01 利巴韦林注射液1ml：100mg生产工艺再验证方案

GMP验证资料：技术 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺再验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 第 1 页 共 60 页 利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺再验证方案 目 录 1、概述 1.1 引言 1.2 再验证目的 1.3 再验证领导小组成员职责及验证工作 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 1.4 再验证所依据的文件 1.5 再验证要求 2、各工序生产过程说明 2.1 产品处方 2.2 生产过程简述 2.3 生产流程图及环境区域划分示意图 3、再验证的实施 3.1 对再验证辅助项目的再确认 3.1.1 空气净化系统验证效期及运行情况的再确认 3.1.2 工艺用水系统验证效期及运行情况的再确认 3.1.3 关键生产设备验证效期及运行情况的再确认 3.1.4 主要检验仪器、计量器具校准和检验试剂的再确认 3.1.5 物料质量情况及供应商资质评估情况的再确认 3.1.6 对再验证所依据的主要文件的再确认 3.2 再验证的关键工序 3.2.1 洗瓶工序 3.2.2 称量配制工序 3.2.3 灌封工序 3.2.4 灭菌检漏工序 3.2.5 灯检工序 3.2.6 印字包装工序 3.3 再验证需要确认的参数及结果分析要求 3.4 利巴韦林注射液关键工序再验证过程 4、成品综合质量分析 5、再验证结果分析及偏差处理、评价及建议 6、验证领导小组签字 7、公司验证委员会签署意见 利巴韦林注射液(1ml:100mg) 生产工艺再验证方案 文件类别 TS 起 草： 年 月 日 审 核： 年 月 日 批 准： 年 月 日 执行日期： 年 月 日 文件名称 利巴韦林注射液(1ml:100mg) 生产工艺再验证方案 文件编码 V-TS-I-119-3 目的：制定利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产过程再验证的一系列文件，用以验证利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺条件及参数能够保证生产出符合预定用途、规定要求和质量标准的产品。 适用范围：利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产过程的关键工序。 责任人：验证小组成员、质量管理人员、检验人员、生产管理人员。 1、概述 1.1 引言 我公司现行版“利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺规程（P-TS-I-033-2）”是根据《中国药典》2005年版第261页利巴韦林注射液质量标准项下有关内容修订。该产品于1992年09月10日经河南省卫生厅批准，已经有近18年的生产历史。 该产品从1992年批准生产至2009年07月，处方和生产工艺没有发生变更，产品质量基本稳定。2009年8月至10月，小容量注射剂车间进行了GMP改造，厂房设施设备发生了变更：增设了浓配制间及设备设施。浓配稀配分设操作间及设备设施变更后，该产品批配制量由原来的50万ml增加到100万ml；灌封工序的生产环境由原来的万级洁净区变更为现在的万级背景下的局部百级洁净区；洗瓶机由原来的手动洗瓶机变更为现在的全自动QCL120型立式超声波洗瓶机；安瓶烘干设备由原来单轨道加热烘箱变更为现在的双轨道GMS型远红外灭菌隧道烘箱；灭菌设备由原来的手动灭菌柜变更为现在的全自动AM-5.0型安瓶检漏灭菌柜。2009年11月份，我公司小容量注射剂车间通过了国家食品药品监督管理局GMP复认证。 在上述设施设备变更及批配制量改变的情况下，通过验证，我们对利巴韦林注射液工艺规程及岗位操作规程的关键技术参数等方面进行了初次修订完善。 现采用同步验证方法，对该产品生产工艺进行连续三批生产的再验证，并对其生产过程进行全面监控。 在此再验证之前，应首先确认：生产辅助系统的制水系统、空调净化系统及相关生产设备（含清洁方法）等是否保持持续的验证状态，清洁方法是否合理可行；检验仪器、计量器具是否定期经过校准并在校准有效期内，且校准的量程范围是否涵盖实际生产产品和检验的适用范围；各生产辅助系统、生产设备、检验仪器等目前运行状态；涉及的检验方法是否得到验证；主要供应商是否得到评估，所用原辅料、包装 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 的质量情况；相关文件是否受控。 1.2 再验证目的： 本再验证方案系对利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序的各项工艺技术要求和控制参数进行再确认，对物料平衡进行再考核，对半成品、成品质量情况进行再评估，同时，也是对以上各生产辅助系统工作状态联合起来的再验证，以证明现有的物料（供应商）、工艺技术要求和控制参数、设施设备能保证持续有效地生产出符合规定要求和质量标准的产品；在验证分析的基础上，进一步确定在全面实施药品GMP管理工作中修订的工艺规程及岗位标准操作规程的各项工艺技术要求和控制参数的合理性，分析出影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立明确的生产全过程的运行标准和监控标准，从而达到生产过程规范、质量管理可控、产品质量均一，实现药品生产的标准化，确保产品质量。