由肌苷合成1_O_乙酰基_2_3_5_三_O_苯甲酰基_D_呋喃核糖的工艺改进

第 24卷第 10期 2 0 0 7年 1 0月 精 细 化 工 F INE CHEM ICAL S Vol. 24, No. 10 Oct. 2 0 0 7 医药与日化原料 由肌苷合成 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D 2 呋喃核糖的工艺改进 3 邓　燕 1 ,陶德良 1 ,何农跃 1 ,谢维跃 2 ,蒋佑清 2 ,伍伟青 2 (1. 湖南工业大学 湖南省绿色包装与生物纳米技术应用重点实验室 ,湖南 株洲 　412008; 2. 湖南轻工研究院 ,湖南 长沙 　 410015) 摘要 :以肌苷为起始原料 ,经苯甲酰化、乙酰化合成了 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖。研究了 物料配比、反应时间、反应温度对产品收率的影响。结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明 :适当降低反应温度、减少吡啶用量有利于提高产 率。较佳的制备工艺为 : 910 g(01034 mol)肌苷溶于 40 mL吡啶中 ,滴加 15 mL (01129 mol)苯甲酰氯于 10 ℃反 应 15 h;所得产物溶于 40 mL冰醋酸和 5 mL (01083 mol)醋酸酐中 ,滴加 3 mL浓硫酸于 10 ℃反应 17 h,即得产 品 ,总产率达 74193% (经 HPLC测定其质量分数 9810% ,以下同 )。并用 IR、1 HNMR和 MS对产品进行了表征。 对较佳工艺分别放大 12倍和 200倍进行生产验证 ,产品的总产率分别为 74167% (质量分数 : 9719% )、74149% (质量分数 : 9810% )。 关键词 : 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖 ;肌苷 ;医药原料 中图分类号 : Q524　　文献标识码 : A　　文章编号 : 1003 - 5214 (2007) 10 - 1004 - 05 Im proved Syn thesis of 12O 2Acetyl22, 3, 52tr i2O 2benzoyl2β2D 2 r ibofuranose from Inosine DENG Yan1 , TAO De2liang1 , HE Nong2yue1 , X IE W ei2yue2 , J IANG You2qing2 ,WU W ei2qing2 (1. Key L abora tory of Green Packag ing and A pplication of B iological N anotechnology, Hunan U niversity of Technology, Zhuzhou 412008, Hunan, China; 2. Hunan L igh t Industry Research Institu te, Changsha 410015, Hunan, China) Abstract: To synthesize 12O 2acetyl22, 3, 52tri2O 2benzoyl2β2D2ribofuranose ( Ⅰ) , 910 g ( 01034 mol) inosine was dissolved in 40 mL pyridine, then 15 mL ( 01129 mol) benzoyl chloride was added, followed by stirring the solution at 10 ℃ for 15 h. The p roduct was dissolved in a m ixture of 40 mL glacial acetic acid and 5 mL (01083 mol) acetic anhydride, then 3 mL conc. H2 SO4 was added, and the solution was stirred at 10 ℃ for 17 h. By means of above op tim ized p rocess, the total yield of Ⅰ was summed up to 74193% ( purity: 9810% , HPLC, mass percent). The structure of the p roduct was identified by IR, 1 HNMR and MS. The synthesis p rocess was validated by magnifying 12 times and 