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二型糖尿病流行病学病因.ppt

二型糖尿病流行病学病因.ppt

上传者: jiangliangwei1 2011-12-09 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报

简介:本文档为《二型糖尿病流行病学病因ppt》,可适用于自然科学领域,主题内容包含型糖尿病的流行病学病因及发病机理型糖尿病的流行病学病因及发病机理型糖尿病在IDF所属国家中年患病率的分布Diabetes,AtlasIDF:国际糖尿符等。

型糖尿病的流行病学病因及发病机理型糖尿病的流行病学病因及发病机理型糖尿病在IDF所属国家中年患病率的分布Diabetes,AtlasIDF:国际糖尿病联盟糖尿病流行情况(一)糖尿病流行情况(一)全球年亿年亿年亿年亿年亿糖尿病患病率呈全球性增加发展中国家尤为明显。WHO糖尿病流行情况(全球)糖尿病流行情况(全球)WHO糖尿病患病率呈全球性增加发展中国家尤为明显。糖尿病流行情况(中国)糖尿病流行情况(中国)现有糖尿病患者千万IGT约-千万这其中超过%以上的患者为型糖尿病不同种族及地区与型糖尿病患病率的关系AmosAF,中国糖尿病控制状态(及)中国糖尿病控制状态(及)--名中国糖尿病患者于个糖尿病中心参加本研究--名中国糖尿病患者于个糖尿病中心参加本研究DiabetesCareDataCollectionProject中国糖尿病患者人口统计学DCDCP,Chinaand型糖尿病型糖尿病糖尿病类型()糖尿病类型()%%型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它型糖尿病:葡萄糖毒性在发病机制中的角色型糖尿病:葡萄糖毒性在发病机制中的角色胰岛素分泌异常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰岛素抵抗IGTIGT型糖尿病血糖的升高型糖尿病胰岛素抵抗的组成型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传(基因)成分以及一个继发的可逆性的成分型糖尿病遗传基础的可能模式型糖尿病遗传因素候选基因的突变或表达异常型糖尿病遗传因素候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗-葡萄糖转运蛋白GLUT及GLUT的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗及周围组织的胰岛素抵抗-胰岛素受体:编码胰岛素受体α亚基和β亚基的基因都位于染色体的p现已鉴定了近种突变造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗。人类基因组人类基因组人类基因组的总长度在单倍体基因组中有x碱基对(自然状态下)cM(基因)*cM~Mb*在基因图谱上显示重组的两个位置被定义为相距centimorgan(cM)型糖尿病的遗传成分家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于岁的Caucasians白人人群中型糖尿病的患病率大约为型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中~在型糖尿病患者的子女中~在年龄大于岁的纯种Nauruans人中型糖尿病的患病率大约为在混血儿中则大约为型糖尿病具体的遗传学研究基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA蛋白质的表达动物模型型糖尿病易感性基因位点型糖尿病–染色体q在墨西哥美洲人中受累兄弟姐妹对方法(从个亲系中有个受累兄弟姐妹对)NatureGenetics:型糖尿病–染色体q在芬兰家系中连锁分析法此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降NatureGenetics:型糖尿病易感基因位点染色体人群方法q美国犹他州白人ASPq()墨西哥美洲人ASPq墨西哥美洲人QTL(发病时年龄)q匹玛印地安人ASPq芬兰白人QTL(胰岛素水平较低)q芬兰白人ASP……………糖尿病的基因未知的型糖尿病基因(~)未知的型糖尿病基因(~)未知的LADA基因(~)MODY(~)胰岛素受体基因(<)MIDD(<)Wolfram(<)根据主要的遗传学特征型糖尿病的分类型糖尿病型糖尿病的单基因亚组型糖尿病的寡多基因亚组型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性)基因(等位基因及非等位基因))基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和或安全性的开发新药使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗胰岛素抵抗(IR)胰岛素抵抗(IR)机体对一定量(一定浓度)胰岛素的生物学效应减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低包括胰岛素的敏感性、反应性组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮亚细胞及分子水平的IR受体前(胰岛素抗体分子结构异常降解加速拮抗激素)受体(胰岛素受体基因突变种类型)受体后(胰岛素信号转导通路及信号分子)代谢综合征代谢综合征又名X综合征胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性表型表达不一致年WHO的工作定义建议IGT或DM和IR并伴有种以上下列成分:高血压、高甘油三酯血症或(和)HDLC降低、微量白蛋白尿代谢综合征代谢综合征高胰岛素血症糖耐量异常和2型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(PAI,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响血浆游离脂肪酸水平的增加可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗血浆游离脂肪酸水平的增加可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗胰岛素刺激下的葡萄糖消除率(mgkgmin)mlhrmlhrmlhr甘油三酯输入速率盐水在有2型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损在有2型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损有2型