同时通过验证，减少误差，降低成本，提高企业运营效率。 1.3 再验证领导小组成员职责及验证工作进度计划 1.3.1 再验证领导小组成员及职责 部 门 人 员 职 务 职 责 验证委员会 关 蕾 主 任 组织指导验证工作，批准验证方案、报告。 验证委员会 牛富川 质量负责人 组织对再验证方案及验证报告的审核。 验证委员会 吴生谦 生产负责人 组织再验证方案、报告的起草，组织再验证方案的实施。 质量管理部 李 丽 副 经 理 组织监督验证过程中关键技术要求及监控数据的确认；参与再验证方案、报告的起草及审核。 质检中心 乔冬英 主 任 组织整理、分析检验基本数据；参与再验证报告审核。 质检中心 耿素兰 检验组长 组织检验，统计整理检验数据。 质检中心 李 靖 检验组长 组织检验，统计整理检验数据。 质检中心 王冬梅 检验组长 组织检验，统计整理检验数据。 质量管理部 赵书华 QA 监督监控数据收集及批生产 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 的审核。 质量管理部 杨学伦 QA 监督监控数据收集。 生产技术部 张建华 副 经 理 组织统计分析生产过程验证基本数据；参与再验证方案、报告审核。 生产技术部 王纪伟 生产调度员 负责审核批生产记录及生产记录基本数据的分析。 工 程 科 鲁春亭 经 理 负责指导设备运行操作及设备运行数据的收集及分析。 生产车间 史凤英 车间主任 负责验证方案中生产过程的实施。 生产车间 何 彪 车间技术负责人 指导验证过程的生产操作及各项技术要求、控制参数的确认。 1.3.2 再验证实施进度计划 项 目 开始时间 完成时间 空调净化系统验证效期及运行情况再确认 年 月 日 年 月 日 制水系统验证效期及运行情况再确认 年 月 日 年 月 日 关键生产设备验证效期及运行情况再确认 年 月 日 年 月 日 检验仪器、计量器具校验情况和检验试剂再确认 年 月 日 年 月 日 主要供应商资质评估情况再确认 年 月 日 年 月 日 物料质量情况再确认 年 月 日 年 月 日 再验证所依据文件的再确认 年 月 日 年 月 日 生产工艺关键工序再验证 年 月 日 年 月 日 1.4 再验证所依据的文件 1.4.1 利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺规程； 1.4.2 利巴韦林注射液(1ml:100mg)成品、半成品质量标准及检验操作规程； 1.4.3 利巴韦林注射液(1ml:100mg)原料、辅料、包装材料质量标准； 1.4.4 主要设备标准操作规程、清洁操作规程； 1.4.5 利巴韦林注射液(1ml:100mg)岗位标准操作规程。 1.4.6 一切相关记录 1.4.7 相关卫生管理文件 1.4.8 其他相关文件 1.5 再验证要求 1.5.1 再验证领导小组成员根据各自分工，按照本方案要求认真实施、详细统计数据； 1.5.2 批生产记录、批检验记录数据统计过程必须在QA的监控下进行，确保统计的数据真实、可靠； 1.5.3 按照本方案，再验证连续生产的3批利巴韦林注射液(1ml:100mg)，进行分析评价，起草验证报告。 2、各工序生产过程说明（含产品处方）、工艺流程图、关键工序 2.1 产品处方 2.1.1 产品处方(10000ml用量) 利巴韦林 1000g 氯化钠 85g 药用炭 5g 注射用水加至10，000ml 2.1.2 批投料量（100万ml） 原辅料名称 规格 1ml:100mg 1万ml用量 100万ml用量 利巴韦林 注射用 1000g 100kg 氯化钠 注射用 85g 8.5kg 药用炭 注射用 5g 0.5kg 注射用水 注射用 10000ml 加至100万ml 2.2 生产过程简述 【详细操作见利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺规程（P-TS-I-033-2）及各岗位标准操作规程、各岗位设备操作规程】。 2.2.1 理瓶操作过程 按批内包装指令填写领料单，向仓库领取1ml规格安瓶。 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)理瓶岗位标准操作规程（P-OS-I-478-2）进行操作。将不锈钢安瓶盒放置到操作工的操作工作台上的斜面架上，不锈钢盒的开口朝上，双手端起盛有安瓶的纸盒将1ml的安瓶倒入不锈钢安瓶盒中，装满盒后，扣上不锈钢盒的挡板。将理好的安瓶整齐的放在周转托盘上，挂上物料标示卡，转移至洗瓶岗位备用。 2.2.2 洗瓶操作过程 按洗瓶岗位标准操作规程(P-OS-I-101-2)及QCL120型立式超声波洗瓶机操作规程（P-OS-I-212-2）进行操作。 设定水温恒定在50～60℃，新鲜水压力调到0.25MPa，压缩空气压力调到0.25MPa，喷淋水调节流量以能将空瓶注满水为准。 收集已经洗好的安瓶，送至灭菌隧道烘箱，按GMS型远红外灭菌隧道烘箱操作规程(P-OS-I-214-2)进行操作。隧道烘箱温度控制在300～350℃，转输运行速度为400～500mm／min。