200 times under op tim ized conditions, and the total yield was summed up to 74167% (purity 9719% ) and 74149% (purity 9810% ) , respectively. Key words: 12O 2acetyl22, 3, 52tri2O 2benzoyl2β2D2ribofuranose; inosine; drug materials Founda tion item : Granted by natural science foundation of China (60571001, 20505020) and natural science foundation of Hunan p rovince (06JJ4012) 　　具有治疗疾病效果的核苷和核苷酸类药物 ,在 化学药物中有着非常重要的地位 ,其数量呈迅速增 长的趋势。在人类基因组计划研究的推动下 ,有关 基因与疾病关系的信息受到人们的高度重视 ,开发3 收稿日期 : 2006 - 11 - 06;定用日期 : 2007 - 06 - 15 基金项目 :国家自然科学基金 (60571001, 20505020) ;湖南省自然科学基金 (06JJ4012) 作者简介 :邓　燕 (1971 - ) ,女 ,硕士 ,工程师 ,主要从事医药中间体合成和药物化学研究。 核苷和核苷酸类新药已成热点。核苷和核苷酸类药 物已成为人们征服病菌、病毒、肿瘤、癌症等的重要 手段 [ 1 ] ,其新产品层出不穷 ,应用范围不断扩大 ,在 世界范围内引起人们广泛兴趣和高度重视 ,相关研 究文章不断见诸报刊 [ 2～10 ]。 国外已经研究开发出系列核苷和核苷酸类药物 并商品化 ,国内研究与开发较晚 ,发展前景非常广 阔。其中 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋 喃核糖是合成核苷和核苷酸类药物的关键中间体。 综合文献报道 ,以 D2核糖为起始原料 [ 11, 12 ] ,经四步 反应得目标产物 ,该工艺存在物料用量较大及吡啶 终止、硫酸中和以及碳酸氢钠洗涤等繁琐的后处理 步骤 , 产率分别为 3318%、4411% ; 以鸟苷为原 料 [ 13 ] ,尽管产率高达 88% ,但所得产品熔点偏低 , 且未用 IR、1 HNMR和 MS对产品进行表征 ,不能证 明鸟苷上的鸟嘌呤完全脱除 ,且物料用量大 ,反应温 度偏高 ;以肌苷为原料 [ 14 ] ,同样存在所得产品熔点 偏低 ,未用 IR、1 HNMR和 MS对产品进行表征 ,不能 证明肌苷上的次黄嘌呤完全脱除 ,且反应温度偏高、 物料用量大、后处理步骤复杂 ,产率为 4014%。上 述文献报道中 ,不管以哪一种物料为起始原料 ,都存 在物料用量大 ,产率低或产品纯度差等问题 ,难以实 现工业化规模生产。 在上述 3种起始原料中 ,以每摩尔原料的价格 计算 , D2核糖的价格是肌苷的 5倍 ,鸟苷的价格是肌 苷的 6倍 ,从工业成本考虑 ,作者选取较为便宜的肌 苷为起始原料 ,对整个工艺路线进行了优化。改进 后工艺与文献 [ 14 ]相比 ,反应温度由 65 ℃降至 10 ～20 ℃, 350 mL吡啶降为 40 mL, 21 mL苯甲酰氯 降为 15 mL, 170 mL冰醋酸降为 40 mL, 9 mL醋酸酐 降为 5 mL;省去了沸水洗涤、无水硫酸镁干燥以及 乙醚洗涤等处理步骤 ;总产率由 4014%提高到了 74193%。减少了物料用量 ,简化了工艺 ,提高了产 率 ,整个反应路线条件温和 ,原材料价廉易得 ,有利 于工业化规模生产。 本文采用的合成路线如下所示 : 1　实验部分 111　试剂与仪器 试剂 :肌苷 (济南明鑫制药有限公司 ) ,苯甲酰 氯、吡啶、氯仿、冰醋酸、醋酸酐、浓硫酸均为 CP;标 样 (深圳市迈瑞尔化学技术有限公司 )。 仪器 : DLSB - 5 /40 低 温 冷 却 液 循 环 泵、 Electrothermol - 9100熔点仪、W ZZ - 2A数显自动旋 光仪、N icolet - 380傅里叶变换红外光谱仪 ( IR )、 MAT - 90型质谱仪 (MS)、DMX - 300型核磁共振仪 (1 HNMR)、Agilent - 1100高效液相色谱仪 (HPLC)。 112　制备 称取 910 g(01034 mol)肌苷于 250 mL烧瓶中 , 加入 40 mL ( 01500 mol)吡啶 ,搅拌 ,在冰水浴中滴 加 15 mL (01129 mol)苯甲酰氯 ,滴加时控制温度不 超过 20 ℃,滴毕 , 10 ℃搅拌反应 15 h。将反应液倒 入冰水中 , 50 mL氯仿提取 ,冰水洗 3次 ,于 60 ℃减 压抽干。