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药物研发的一些经验.doc

药物研发的一些经验

lwjxz
2011-11-19 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《药物研发的一些经验doc》,可适用于自然科学领域

药物研发的一些经验  、结合自身工作分析化学药物研究的现状及展望。   我国入世后研发与创新是制药企业面临的最新课题注册专员的往来穿梭形成了一道亮丽风景线创新药物如雨后春笋般频频问世。在上市的激励和媒体的渲染下大有气贯长虹之势。我国真正被国际承认的创新药物不过~种现行生产的药物是仿制品独立自主研发的药品更少随着科学的进步研究有了较快的进展。青蒿素是我国在世界首先研制成功的抗疟新药是从植物黄花蒿中分离出来的有效草本被世界卫生组织评价为治疗恶性疟疾唯一真正有效的药物成为医药史上的一个创举。   近几年已有近个一类新药相继上市其中包括了全合成药物如:抗肝炎一类新药百赛诺、抗前列腺增生药物爱普列特、抗缺血性脑卒中新一类药恩必普等也有抗癌一类新药血卜啉和抗癌增敏剂甘氨双唑钠同时也有国家中药一类新药人参皂甙Rg和乌灵胶囊等。   随着中美《关于保护知识产权谅解备忘录》的签订我国药品的研制重心逐渐从仿制向创新转移一类新药有了快速的发展生物类新药已成为一、一个瞩目的产业而发挥创新药物的市场最大潜能至关重要。目前国产创新药物正处于导入阶段距快速成长期仍有较大的路程经济效益也尚未显示出来。   从近年跨国药企对新药市场的开发来看其运行方式具有诸多的特点其一是沿着已有的产品采取跟进方式朝着系列化方向拓进在专利产品即将到期并已成熟的市场上逐渐投放换代产品因势利导地进而巩固阵地。   面对市场竞争的日益加剧我国创新药物的征程任重而道远许多创新药物工艺冗长反应条件苛刻收率低、单耗高已成为致命的弱点。因此成果转化的顺利进行对产品形成规模起着决定性的作用。   化学研究的现状呈现以下几个特点:、研究主体发生变化:一直以来国内新药研发的主体都是科研院所一些具有高科技含量的创新药物研发更是主要国内的药科大学及国家级新药研发基地承担。民营药研机构迅速占领部分市场民营性质药研机构分为两类:一类是无实验条件只提供公共服务和技术指导的“脑力型”公司另一类是有标准的实验室和高精设备、一流的研发力量以技术输出为主的“技术型”公司。民营药研的日渐发展对我国新药市场的影响应包括两个时期。在初期诸多致力于仿制研发的民营药研机构为我国医药市场提供了为数不少的新药仿制药同时也带来了必要的竞争力。我国制药业GMP改造已经结束研究和开发针对重大疾病有全球专利保护和临床效果独特的‘重磅炸弹’式创新专利药物成为新药研发的主流。、抗生素品种研究热度下降:在年和年国内一大批抗生素生产企业曾经申请了相当多的抗生素新药但由于降价令产品的利润大幅下滑使得相当多的企业以国内市场感到失望拿到新药批件的抗生素新药没有投入生产。这些品种绝大多数都是简单地改变剂型、规格、适应症的仿制药按照现行规定这类品种只需要做生物等效性实验即可在一家条件符合的医院仅需要十几个临床病例就可完成其费用大概万元左右。在加上在药监部门进行审核、注册等费用拿到新药证书不过付出万元左右所以轻易放弃了。降价令的出台还会逐步降低新产品开发的无效投入逼迫一些企业退出抗生素竞争领域这有利于产业整合产业集中度将会因此而得以提高。、新药研发过程忽视市场作用:科研单位拥有了研究方向的主导权但考核标准却不是研究成果的产业化程度这样的矛盾一定程度上影响了国内新药的发现和发展科研成果是研究机构自己认为的而不是市场能够认同的一边是企业缺乏资金没有能力长期投入市场需要的新药研发一边是科研机构的人员同市场脱节白白将资金浪费在没有效益的研发中。、新药研发队伍:中国研发资金投入少是造成科研院所和企业普遍存在急功近利心态的主要原因。中国一年投入的研发金额尚不足葛兰素史克的但分食的人却不少全国有多家专业研发机构加上企业自己的研发中心起码有三四千家开设的新课题起码也有个以上。这导致了两个后果一个是科研项目分散另一个就是研发和产业化割裂。   在产、研、学条块分割的背后是人才结构不合理。有的药厂建立研发创新中心科研采取项目负责制一个项目小组由研发总监、技术总监和市场总监组成项目负责人负责对整个项目的协调意图综合研发、技术和市场的力量避免在研发过程中的产、学、研脱节的情况同时责任明确提高研发速度。但在长期旧有的研发机制下这样一个具备多方面整合能力和管理能力的项目管理人才目前并不好找。   在目前国内的研发体制中新药研发主要还是由总工程师牵头总工程师的主要职责包括负责公司制药生产技术、工艺技术、人员培训、技术监督等。从表面上看国外设置的首度科学官和国内的总工程师的工程职责相差不多。实际中在确定产品研发方向和判断市场销售综合形势上我们的总工程师仍然缺乏足够的决定权力和协调管理能力。   对于讲究实际的企业对新药的渴求并不可能非常强烈新药的意义已沦为三种:要么效果好要么副作用小要么成本低。科学家们需要自由的发挥空间需要独立的研发思想但这种状况需要巨额资金作支持这在中国能实现吗?、新药研发资金困难:研究开发一个新药在选题立项过程中考虑不到或估计不足以致半途而废损失更大。同时由于寻求持续性、后续性发展是新药研发的意义所在因此研发必须为市场需求服务。   