将烘干后的安瓶挂上物料标识卡，移至存放间备用。 烘干后的安瓶要求在4小时内用完。超过4小时退回洗瓶间重新洗涤。 2.2.3 称量操作过程 按批生产指令填写领料单，向仓库领取药用炭、氯化钠、利巴韦林。 药用炭：按利巴韦林注射液(1ml:100mg)称量、配炭岗位操作规程（P-OS-I-479-2）进行操作。称量后，用洁净不锈钢桶盛放，加入新鲜的注射用水3000ml，搅拌均匀。 将称量后所剩余的药用炭捆好袋口，做好物料标示卡（品名、批号、数量）放置在暂存间，供配制下批使用。 利巴韦林、氯化钠：按利巴韦林注射液(1ml:100mg)称量岗位标准操作规程（P-OS-I-480-2）进行操作。称量后分别倒入已处理洁净的不锈钢桶内。将称量后所剩余的原辅料分别捆好袋口，做好物料标示卡（品名、批号、数量）存放在暂存间，供配制下批使用。 2.2.4 配制操作过程 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)配制、过滤岗位标准操作规程（P-OS-I-481-2）及小容量注射液配液系统操作规程（P-OS-I-204-2）进行操作。每天配制前、使用后检查过滤器完整性（具体操作见FILGUARD-101全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程）。0.45μm滤芯起泡点大于0.2MPa，0.22μm滤芯起泡点大于0.3MPa 注射用水质量（细菌内毒素、PH值和铵盐等）检查合格且为新鲜制备（最多不超过4小时），水温为65℃以上。 先向洁净的配液罐内注入配制总量1/2的新鲜注射用水，开启搅拌电机的电源开关，然后再按利巴韦林注射液的工艺处方，缓慢向配液罐中加入已称量核对好的利巴韦林原料；待溶解完全之后再加入已称量核对好的氯化钠辅料，等待溶解完全后，再加入已配制好的药用炭混悬液，并用注射用水把盛装药用炭的不锈钢桶洗净，洗液也加入配液罐中，搅匀，加注射用水至全量；保持15分钟，脱炭，过滤。在不断搅拌下，加入20%氢氧化钠或10%盐酸，调PH值至4.5～5.5，半成品含量控制在92.0～108.0%。 药液在过滤时，调整小循环回流管道的阀门，使大循环管道内的药液压力大于0.2Mpa；调整药液泵供给微孔过滤器的压力不高于0.3Mpa； 循环20分钟后，从取样阀处取样检验。经半成品检验合格后，挂上标示卡，并通知灌装岗位灌装。 要求配制时一人操作，一人复核。 配制结束到灌封结束不得超过6小时。 2.2.5 灌封操作过程 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)灌封岗位标准操作规程（P-OS-I-482-2）及AAG6型安瓿拉丝灌封机操作规程（P-OS-I-203-2）进行操作。 开启氢氧混合气的开关，用点火器点燃喷火头，调整火力的大小。 开启压缩空气阀门，使压缩空气的压力表指针压力不小于0.4MPa。 开启灌封机，将药液灌入安瓿中，调整装量，使每支安瓶的装药量在1.03ml～1.10ml范围之内。 开机后，先对每台灌装机的六支针头所灌装药液（每一支灌装针头连续抽取三支）进行可见异物检查，合格后方可生产。 生产过程中每2小时之内要对产品进行抽检一次。灌装时随时挑出不合格品（装量不足、安瓶破损、拉丝封口不圆、瘪头、有碳化头的产品）。 将灌装好的产品收集到周转盒内，放入状态标识卡，由转运人员传递到灭菌岗位。 2.2.6 灭菌检漏操作 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)灭菌检漏岗位标准操作规程（P-OS-I-483-2）及AM-5.0型安瓶检漏灭菌柜标准操作规程（P-OS-I-205-2）进行操作。 按利巴韦林注射液的工艺要求，设置灭菌温度100℃～102℃，时间30分钟等参数后进行操作。灭菌结束后，关闭蒸汽阀（此时应将排气阀关闭，才能在柜内产生真空），启动色水泵进色水至液位上限，抽真空进行负压检漏，然后进压缩空气进行正压检漏，检漏结束，排色水至液位下限，冷水阀打开，喷淋开始，柜内进入降温阶段，当冷却温度到达设定的温度后，冷水阀关闭，此时即可关闭电源，打开排气阀进入排水阶段，水排完后，用水冲洗安瓶外壁，打开柜门，拉出灭菌车，挂上标示卡，入灭菌区存放。 已灌封结束的产品需在2小时之内及时灭菌。 2.2.7 灯检操作过程 按灯检岗位操作规程(P-OS-I-105-2)进行操作。操作人员先将漏气，破损安瓿挑出，然后从安瓿盘内用安瓿夹夹住安瓿颈部，将安瓿轻缓的翻转180°，使药液回流到安瓿颈处，并将安瓿移向澄明度检测仪的伞棚。再将安瓶轻缓的翻转过来，使安瓶颈部朝上。如此反复翻转2次以上。 操作人员将手靠在澄明度检测仪的伞棚下边缘，视线应与安瓶的瓶身在同一水平线上，逐支目检检查安瓶内药液。将药液中带玻屑，纤维，点块，装量不符合标准的不合格品挑出来，放入指定的容器内，并在容器明显处做状态标示，标明“不合格品”字样。 将瓶身有裂纹、破损、漏药液、浑浊的安瓶剔除放入指定的容器内，并在容器明显处做状态标示，标明“不合格品”字样。 遇到药液内有黑点或带色异物等难以分辩时，将手移至贴有白纸板一侧重复检查。 将检查合格的安瓶整齐排放于安瓶盒内，排满后放入灯检卡，放于指定的地点，并在货位明显处做状态标示。 灯箱灯管的照度为： 1000～1500lx。灯检人员视力按规定定期进行检测。 