抽干所得浅黄色糖浆状物质溶于 40 mL冰 醋酸中 ,加入 5 mL (01083 mol)醋酸酐 ,在冰水浴中 滴加 3 mL浓硫酸 , 10 ℃搅拌反应 17 h;再将反应液 倒入冰水中 , 50 mL氯仿提取 ,冰水洗 3次 ,于 60 ℃ 减压抽干 ;于 60 ℃溶于 80 mL φ ( CH3 CH2 OH ) = 95%的乙醇 ,冷冻 3h,抽滤 ,用φ(CH3 CH2 OH) = 95% 的乙醇洗涤 , 70 ℃干燥 5 h,得白色晶体 12168 g,总 产率 : 74193% ,熔点 : 130～131 ℃ (文献 [ 11 ]值 130 ～131 ℃)。 [α]25D = + 4316°(C = 1,氯仿 )。 113　产品表征及含量分析 (1) IR分析 ( KB r) ,ν/ cm - 1 : 1 727158 (νC O ) ; 1 274179 (νC—O—C ) ; 701197, 1453114, 1 601156, 2 992197 (苯环的特征吸收带 )。如图 1所示 ,目标 产物红外光谱图与标准谱图一致 ,呋喃核糖上的次 黄嘌呤取代基完全脱除。 图 1　12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖标样 (A)、产品 (B)和肌苷 (C)的 IR谱图 Fig. 1 　 IR spectra of 12O 2acetyl22, 3, 52tri2O 2benzoyl2β2D2 ribofuranose standard samp le (A ) , p roduct (B ) and inosine (C) ·5001·第 10期 邓 　燕 ,等 :由肌苷合成 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖的工艺改进 (2 ) 1 HNMR 分析 ( CDCl3 ) ,δ: 21003 ( s, 3H, CH3 COO ) , 41503～41528 (m , 1H, H - 5 ) , 41760～ 41802 (m, 2H, H - 4 and H - 5) , 51779～51928 (m, 2H, H - 2 and H - 3) , 61434 ( s, 1H, H - 1) , 71259～ 81095 (m, 15H, A r - H)。 (3)MS分析 , m / Z: 50412 (M , 100)。 (4) HPLC含量分析 :流动相〔V (甲醇 ) ∶V (水 ) = 80∶20〕,色谱柱 ( 416 mm ×150 mm ) ,流速 ( 110 mL /m in) ,标样纯度为 9816% , 产品质量分数为 9810% , HPLC谱图如图 2所示。 图 2　12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖产品 的 HPLC谱图 Fig. 2 　HPLC chart of 12O 2acetyl22, 3, 52tri2O 2benzoyl2β2D2 ribofuranose p roduct 2　结果与讨论 211　反应时间的影响 保持其他条件不变 ,考察了反应时间对总产率 的影响 (如 :第 1步反应时间为 10 h,第 2步反应时 间为 17 h,简记为 10 - 17,以下同 ) ,结果列于表 1。 由表 1可见 ,两步的较佳反应时间分别为 15、17 h。 表 1　反应时间对产率的影响 Table 1　 Influence of reaction time on the yield of the p roduct t /h 10 - 17 12 - 17 15 - 17 20 - 17 15 - 12 15 - 15 15 - 20 总产率 /% 66137 73146 74193 75102 67128 72146 74197 212　反应温度的影响 保持其他条件不变 ,考察了反应温度对总产率 的影响 (如 :第 1步反应温度为 - 10 ℃,第 2步反应 温度 10 ℃,简记为 - 10 - 10,以下同 ) ,结果列于表 2。由表 2可知 ,第 1步反应温度保持在 20 ℃,总产 率随第 2步反应温度的升高而减小 , 因此 ,第 2步 反应温度越低越好 ,但降至 5 ℃左右时 ,由于冰醋酸 的凝固 ,而使反应液成固体状 ,无法进行反应。第 1 步反应温度保持在 10 ℃,在第 2步反应温度为 10 ℃时 ,总产率最大。因此 , 10 - 10为较佳反应温度。 