重视研发以研发为企业后盾已经在医药企业达成普遍共识。但资金的投入与选择的项目相关还得看是否有适合企业的研发项目。如果现在就单一地追求创新从研究水平、实力、资金、研究条件来看并不切合实际。另外政府在政策层面上(如《药品管理法》、《药品注册管理办法》等)是大力支持药物创新的。但眼下的国家基本医疗保险目录和招标都是些普药和价格低的药入围因此并没有形成支持新药研发的市场良性循环。国内医药消费仍然处于较低层次是一个低消费水平的买方市场对创新性药物的市场需求支撑尚显不足。   成立于年的国家新药研究基金对于缓解国内新药研究与开发经费不足促进我国新药研究与开发都起了很大的作用但资助面和金额有限。新药研发投入不足的另一大原因是:国内的研发机构重复分散良性的研发模式没有建立起来导致国内短期难以出好的成果。在新药研发费用居高不下的情况下我国目前这种有限资金分散利用的研究方式肯定是低效、落后的。   国内有关药物保护的形式是专利保护、行政保护和新药监测期并存。可以取得专利保护的完全创新性药物受国内药物创新能力较弱和所需资金投入巨大的影响可能会使多数医药企业不敢投入。对于可获取监测期保护的所谓新药而言即企业能够领先研发和申请药政注册受多方影响往往也会有若干个产品同时或先后进入市场产品上市后的同品种竞争直接影响到企业可能无法获取丰厚利润。另外医药企业工艺技术创新的成果有时也会因为人员流动或其他原因发生流失。 、原料药制备工艺研究须关注哪些问题?答:原料药制备工艺研究须关注:.合成线路的选择与设计要有依据。在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景制备工艺、路线的依据。如是创制的全新化学结构的药品应说明创制的依据和原理如是仿制的药品则应提供几种不同的文献路线进行分析对比详述所采用路线的理由并说明是如何改进的和改进的依据。对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的特别要强调工艺路线选择与设计的可行性(例如原料是否易得合成步骤的长短收率的高低反应条件是否能工业化)、可控性(反应条件是否温和、易控)、稳定性(中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定)、先进性(所采用线路与文献路线比较的先进性)以及合理性(成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等)。.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明原料:包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。   在原料药制备工艺的过程中起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。   因此起始原料选择的一般原则应该是:()质量稳定、可控应有来源、标准和供货商的检验报告必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。()地特殊的专用中间体更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。()对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解特别是由起始原料引入的杂质、异构体应进行相关的研究并提供质量控制方法对具有手性中心的起始原料应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。   溶剂、试剂的选择:一般来说应选择毒性较低的试剂有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂控制使用二类溶剂。同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明以便于在生产过程中加以控制。有机溶剂选择的详细要求可参照化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。.合成中间过程要进行控制。对所采用工艺路线要求写出详细的化学反应式(包括立休化学)、反应条件和操作步骤注明投料量(并注明摩尔数)、收得率、原料的来源及规格标准并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法主要中间体和成品的精制及质量控制方法并提供相应的数据或图谱以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物应说明其检测方法和控制限度。   因有机合成药物的制备路线一般较长所受到的影响因素也较多因此具体、翔实的操作步骤和工艺条件是评价工艺合理性、质量研究方法的可行性的基础。中间过程的控制包括:对中间体的控制和对工艺条件的控制。   中间体的质量控制是保证生产工艺稳定产品质量可控的重要措施需要给予充分的重视。