2.2.7 烘干操作过程 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)半成品烘干岗位标准操作规程（P-OS-I-484-2）及热风循环烘箱标准操作规程（P-OS-I-213-2）进行操作。设定烘箱的温度在45℃±5℃，烘干时间为：120分钟以内。干燥结束后，做好标示卡，将产品运送至包装岗位待印字包装。 2.2.9 印字包装操作过程 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)印字、包装岗位标准操作规程（P-OS-I-480-2）进行操作。 按批包装指令填写领料单，向仓库领取所需包装材料。 按SY-A型高清印字机操作规程（P-OS-I-225-0）、YTZ-100K/120K型针剂自动装盒机操作规程（P-OS-I-222-0）、IHJ-120自动装盒机操作规程（P-OS-I-221-0）、KZ150薄膜捆扎机操作规程（P-OS-I-224-0）、LY-K/80全自动薄膜捆扎机操作规程（P-OS-I-223-0）进行操作。 喷印安瓶规格、批号及生产日期，压印第一个彩盒的批号、生产日期、有效期至应由班组长和QA分别确认无误后方可进行生产。 设定自动装盒机每盒10支，每10盒捆扎一捆。 打印外包装箱的批号、生产日期、有效期并填写产品合格证。 装箱：纸箱内放入单张垫板，将400盒药品整齐码放于箱中，放入产品合格证。产品收率应85.0%～100.0%。应出成品206.4～242.7件。 2.2.10 记录和物料平衡 生产操作时，同步填写生产记录，要求字迹清晰、内容真实、数据完整、及时记录。生产结束后，计算物料平衡。 2.3 生产工艺流程图及环境区域划分示意图（阴影内区域为洁净区，其他为一般区） 图例 10,000级洁净区 3． 再验证的实施 3、1 对再验证辅助项目的再确认 3.1.1 应确认：空气净化系统验证效期及运行情况。 ⑴　空气净化系统的最近验证时间及验证结果。该系统风速、风量、温度、湿度、压差、尘埃粒子、微生物数等指标是否符合GMP万级洁净区空气洁净度标准（确认情：见附表1）。 ⑵　该系统是否按照检测周期进行在线检测，目前运行情况；临近3批利巴韦林注射液(1ml:100mg)产品生产时间的检测时间（检测结果：附件1）。 3.1.2 应确认：工艺用水系统验证效期及运行情况： ⑴　工艺用水系统的最近验证时间及验证结果。储罐、总进水口、总送水口、总回水口、各使用点水质是否符合《中国药典》2005年版二部注射用水标准要求（确认情况：附表1）； ⑵　该系统是否按照检测周期进行在线检测，目前运行情况；临近3批利巴韦林注射液(1ml:100mg)产品生产时间的检测时间（检测结果：附件2）。 3.1.3 应确认：主要生产设备验证效期及运行情况。 主要生产设备最近验证时间，验证结果；该生产线运行中的生产设备性能情况（确认情况：附表1） 3.1.4 应确认：主要检验仪器、计量器具校准情况（确认情况：附表2）、检验试剂质量及供应商情况（确认情况：附表3）。 3.1.5 应确认：物料质量情况及供应商资质评估情况（确认情况：附表4、附表5） 3.1.6 应确认：对再验证所依据的主要文件的受控情况（确认情况：附表6）。 3.2 再验证的关键工序 3.2.1 洗瓶工序 3.2.2 称量配制工序 3.2.3 灌装工序 3.2.4 灭菌检漏工序 3.2.5 灯检工序 3.2.6 印字包装工序 3.3 再验证需确认的参数及结果分析要求 3.3.1 确认连续3批利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产批次中各关键工序的关键工艺参数、半成品检验结果、成品全检结果、批收率、物料平衡数据等。 3.3.2 结果分析：对工艺参数验证结果进行分析评估，以确定相应工艺参数的科学性及合理性。 3.4 利巴韦林注射液关键工序再验证过程 3.4.1 洗瓶工序 3.4.1.1 再验证目的 拟通过对洗瓶工序主要控制参数洗瓶用水温度、压缩空气压力及洗瓶水压、远红外隧道烘箱的灭菌温度和远红外隧道烘箱运行速度等参数验证分析，评价洗瓶质量的效果及判断参数标准的可行性。 3.4.1.2 环境要求 洁净级别：1万级；温度18～26℃；相对湿度：45%～65%。 3.4.1.3 操作过程简述 按洗瓶岗位标准操作规程(P-OS-I-101-2)及QCL120型立式超声波洗瓶机操作规程（P-OS-I-212-2）进行操作。 设定水温恒定在50～60℃，新鲜水压力调到0.25MPa，压缩空气压力调到025MPa，喷淋水调节流量以能将空瓶注满水为准。 收集已经洗好的安瓶，送至灭菌隧道烘箱，按GMS型远红外灭菌隧道烘箱操作规程(P-OS-I-214-2)进行操作。隧道烘箱温度控制在300～350℃，转输运行速度为400～500mm／min。将烘干后的安瓶挂上物料标识卡，移至存放间备用。 烘干后的安瓶要求在4小时内用完。超过4小时退回洗瓶间重新洗涤。 详细操作见利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺规程（P-TS-I-033-2）、洗瓶岗位标准操作规程(P-OS-I-101-2)及QCL120型立式超声波洗瓶机操作规程（P-OS-I-212-2） 3.4.1.4 本工序主要控制参数 a. 洗瓶用水温度（50～60℃）； b. 安瓶注满水率（100%）； c. 洗瓶水压（≥0.25MPa）； d. 