表 2　反应温度对产率的影响 Table 2　 Influence of reaction temperature on the yield of the p roduct θ/℃ - 10 - 10 0 - 10 10 - 10 20 - 10 30 - 10 20 - 0 20 - 10 20 - 20 20 - 30 20 - 40 30 - 30 40 - 40 50 - 50 总产率 /% 63152 70138 74193 72157 65173 — 74126 68139 58147 54136 57109 51198 49142 213　吡啶用量的影响 保持其他条件不变 ,考察了吡啶用量对总产率 的影响 ,结果见表 3。 表 3　吡啶用量对产率的影响 Table 3　 Influence of pyridine on the yield of the p roduct 吡啶 /mL 20 30 40 60 80 120 160 200 总产率 /% — — 74193 71124 67152 53188 49175 44133 　　由表 3可见 ,总产率随吡啶用量的增加而下降 , 其原因可能是吡啶首先和苯甲酰氯反应生成 N 2酰 基吡啶盐〔反应式 ( 1) 〕, N 2酰基吡啶盐再和羟基化 合物反应生成较稳定的吡啶盐酸盐和酯〔反应式 (2) 〕,但由于此反应为可逆反应 ,当吡啶用量较大 时 ,势必造成 N 2酰基吡啶盐的浓度降低 ,使反应 (2) 向逆反应方向进行 ,反应不能进行完全而造成产率 降低。故吡啶用量在满足吸附反应中所生成盐酸的 前提下 ,宜尽量少 ,但吡啶用量降至 30 mL时 ,反应 液成糊状 ,几乎无法搅拌 ,反应无法正常进行。因 此 , 40 mL吡啶为较佳用量。 214　苯甲酰氯用量的影响 保持其他条件不变 ,考察了苯甲酰氯用量对总 产率的影响 ,结果见表 4。 表 4　苯甲酰氯用量对产率的影响 Table 4　 Influence of benzoyl chloride on the yield of the p roduct 苯甲酰氯 /mL 8 10 12 15 17 20 23 总产率 /% 62173 65168 69135 74193 75104 — — 　　由表 4可见 ,随苯甲酰氯用量的增加 ,产率呈增 加趋势。但超过 17 mL后 ,由于吡啶无法完全吸附 ·6001· 精 细 化 工 　F INE CHEM ICALS　　　　　　　　　　　　　　第 24卷　 所产生的盐酸而使反应失败。综合原料成本及反应 产率 ,苯甲酰氯以 15 mL为较佳用量。 215　冰醋酸用量的影响 保持其他条件不变 ,考察了冰醋酸用量对总产 率的影响 ,见表 5。冰醋酸用量对产率影响很小。 但 30 mL时 ,反应液太黏稠 ,不易搅拌 ,综合考虑原 料成本及反应产率 ,冰醋酸以 40 mL为较佳用量。 表 5　冰醋酸用量对产率的影响 Table 5　Influence of glacial acetic acid on the yield of the p roduct 冰醋酸 /mL 30 40 50 60 70 80 总产率 /% 74145 74193 74195 74196 74196 74197 216　醋酸酐用量的影响 保持其他条件不变 ,考察了醋酸酐用量对总产 率的影响 ,见表 6。醋酸酐用量宜稍过量 ,以 5 mL 为较佳用量。 表 6　醋酸酐用量对产率的影响 Table 6　 Influence of acetic anhydride on the yield of the p roduct 醋酸酐 /mL 3 4 5 8 10 12 总产率 /% 73115 73166 74193 74198 74199 74198 217　浓硫酸用量的影响 保持其他条件不变 ,考察了浓硫酸用量对总产 率的影响 ,见表 7。浓硫酸用量对产率影响不大 ,以 3 mL为较佳用量。 表 7　浓硫酸用量对产率的影响 Table 7　 Influence of conc. H2 SO4 on the yield of the p roduct 浓硫酸 /mL 1 2 3 5 8 10 总产率 /% 72132 73158 74193 74195 74198 74196 3　扩试与中试 311　扩试 在 3 L三口瓶中投入 108 g ( 01408 mol)肌苷 , 溶于 480 mL吡啶中 ,在冰水浴内滴加 180 mL苯甲 酰氯后 ,于 10 ℃反应 15 h;冰水洗 ,氯仿提取 ,减压 抽干 ,所得产物溶于 480 mL冰醋酸和 60 mL醋酸酐 中 ,滴加 36 mL浓硫酸 ,于 10 ℃反应 17 h,冰水洗 , 氯仿提取 ,减压抽干 ,乙醇溶解 ,冷冻结晶 ,干燥 ,即 得产品 ,所得产品称重为 15113～15316 g,总产率和 产品质量分数如表 8所示。 