FDA把主要中间体归纳为:枢纽中间体(可由不同方法合成的中间体)关键中间体(通常是分子中重要部分第一次形成的中间体如具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体)及最终中间体(即原料药合成最终反应的前一步)等强调了控制这些中间体的质量对保证原料药质量的重要性。.有机溶媒残留量要地行检测。药物中的残留溶剂是指在原料药、赋形剂和制剂生产中使用的在工艺中未能完全除尽的有机挥发性化合物残留溶剂是药物中不可避免的成分。.工艺的研究要强调优化与放大原料药生产工艺的研究应包括实验室阶段及中试放大两部分实验室阶段的小试生产稳定后应逐步放大到中试。中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的环节是二者之间的桥梁同时对评价工艺路线的可物性、稳定性也具有重要意义。明确中试放大的主要任务要重视中试规模的评价要明确工艺优化是一个动态过程关注杂质的分析、研究工作。  、在药物辅料的选择上有什么一般要求?答:药物辅料的选择上一般要求为:.主药与辅料的相容性要进行研究。全新化学结构的药品在进行处方的筛选、研究时应重视主药与辅料相互作用的考察。辅料应为“惰性物质”性质稳定不与主药发生反应无生理活性不影响主药含量测定对药物的溶出和吸收无不良影响。根据以上原则我们在选择辅料时首先要进行主药与辅料的相容性研究。可通过前期的调研了解辅料与辅料之间辅料与药物之间相互作用的情况以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。   对于缺乏相关研究数据的可进行相容性研究。如对于固体口服制剂:可选若干种辅料对辅料用量较大的(如填充等)用主药:畏料=:比例混合地辅料用量较小的(如润滑剂等)中主药:辅料=:比例混合取一定量对照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法分别在强光(±Lux)、高温(℃)高湿(±)条件下放置天用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变化。必要时可用原料药和辅料分别作平行对照实验以判断是原料药本身的变化还是辅料药的影响。如条件允许可用热分板(DTA或DSC)等方法进行实验以判断主药与辅料是否发生相互作用。.辅料的筛选要择优。()要符合药物的作用机制。辅料的选择首先考虑要符合药物的作用机制。()要符合剂型的特点和要求。()要研究辅料理化性质对制剂的影响。辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量主要包括:分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流动性、水分、PH等。对于缓、控释制剂中使用的高分子材料其分子量、黏度的变化可能对药物的释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的也可能与辅料供货来源有关。因此需根据制剂的特点及药品的给药途径分析处方中可能影响制剂质量的辅料理化性质必要时应制订相应的质控标准并注意选择适宜的供货来源保证辅料质量的稳定。()要关注可能发生的不安全因素。在处方的筛选过程中同大多数药物一样辅料本身也存在一定的毒性因此也要经常关注可能发生的不安全因素。.辅料的来源要规范。我要对药用辅料实行注册审批管理。《药品注册管理办法》第十八章附录第二百零四条规定:“填接接触药品的包装材料和容器、辅料的管理办法由国家药品监督管理局另行制定”。()要提供所用辅料的合法来源。原则上制剂中所使用的辅料应为国家有关主管部门(国家食品药品监督管理部门以及原卫生行政部门)批准生产或进口的药用辅料。国产辅料:提供批准生产的证明文件、执行的质量标准、生产单位的出厂检验报告书或申报单位自检报告。进口辅料:提供《进口药品注册证》、质量标准、口岸药检所检验报告书或生产单位自检报告。药物制剂中使用未经国家有关主管部门批准生产或进口的辅料除下述的几种特殊情况外均应按新辅料申报注册获得批准后方可使用。①申报单位使用国外公司生产并且已经在国外上市药品中使用但尚未按药用辅料正式批准进口的辅料若仅供自己申报的制剂品种使用在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》及口岸药检所检验报告但申报单位须提供该辅料的国外药用依据、质量标准(原生产厂家标准或国外药典标准)及申报单位的自检报告。临床研究完成后若该制剂品种获准生产所用辅料需获得SFDA批准进口后方可用于制剂产品的生产。②对于制剂中常用、已收载于国外药典但国内尚示批准的国产辅料药物制剂中需使用申报单位可参照国外药典标准制订其内控标准并在充分考虑安全性问题的前提下可用于临床前研究及临床样品的制备。临床研究完成后若该制剂品种获准生产所用辅料亦需获得SFDA生产批件方可在制剂生产中使用。③一些辅料已在上市制剂中使用但在现行各国药典和国内药用标准中均未收载国内也无正式批准的药用规格产品。药物制剂中若使用这类辅料应提供上市产品中已有使有的依据在制订严格的内控标准后可用于临床前研究及临床样品的制备。但在制剂被批准生产前所用辅料应获得注册批准。④口服制剂使用的着色剂、矫味剂若目前国内尚无药用规格产品可使用符合国家食品标准要求的食品添加剂。