压缩空气压力（≥0.25MPa）； e、远红外隧道烘箱的灭菌温度（300～350℃）； f、转输运行速度（400～500mm／min）。 3.4.1.5 取样规程及检查方法 ① 生产过程中，车间质检员随机选择两台洗瓶机(分别编号为1号机和2号机)并对其洗瓶用水温度、安瓶注满水率、洗瓶水压、压缩空气压力进行检查。每隔1小时抽检1次，每批检查4次。共检查连续生产的3个批次； ② 生产过程中，车间质检员对随机选择的两台洗瓶机(分别编号为1号机和2号机)的终端精洗水用250ml三角瓶随机取样100～150ml进行灯检。每隔1小时检查一次，每批取样4次。共抽检连续生产的3个批次； ③ 生产过程中，车间质检员对远红外隧道烘箱的烘干温度、转输运行速度进行确认。每隔1小时检查1次，每批检查4次。共检查连续生产的3个批次。 ④ 远红外隧道烘箱烘干后安瓶的洁净度进行检查： ⅰ 生产过程中，检验人员随机从凉瓶室接盒处抽取精洗干燥后的安瓿10盒，每盒随机抽取10支，共100支，注入经0.22um过滤后的注射用水，并用洁净塑料薄膜包裹瓶口，用灯检法检测可见异物； 取可见异物检查用的样品按不溶性微粒检查法进行不容性微粒检查。 每隔1个小时抽检1次，每批抽检4次。共抽检连续生产的3个批次。 ⅱ 生产过程中，检验人员随机从凉瓶室接盒处取精洗干燥后的安瓿10盒，每盒随机抽取60支，共600支，装入洁净的取样袋中密封。注入经灭菌后的注射用水，按微生物限度检查法（薄膜过滤处理）检查。每隔1个小时抽检1次，每批抽检4次。共抽检连续生产的3个批次。 ⅲ 生产过程中，检验人员随机从凉瓶室接盒处取精洗干燥后的安瓿10盒，每盒随机抽取1支，共10支，装入洁净的取样袋中密封，按灭菌注射用水细菌内毒素检查法检查。每隔1个小时抽检1次，每批抽检4次。共抽检连续生产的3个批次。 具体检查操作方法和内容详见“洗瓶质量监控记录（QA-R-I-003-3）、安瓿灭菌质量监控记录(QA-R-I-004-2）及相关检验规程。 3.4.1.6 验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果见表1～3。 表1 1号洗瓶机验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计 项目 评价方法 认可标准 产品批号 检查时间及确认结果 安瓶用水温度 （℃） 对1号洗瓶机用温度计测量使用水温。每隔1小时检测1次。 每批检查4次。 50～60℃ 时间 水温 时间 水温 时间 水温 安瓶 注满水率 （%） 对1号洗瓶机洗瓶注水时目测，安瓿内应注满水，不得有气柱。每隔1小时检测1次。 每批检查4次。 100% 时间 结果 时间 结果 时间 结果 洗瓶水压 (MPa) 观察1号洗瓶机 水压表。每隔1小时检测1次。每批检查4次。 ≥0.25 时间 水压 时间 水压 时间 水压 压缩空气压力 (MPa) 观察1号洗瓶机压缩空气表压。 每隔1小时检测 1次。 每批检查4次。 ≥0.25 时间 气压 时间 气压 时间 气压 终端精洗水检查 用250ml三角瓶从1号洗瓶机取样100～150ml进行灯检。每隔1小时检查1次。 每批检查4次。 不得有可见异物。 时间 结果 时间 结果 时间 结果 1号洗瓶机验证小结： 表2 2号洗瓶机验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计 项目 评价方法 认可标准 产品批号 检查时间及确认结果 安瓶用水温度 （℃） 对2号洗瓶机用温度计测量使用水温。每隔1小时检测1次。 每批检查4次。 50～60℃ 时间 水温 时间 水温 时间 水温 安瓶 注满水率 （%） 对2号洗瓶机洗瓶注水时目测，安瓿内应注满水，不得有气柱。每隔1小时检测1次。 每批检查4次。 100% 时间 结果 时间 结果 时间 结果 洗瓶水压 (MPa) 观察2号洗瓶机 水压表。每隔1小时检测1次。每批检查4次。 ≥0.25 时间 水压 时间 水压 时间 水压 压缩空气压力 (MPa) 观察2号洗瓶机压缩空气表压。 每隔1小时检测 1次。 每批检查4次。 ≥0.25 时间 气压 时间 气压 时间 气压 终端精洗水检查 用250ml三角瓶从2号洗瓶机取样100～150ml进行灯检。每隔1小时检查1次。 每批检查4次。 不得有可见异物。 时间 结果 时间 结果 时间 结果 2号洗瓶机验证小结： 表3 烘干灭菌验证项目及灭菌效果和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计 项目 评价方法 认可标准 产品批号 检查时间及确认结果 远红外隧道烘箱的灭菌温度 （℃） 查看显示屏。 每隔1小时检查 1次。 每批检查4次。 300～350 时间 结果 时间 结果 时间 结果 转输运行速度 （mm／min） 开机前检查并记录设定的传输速度。每隔1小时 检查1次。 每批检查4次。 400～500 时间 结果 时间 结果 时间 结果 可见异物检查 随机抽取100支 ，注入经0.22um 过滤后的注射用水，用洁净塑料薄膜包裹瓶口，用灯检法检查。每隔1小时检查 1次。 每批检查4次。 不合格率 ≤2% 时间 结果 时间 结果 时间 结果 不溶性微粒检查 取可见异物检查用的样品由生物检验室按不溶性微粒检查法进行检查。每隔1小时检查1次。 每批检查4次。 