312　中试 在 50 L小型搪瓷反应釜中每批投入 118 kg肌 苷和 8 L吡啶 ,开搅拌 ,通循环冰水冷却至 10 ℃,缓 慢加入 3 L苯甲酰氯 ,加毕 ,于 10 ℃反应 15 h;冷水 洗 ,氯仿抽提 ,减压抽干后 ,将所得产物溶于 8 L冰 醋酸和 1 L醋酸酐中 ,滴加 016 L浓硫酸 ,于 10 ℃反 应 17 h,冷水洗 ,氯仿抽提 ,减压抽干后于 60 ℃用φ (CH3 CH2 OH) = 95%的乙醇溶解 ,冷却 ,结晶 ,离心 , 干燥 ,得产品 ,所投入 3批的产品称重分别为 2152、 2156、2153 kg,总产率和产品质量分数如表 9所示。 表 8　扩试产品的总产率及其质量分数 Table 8 　The yield and purity of the p roduct in enlargement experiments 反应批号 1 2 3 4 5 总产率 /% 74153 74167 74187 75160 74179 产品质量分数 /% 9810 9719 9718 9716 9719 表 9　中试产品的总产率及其质量分数 Table 9　The yield and purity of the p ilot2p lant p roduct 反应批号 1 2 3 总产率 /% 74149 75163 74175 产品质量分数 / % 9810 9717 9811 4　结论 (1)以肌苷为原料合成 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2 O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖 ,较佳的制备工艺为 : 910 g(01034 mol)肌苷溶于 40 mL吡啶中 ,滴加 15 mL (01129 mol)苯甲酰氯于 10 ℃反应 15 h;所得产物 溶于 40 mL冰醋酸和 5 mL ( 01083 mol)醋酸酐中 , 滴加 3 mL浓硫酸于 10 ℃反应 17 h,即得产品 ,总产 率达 74193% , HPLC测定产品质量分数为 9810%。 产品经旋光仪、IR、1 HNMR和 MS确证。 (2)用小试的较佳条件进行扩试和中试放大实 验 ,所得产品的产率和纯度跟小试一致。 参考文献 : [ 1 ]　姚其正. 核苷化学合成 [M ]. 北京 :化学工业出版社 , 2005. 21 - 22. 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(下转第 1036页 ) ·7001·第 10期 邓 　燕 ,等 :由肌苷合成 12O 2乙酰基 22, 3, 52三 2O 2苯甲酰基 2β2D2呋喃核糖的工艺改进 成成本为 359元 / g,降低合成成本约三分之二 ,具有 良好的应用价值。 3　结论 (1)成功提供了一条大规模、高产率、低成本的 奥曲肽合成工艺及反应器设备。自制 10 g级大规 模多肽合成反应器 ,集过滤、搅拌、控温、鼓泡四重功 能于一体 ,操作方便 ,将合成产率从文献 [ 3, 5 ]报道 的 30%提高到 50%左右 ,降低了合成成本约三分之 二。此工艺及设备也适用于其他肽的放大合成。 (2)使用弱极性溶剂 DCM ,升高反应温度到 40 ℃,反应仅 2 h,即可将 Fmoc2Thr ( tBu) 2O l与 CTC resin的连接率提高到 01503 mmol/g,大大提高了反 应的效率及树脂的利用率 ,降低了成本。 (3)采用 w (H2 O2 ) = 30%双氧水作氧化剂氧化 成环 ,将反应时间缩短为 115 h,不引入其他杂质 ,减 轻了后续分离的压力。 参考文献 : [ 1 ]　Lewis I, B runs C. Synthesis of somatostatin analogues incorporating nucleo am ino acid[ J ]. Tetrahedron, 1994, 50 (25) : 7485 - 7494. [ 2 ] 　Lambert S W J, Lely A J, Herder W W , et a l. Octreotide [ J ]. N Engl J Med, 1996, 334 (5) : 246 - 254. [ 3 ]　刘作家 ,贾志丹 ,梁涌涛 ,等. 醋酸奥曲肽的固相合成 [ J ]. 中国 药物化学杂志 , 2004, 14 (1) : 33 - 35. [ 4 ]　SchotteliusM,W ester H J, Reubi J C, et a l. Imp rovement of pharmacokinetics of radioiodinated Tyr32octreotide by conjugation with carbohydrates[ J ]. 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