后冷却用水MΩcm去离子水、工艺用水制备()饮用水一般宜采用城市自来水管网提供的符合国家饮用水标准的给水。若当地无符合国家饮用水标准的自来水供给可采用水质较好的井水、河水为原水视能保障供给的原水水质采用沉淀、过滤、消毒灭菌等处理手段自行制备符合国家饮用水标准的用水。需定期检测饮用水水质不应因饮用水水质波动影响药品质量。(二)纯化水应用饮用水作纯化水制备的原水。采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热水处理纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。纯化水应严格控制离子含量CIˉ、SiO、NO、重金属离子。目前采用控制纯化水电阻率的方法控制离子含量。纯化水的电阻率应大于MΩcm。注射剂、滴眼剂容器冲洗用纯化水电阻率宜大于MΩcm。制备纯化水设备应采用优质低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。应定期检测纯化水水质。定期清洗设备管道更换膜材或再生离子活性。(三)注射用水注射用水是纯化水作原水以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。目前一般采用蒸馏顺有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。过滤膜的孔径应为μm。注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢(如L不锈钢)或其他以验证不对水质产生污染的材料。注射用水水质应逐批检测保证符合中国药典标准。注射用水制备装置应定期清洗、消毒灭菌验证合格方可投入使用。、工艺用水储存和保护.纯化水储存罐宜采用不锈钢材料或以验证无毒、耐腐蚀不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑接管口和焊缝不形成死角或沙眼。不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表。.注射用水储存罐应采用优质低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套保证注射用水在以上存放。无菌制剂用注射用水宜采用氮气保护。不用氮气保护的注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或贺柱形内壁应光滑接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度、压力等参娄和的传感器。.纯化水储存周期不宜大于小时注射用水储存周期不宜大于小时。.储存纯化水和注射用水的储罐要定期清洗、消毒灭菌并对清洗灭菌效果验证。、工艺用水输送.纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的隔膜阀。.注射用水应采用循环管路输送。管路应保温注射用水在循环中应控制温度不低于。管路设计简洁应避免盲管和死角从供水主干线的中心线为起点不宜具有长于倍直径的死终端。管路应采用优质低碳不锈钢管。阀门宜采用无死角隔膜阀。.纯化水和注射用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送纯化水和注射用水的场合压缩空气或氮气必须净化处理。.输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌验证合格投入使用。、药物产品的冷却用水在使用水冷却药物产品、包装容器的地主特别是在注射剂生产中冷却水必须进行处理以消除微生物微生物控制指标应符合规定。宜采用去离子水作冷却用水。第七节生产辅助设施、人员净化用室和生活用室.不员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室换洁净工作服室、气闸室或空气吹淋室等。厕所、淋浴室、休息室等生活用室可根据需要设置其设置不得对洁净室(区)产生不良影响。人员净化用室和生活用室的洁净度等级应和生产区相适应可低于生产区由外到内逐步提高。对于要求严格分隔的洁净区人员净化用室和生活用室应布置在同一层。.根据不同的洁净度和工作人员数量人员净化用室和生活用室的建筑面积应合理确定一般可按洁净区人数平均每人~m计算。.人员净化用室和生活用室的布置应避免往复交叉一般可按下列程序进行布置(a)非无菌产品可灭菌产品生产区人员净化程序(b)不可灭菌产品生产区人员净化程序注:阴影内的设施可根据需要设置注:多层厂房或同一平机生产区中空气洁净等级不同时到达各区域前的人员净化程序可参照(a)(b)要求并结合具体情况进行组合。.人员净化用室和生活用室应符合下列要求:()人员净化用室的入口处应有净鞋设施()级、级洁净区的人员净化用室存放外衣定和洁净工作服室应分开设置外衣存衣柜和洁净工作服柜宜按岗位人数每人一柜()盥洗室应设洗手和消毒设施宜装烘干器。水龙头按最大班人数每人设一个龙头开启方式以不直接用手为宜()有空气洁净度要求的生产区内不得设厕所、浴室厕所宜设在人员净化室外如需设在人员交化用室内的厕所应有前室供进入前换鞋、更衣用()为保持洁净区域的空气洁净度和正压洁净区域的入口处可设置气闸室或空气吹淋室气闸室的出入门应有防止同时打开的措施可采用连续系统或视觉听觉警报系统设置单人空气吹淋室时宜按最大班人数每人设一台洁净区域工作人员超过人时空气吹淋室一侧应设旁通门。.洁净工作服及其洗涤灭菌设施如下:()洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相适应并不得混用洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部并能阻留人体脱落物()洁净工作服、手套、面罩等应定期更换、清洗必要时使用一次性服装不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理必要时消毒或灭菌灭菌时不应带入附加的颗粒物质()洁净工作服的洗涤、干燥其洁净度可低于生产区一个级别无菌服装的整理、灭菌和存放室洁净级别宜与生产区相同。二、设备清洗及其维护政党运行的维修设施()设备及容器具清洗室需要在洁净区内清洗的设备及容器具其清洗室的空气洁净度等级应与本区域相同。级、级洁净区的设备及容器具宜在本区域外清洗其清洗室的空气洁净度不应低于级。()清洁、消毒工具及洗涤、存放清洁在拆卸维修、重机关报装配后应重新灭菌。如设备的维修在洁净区内进行应使用洁净的工具在维修工作期间如不能保持所要求的洁净度或无菌标准应在生产重新开始前对该区进行清洗并适当的消毒。三、离线检测的质检设施.质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开。生物检定及微生物限度检定和放射同位素养检定要分室进行。.质量控制实验室应适合实验操作有足够的空间以避免混淆和交叉污染。并有适当的保存样品参考标准品(必要时冷藏)及记录的场所。.实验室应考虑建筑材料的适宜性防烟防毒通风。生物制品、微生物和放射性同位素实验室需发独立的空调装置和其他措施。.对有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内并有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。.