10um以上的不超过6000粒 25um以上的不超过600粒 时间 结果 时间 结果 时间 结果 微生物 限度检查 随机从凉瓶室接盒处取精洗干燥后的安瓿10盒，每盒随机抽取60支，装入洁净的取样袋中密封，按微生物限度检查法（薄膜过滤处理）检查。每隔1小时检查1次。 每批检查4次。 细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过1个 时间 结果 时间 结果 时间 结果 细菌内毒素检查 随机从凉瓶室接盒处取精洗干燥后的安瓿10盒，置凉瓶车上放凉，每盒随机抽取1支，装入洁净的取样袋中密封，按注射用水细菌内毒素检查法检查。每隔1小时检查1次。每批检查4次。 ＜0.25EU/ml 时间 结果 时间 结果 时间 结果 烘干灭菌验证项目小结： 3.4.1.7 洗瓶工序验证小结： 3.4.1.8 验证领导小组签名： 3.4.2 称量、配制工序 3.4.2.1 再验证目的： 拟通过对配制工序主要控制参数的验证分析，判断工艺参数标准的可控性；评价半成品检验结果与质量标准的符合性。 维生素B6注射液灭菌条件为100～102℃、30分钟，F0值远小于8，应进行无菌保障方面的验证。现拟通过对配制过滤前药液微生物限度的检查，以明确过滤前药液的微生物限度；通过对配制工序的生产环境检测，验证配制生产过程环境对产品污染情况及对生产污染的可控性。 3.4.2.2 环境要求：洁净级别：1万级；温度18～26℃；相对湿度：45%～65%。 3.4.2.3 操作过程简述 称量操作简述： 按批生产指令填写领料单，向仓库领取药用炭、氯化钠、利巴韦林。 药用炭：按利巴韦林注射液(1ml:100mg)称量、配炭岗位操作规程（P-OS-I-479-2）进行操作。称量后，用洁净不锈钢桶盛放，加入新鲜的注射用水3000ml，搅拌均匀。 将称量后所剩余的药用炭捆好袋口，做好物料标示卡（品名、批号、数量）放置在暂存间，供配制下批使用。 利巴韦林、氯化钠：按利巴韦林注射液(1ml:100mg)称量岗位标准操作规程（P-OS-I-480-2）进行操作。称量后分别倒入已处理洁净的不锈钢桶内。将称量后所剩余的原辅料分别捆好袋口，做好物料标示卡（品名、批号、数量）存放在暂存间，供配制下批使用。 配制操作简述： 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)配制、过滤岗位标准操作规程（P-OS-I-481-2）及小容量注射液配液系统操作规程（P-OS-I-204-2）进行操作。每日首批配制前、末批使用后检查过滤器完整性（具体操作见FILGUARD-101全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程）。0.45μm滤芯起泡点大于0.2MPa，0.22μm滤芯起泡点大于0.3MPa。 注射用水质量（细菌内毒素、PH值和铵盐等）检查合格且为新鲜制备（最多不超过4小时），水温为65℃以上。 先往洁净的配液罐内注入配制总量1/2的新鲜注射用水，开启搅拌电机的电源开关，然后再按利巴韦林注射液的工艺处方，缓慢向配制液罐加入已称量核对好的利巴韦林原料；待溶解完全之后再加入已称量核对好的氯化钠辅料，等待溶解完全后，再加入已配制好的的药用炭混悬液，并用注射用水把盛装药用炭的不锈钢桶洗净，洗液也加入配液罐中，搅匀，加注射用水至全量；保持15分钟，脱炭，过滤。在不断搅拌下，加入20%氢氧化钠或10%盐酸，调PH值至4.5～5.5，半成品含量控制在92.0～108.0%。 药液在过滤时，调整小循环回流管道的阀门，使大循环管道内的药液压力大于0.2Mpa；调整药液泵供给微孔过滤器的压力不高于0.3Mpa； 循环20分钟后，从取样阀处取样检验。经半成品检验合格后，挂上标示卡，并通知灌装岗位灌装。 要求配制时一人操作，一人复核。 配制结束到灌封结束不得超过6小时。 详细操作见利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺规程（P-TS-I-033-2）、利巴韦林注射液(1ml:100mg)配制、过滤岗位标准操作规程（P-OS-I-481-2）及小容量注射液配液系统操作规程（P-OS-I-204-2）。 3.4.2.4 本工序主要控制参数 a. 首次加注射用水水量(50万ml)； b. 炭吸附搅拌时间（15min）； c. pH值调节范围（4.5～5.5）； d. 药液循环时间（20min）； e. 每日首批使用前、每日末批使用后终端过滤器完整性检查（0.45μm滤芯起泡点＞0.2MPa；0.22μm滤芯起泡点＞0.3MPa）； F. 最终加水至全量。 3.4.2.5 取样规程及检查 ① 生产过程中，由车间质检员对首次加注射用水水量、利巴韦林、氯化钠、药用炭的投料量进行确认；对炭吸附搅拌时间、药液循环时间进行再确认。每批确认1次，共检查连续生产的3个批次； ② 车间质检员监控过滤器每日使用前、末批使用后滤芯完整性测试仪对过滤器完整性的测定。 ③ 药液过滤前微生物限度检查：配制过滤前，由检验人员用灭菌后的500ml三角瓶进行取样。取样时先排放药液30秒，放入三角瓶药液500ml，立即密闭，供药液过滤前微生物限度检查（采用薄膜过滤处理）。 每批测定1次，共检查连续生产的3个批次。 ④ 配制操作结束后(大循环前)， 配液操作结束后，由检验人员从药液配制罐取样口处取100～150ml置三角瓶中，进行性状检查。检验方法：样品用0.45um微孔滤膜过滤，滤液按《中国药典》2005版附录中溶液颜色检查法进行性状检查。