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”其特征是:第一阶段胰岛素分泌减少第二阶段胰岛素反应失代偿血浆胰岛素(uUml)时间(min)Data#输入TG(FFA升高)输入盐水(对照)mg高血糖钳夹º阶段º阶段游离脂肪酸在2型糖尿病发病机理方面所起的作用游离脂肪酸在2型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损游离脂肪酸=高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡内皮功能障碍导致诱发血管疾病的因素失衡功能障碍正常的内皮细胞异常的内皮细胞LDL胆固醇高血压糖尿病吸烟血管弹性延缓血小板和白细胞的粘附抑制SMC的增生和迁移阻止LDL胆固醇转化为VLDL和甘油三酯血管收缩血小板和白细胞的粘附增加SMC的增生和迁移脂质沉积增加消除减少OmoiguiandDzauJVascMedBiol:纤溶系统的途径纤溶系统的途径组织纤溶酶原激活物(tPA)纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白原降解产物PA在纤溶系统的途径中的作用PA在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(tPA)型纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原纤溶酶活性血栓形成颈动脉粥样硬化的危险性和PAI水平相关颈动脉粥样硬化的危险性和PAI水平相关发生动脉硬化的机率比ndrdthPAI的四种水平stARICStudy,Circulation,,胰岛素抵抗和PAI胰岛素抵抗和PAIPAI在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者(如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和2型糖尿病等患者)中PAI的血浆水平较高型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段:相对不足。分泌量可为正常或高于正常但对高血糖而言仍为不足第二阶段:绝对不足分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F胰岛素分泌(纵坐标)高葡萄糖水平第相第相基值~分钟时间胰岛素第一时相快速释放的临床意义(细胞膜上的胰岛素等待释放)胰岛素第一时相快速释放的临床意义(细胞膜上的胰岛素等待释放)维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷导致餐后血糖和胰岛素升高急性胰岛素应答(AIR)餐后高血糖加速细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS:Diabetes::细胞功能()诊断后年数UKPDS胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷:型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢LeslieRDG等《糖尿病发病的分子机制》P~,年。)组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用脂肪生酮糖异生糖分解NOCT受体前抵抗InsAbIns分子结构异常Ins降解加速Ins拮抗激素亚细胞及分子水平的IR胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用胰岛素敏感性分泌与型糖尿病的危险因素胰岛素敏感性分泌与型糖尿病的危险因素AdaptedfromLilliojaSetalNEnglJMed:葡萄糖代谢总结葡萄糖代谢总结mgkgmin对照组型糖尿病Diabetes:胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素靶组织对胰岛素反应的敏感程度(IR)胰岛素产生的量(细胞功能)测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术(金标准)微小模型(MinimalModel)计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖空腹胰岛素比值OGTT血糖曲线下面积胰岛素曲线下面积比值稳态模型(HomaModel)的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验从型糖尿病研究中所得到的结论从型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病的发生过程中遗传因素发挥了非常重要地作用。型糖尿病是一个多因素的疾病所伴随的遗传成分不仅是多基因的同时也是异质性的而其所伴随的非遗传成分的特点是能量摄入与消耗之间的失平衡以及吸烟、应激等因素以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的型糖尿病型糖尿病的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁)诊断型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制胰岛素分泌减少胰岛素作用异常肝糖输出增加外周组织对葡萄糖利用异常胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume,Number,Overdiabetes微血管并发症大血管并发症型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式am时间ampmpmpmamam健康对照(n=)型糖尿病患者(n=)PolonskyKSetalNEnglJMed胰岛素分泌速率(pmolmin)型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足FPG<mmollFPGmmollFPG–mmollFPG>mmoll正常人胰岛素平均浓度(nmoll)–时间(分钟)CoatesPAetalDiabetesResClinPract:型糖尿病人早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖pmollMitrakouAetalDiabetes:mmollfmoll–糖摄入后时间(分钟)血浆胰高糖素–血浆胰岛素–糖摄入后时间(分钟)血浆血糖µmolkgmin–内源性葡萄糖生成

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