实验动物房应与生产区域严格分开其设计建造应符合国家有关规定并有专用的排污和空调设施。、物料净化设施.进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包装材料等应有清洁措施如设置原辅料外包装清洁室包装材料清洁室等。.进入不可灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品除满足上一条要求外还应设置灭菌室灭菌设施。.清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗(柜)用于传递原辅料、包装材料和其他物品。.物料出口处应设置气闸室和传递窗(柜)以保证洁净区域的洁净度和正压。.生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进出口合用一个气闸或传传递窗(柜)宜单独设置专用传递设施。、与药品直接接触的辅助气体.用于设备灭菌的无菌蒸汽应经净化处理并在使用点设置无菌过滤器。.与药品直接接触的干燥用空气应经净化处理。.与药品直接接触的压缩空气、惰性气体应根据生产需要进行除油、除湿、除尘和除菌处理并在使用点设置终端过滤器。、其他辅助设施.洁净厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。.洁净厂房每一生产层或每一洁净区域均应设置安全出口并应设在便于疏散不使疏散人员迂回绕道的地方。安全门应向疏散方向开启。.药品生产企业应对所有与生产和质量有关的人员进行GMP理论和实践的培训和考核并设置培训场所。第二章分则第节生物制品认证要点生物制品系指以天然或人工改造的微生物、寄生虫生物毒素或生物组织及代谢产物等为起始材料采用生物学、分子生物学或生物化学等相应技术制成并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性制品用于预防、治疗和诊断传染病或其他疾病。其硬件认证要点如下。.不同生产工序操作必须有效隔离不得相互妨碍。.厂房洁净室(区)内表面(墙、地面、三棚等)应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落并能耐受清洗和消毒无积尘不长霉。.洁净室(区)的水、电、汽、建筑管线必须暗装。.生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别洁净室(区)内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定结果须予以记录。.生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:()级:灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等()级:灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等()级:原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧兽及制品最终容器的精洗等口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试剂深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。.洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。.级洁净室(区)和无菌制剂灌封室不得设水池或地漏。.生物制品生产车间必须与青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤类化学药品、同位素药品生产车间严格分开。.同位素类生物制剂的生产厂房须符合国家关于放射保护的要求并应获得同位素使用许可证。生物制品的生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后、含牛血清与不含牛血清的制品、活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压并有独立的空气净化系统。卡介苗生产厂废话结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开其生产设备要专用。芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞制品须在相应专用设施内生产。聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定试剂在使用阳性样品时必须有符合相应规定的防护措施和设施。生产人免疫缺陷病毒(HIV)等检测试剂在使用阳性样品时必须有符合相应规定的防护措施和设施。以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产制品必须使用专用设备并与其他生物制品的生产严格分开。强毒微生物以及目前尚无有效预防治疗措施的有关病原微生物的加工处理生产制品须在严格隔离的专用生产厂房内进行操作致病性微生物须符合生物安全等级要求。不合格、回收或退回产品必须单独存放并有明显标志。与制品直接接触的设备必须表面光洁、平整、易清洗、耐腐蚀不与所加工的制品发生化学变化或吸附制品。纯化水、注射用水的生产设备必须保证水质质量。贮水罐、输入管道、管件阀门必须为无毒、耐腐蚀的材料制造。贮不罐密闭通气口必须有不脱落纤维疏水性的除菌过滤装置输水管道线能防止滞留并易于拆洗、消毒。生物制品生产用菌毒种、细胞须按《中国生物制品规程》要求建立菌毒种、细胞原始种子库存和生产种子库。菌毒种、细胞来源必须历史清楚能溯源传代谱系清楚并有记录。有菌毒种、细胞全面检定记录出入库数量与登记数相符在适宜条件下分库存放。物料的贮存条件下不得使其受潮、变质、污染或发生差错。麻醉药品、剧毒药品、放射性药品的验收、贮存、保管、使用、销毁必须严格执行国家有关规定。附:生物制剂生产区域划分及工艺流程方框图(以基因工程冻干粉针剂为例)第二节粉针剂认证要点注射用无菌粉针末简称粉针。凡是在不溶液中不稳定的药物如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A等)及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌分末。根据生产工艺条件和药物性质不同将冷冻干燥法制得的粉末称为冻干针而用其他方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射无菌分装产品。粉针剂的生产必须在无菌室内进行其硬伯认证要点如下。.洁净室应气密分装(灌封)车间不得设水池和地漏水电、工艺管线应暗装。.粉针剂的分装、压塞、无菌内包装材料最终处理后勤的暴露环境为级。.生产青霉素类、头孢菌素类原料药的精制、干燥、包装厂房和其制剂生产车间与其他厂房严格分开有独立的空调系统室内保持相对负压。.青霉素类、头孢菌素类原料的分装线为专用不做其他抗生素或其他药品分装用。.称量、精洗瓶工序、无菌衣准备、轧盖工序的环境洁净度要求最低为级。.配液、无菌更衣室、无菌缓冲走廊的空气洁净度级别为级。灌装压塞和灭菌瓶贮存的洁净度级别为级或

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