每批检查1次，共检查连续生产的3个批次。 ⑤ 用性状检查用样品，由检验人员按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行pH值检测。每批检测1次，共检查连续生产的3个批次。 ⑥ 用性状检查用样品，由检验人员按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行含量测定。每批测定一次，共测定连续生产的3个批次。 ⑦ 滤后可见异物检查：由车间质检员取100～150ml滤后 (大循环后) 药液于250ml三角烧瓶中，用可见异物检测仪下检查。每批检查1次，共检测连续生产的3个批次。 具体检查操作方法和内容详见“配制质量监控记录（QA-R-I-001-2-b）及相关检验规程； 半成品检验详见“利巴韦林注射液（1ml:100mg）半成品质量标准”（QA-TS-I-099-3）及“利巴韦林注射液（1ml:100mg）半成品检验操作规程”（ QC-TS-I-199-3）。 3.4.2.6 称量、配制工序验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计见表4。 表4 称量、配制工序验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计 项 目 评价方法 认可标准 产品批号、确认及检验结果 首次加注射用水量 用配制罐液位计核准。 50万ml 利巴韦林量 按批生产指令。 100kg 氯化钠量 按批生产指令。 8.5kg 药用炭量 按批生产指令。 0.5kg 吸炭时间 用钟表计时。 15min 最终加注射 用水量 核对液位计刻度。 100万ml PH值调节 用PH计检测。 4.5～5.5 药液循环时间 用钟表计时。 20min 日首批使用前 过滤器完整性 检查 使用前用滤芯完整性测试仪测泡点压力。 0.45μm滤芯起泡点＞0.2MPa；0.22μm滤芯起泡点＞0.3MPa。 日末批使用后 过滤器完整性 检查 使用后用滤芯完整性测试仪测泡点压力。 0.45μm滤芯起泡点＞0.2MPa；0.22μm滤芯起泡点＞0.3MPa。 过滤前微生物限度检查 药液过滤前，按取样规程取药液500ml，进行药液过滤前微生物限度检查。每批测定1次。 细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个 滤后可见异物 检查 取100～150ml滤后药液于250ml三角烧瓶中，在澄明度检测仪下检测。每批检测1次。 应无可见异物 中 间 产 品 检 验 性状 样品用0.45um微孔滤膜过滤，滤液按《中国药典》2005版附录中溶液颜色检查法进行性状检查。每批检查1次。 为无色澄明液体 PH值 用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行pH值检测。每批检测1次。 4.5～5.5 含量 测定 用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行含量检测。每批检测1次。 为标示量的92.0 ～108.0%。 3.4.2.7 配制工序验证小结： 3.4.2.8 验证领导小组签名： 3.4.3 灌装工序 3.4.3.1 本工序再验证目的： 拟通过对灌封工序主要控制参数的统计，特别是灌封期间可见异物检查标准的监控，判断参数标准的可控性，评价半成品检验结果与质量标准的符合性，并明确从配制结束到灌封结束的时限规定。 另，因为利巴韦林注射液灭菌条件为100～102℃、30分钟，F0值远小于8。为确保灭菌后产品无菌合格，拟增加生产过程中的环境洁净度、灌封中间产品的微生物限度等为特殊监控指标，通过验证，判断灌封生产过程的污染情况及对生产污染的可控性。 3.4.2.2 环境要求：洁净级别：万级及万级背景下局部100级（灌封机位置）；温度18～26℃；相对湿度：45%～65%。 3.4.2.3 灌装操作过程简述 按利巴韦林注射液(1ml:100mg)灌封岗位标准操作规程（P-OS-I-482-2）及AAG6型安瓿拉丝灌封机操作规程（P-OS-I-203-2）进行操作。 开启氢氧混合气的开关，用点火器点燃喷火头，调整火力的大小。 开启压缩空气阀门，使压缩空气的压力表指针压力不小于0.4MPa。 开启灌封机，将药液灌入安瓿中，调整装量，使每支安瓶的装药量在1.03ml～1.10ml范围之内。 开机后，先对每台灌装机的六支针头所灌装药液（每一支灌装针头连续抽取三支）进行可见异物检查，合格后方可继续生产。 生产过程中每2小时之内要对产品进行抽检一次。灌装时随时挑出不合格品（装量不足、安瓶破损、拉丝封口不圆、瘪头、有碳化头的产品）。 将灌装好的产品，收集到周转盒内，放入状态标识卡，由转运人员传递到灭菌岗位。 详细操作见利巴韦林注射液(1ml:100mg)生产工艺规程（P-TS-I-033-2）、利巴韦林注射液(1ml:100mg)灌封岗位标准操作规程（P-OS-I-482-2）及AAG6型安瓿拉丝灌封机操作规程（P-OS-I-203-2） 3.4.3.4 本工序主要控制参数有： a. 灌封前可见异物； b. 灌封期间可见异物； c. 灌装量（1.03ml～1.10ml）； d. 压缩空气压力 MPa（≥0.4MPa）。 3.4.3.5 取样规程及检查 ①　在灌封开始前，由车间质检员随机选择2台灌封机。将随机选择的2台灌封机6个针头（第1台编号为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ；第2台编号为Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ。）分别插入三角烧瓶，开启灌封机分别取药液约150 ml，进行灌封前可见异物检查。每批共检查1次。共检查连续生产的3个批次。 ②　由车间质检员在随机选择的2台灌封机上随机各抽检300支进行灌封期间可见异物检查。灌封开始抽检1次，灌封期间每隔1小时抽检1次，每批取样4次，共取连续生产的3个批次。 ③　由车间质检员对随机选择的2台灌封机器的每个针头（每台灌封机各6个针头，第1台6个针头编号为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ；第2台6个针头编号为Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ。）在灌封开始时抽检1次灌装量。灌封期间，每台机器每个针头每隔1小时检测1次，每次1支，用同1支标定过的注射器量取读数。每批抽检4次，共抽检连续生产的3个批次。 ④　生产过程中，由车间质检员检查压缩空气表压，每隔1小时检查1次。每批检查4次，共检查连续生产的3批。 ⑤　由检验人员对灌封室生产过程中对工作间洁净度进行检查：在灌封机开启后第1小时、第3小时、第4小时，第6小时进行沉降菌、尘埃粒子数据采集。除选择其他采样点外，必须有在选择的2台灌封机旁边取样进行数据采集（采样检验人员要再检测报告中附小针灌封间采样平面示意图）。每批采集数据4次，共检查连续生产的3批。 ⑥　由检验人员进行细菌内毒素检查：从选择的2台灌封机的灌封的第1盒产品开始，每隔1小时各随机抽取30支样品，第4次取样为灌封的最后1盒。按利巴韦林注射液细菌内毒素检查法进行检查，每批取样4次，共检查连续生产的3批。 ⑦　由检验人员从选择的2台灌封机的灌封的第1盒产品开始，中间每隔1小时各随机抽取500支样品，第4次取样为灌封的最后1盒。按微生物限度检查法（薄膜过滤处理）进行检查，每批取样4次，共检查连续生产的3批。 具体检查操作方法详见“灌封质量监控记录（QA-R-I-005-2-b）及相关检验规程。 3.4.2.6 灌装工序验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计见表5～6。 表5 1号灌封机验证项目和评价方法、可接受的验证认可标准及检查结果统计 项目 评价方法 认可标准 产品批号 检查结果 灌封前 可见异物 在灌封开始前，由车间质检员将选择的1号灌封机6个针头分别插入三角烧瓶，开启灌封机分别取药液约150 ml，检查可见异物。 每批共检查1次。 应无 可见异物 第1批灌装前抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 第2批灌装前抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 第3批灌装前抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间可见异物 由车间质检员在选择的1号灌封机上随机各抽检取300支检查可见异物。 灌封开始抽检1次，灌封期间每隔1小时抽检1次。 每批共取样4次。 合格率 ≥98% 时间 结果 时间 结果 时间 结果 灌装量 灌装量 由车间质检员对选择的1号灌封机6个针头在灌封开始时分别抽检1次。灌封期间，对灌封机6个针头每隔1小时分别检测1次，每次测1支。用同一支标定过的注射器量取读数。 每批共取样4次。 由车间质检员对选择的1号灌封机6个针头在灌封开始时分别抽检1次。灌封期间，对灌封机6个针头每隔1小时分别检测1次，每次测1支。用同一支标定过的注射器量取读数。 每批共取样4次。 1.03 ～1.081ml 1.03 ～1.081ml 第1批灌封开始时第1次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第2次抽检，时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第3次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第4次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 第2批灌封开始时第1次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第2次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第3次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第4次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 第3批灌封开始时第1次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果 灌封期间，第2次抽检时间： 针号 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 结果