外用制剂中使用的辅料若暂无药用规格产品在充分考虑安全性的前提下可使用符合国家化妆品标准要求的辅料。⑤已被批准生产但未明确其适用的具体给药途径的辅料如应用于注射剂、滴眼剂、体内植入等制剂申报单位应提供此种辅料可用于注射等给药途径的依据并建议在充分考虑安全性的前提下制订其内控标准必要时需做进一步精制处理。()对一些辅料品种尚需制订内控的质量标准。对原有地方标准的辅料品种建议参照现行的国外药典标准和生产工艺的实际情况增加切实可行的内控标准。   对已收入国外药典的辅料内控标准可参照国外药典标准制订但应对不同生产工艺可能引入的杂质进行分析必要进增加检查项目。   对国内外药典均未收载但在上市制剂中已使用的辅料制订内控标准应有详细的制订的依据应对辅料生产过程中可能引入的杂质进行分析对有害有毒杂质应制订严格的控制方法。对已批准生产但未明确其适用的具体给药途径的辅料若用于注射剂、滴眼剂、体内植入剂等制剂的应在内控标准中增加检查项目或提高相关的限度要求。对这些剂型所用辅料制订的内控标准建议经省级药检所复核。()辅料若改变给药途径或用量超过常规用量需提供安全性方面的试验资料及文献资料证明在此途径或用量下使用的安全性。()制剂中辅料一般不应显示药理活性如果使用有一定药理活性的辅料(如氯基酸等)应明确其不显示药理活性的量其用量应控制在该量之下。()地一些特殊情况需考虎在制剂中对辅料做相应要求。例如静脉输液剂中将氯化钠或葡萄糖等作为等渗调节剂质量标准中应规定其含量及鉴别。.辅料的用量要合理。应了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料或辅料用量过大超出常规用量且无文献支持的需进行必要的药理毒理试验以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料应充分证明所用途径及用量下的安全性。对具有一定药理活性的辅料如:抗氧剂L半胱氨酸(参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢)稳定剂枸橼酸(具有抗凝血作用)应明确其不显示药理活性的量其用量应控制在该量之下。 、制剂工艺研究的一般原则有哪些?答:制剂工艺研究的一般原则为:.制备工艺的选择。在选择适宜剂型的基础上应综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素来选择适宜的制备工艺。()应考虑剂型的因素。制备工艺是基于具体剂型的通过对所选剂型常用制备工艺的分析并结合药物的特点选择适宜研究新工艺。制备工艺的设计和选择还应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。如片剂的常用制备工艺有:①湿法制粒工艺:最常有的片剂制备工艺但不宜用于对湿热不稳定的药和。②干法制粒工艺:有于热敏性物料及遇水易分解的药物。③直按压片:工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物但对物料的流动性、可压性要求高④干式颗粒压片:对湿热敏感不宜制粒且压缩成型性差的药物了可用于含药较少物料。⑤双层片:用于复方制剂、缓控释制剂。胶囊剂的常用制备工艺有:①粉末直接填充。②颗粒填充。③小丸填充。()根据药物的理化性质。选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。如具有多晶型现象的药物且晶型影响药物的稳定性和或生物利用度制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。遇湿、热不稳定的药物制备工艺应尽量避免水分、温度的影响。()兼顾拟达到的质量指标。拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。如:制备零级缓控释制剂目前常用的亲水凝胶骨架片工艺较难达到质量要求但若采用渗透泵技术就会有较大的技术优势较易达到各项质量指标的要求。.工艺参数的确定。基本的制备工艺选择确定后应结合药物的理化性质、制剂设备等因素通过试验研究确定具体的工艺参数。常见的工艺参数有:①药物粉碎的具体方法粒度要求②药物与辅料的混合方法采用的设备、混合时间③片剂湿法制粒时黏合剂的加入量 及加入方法④湿颗粒的干燥温度及时间⑤片剂片压力⑥包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间⑦注射剂的灭菌温度及时间.工艺的验证。制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品工艺是否稳定是否可控等。()工艺研究阶段的验证。工艺研究阶段验证的目的是为了保证生产过程中药品的质量及其重视性。研究重点为:确定影响制剂生产的关键环节和因素并建立生产过程的控制指标和工艺参数。下面为制剂基本的评价项目:片剂:外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性(休止角)量均匀度(小剂量片剂)胶囊剂:外观、内容物的流动性(休止角)、溶出度或释放度、含量均匀度(小剂量胶囊)、有关物质、含量颗粒剂:性状、粒度、溶也度、有关物质、含量、溶化剂、干燥失重注射剂:外观、色泽、澄明度、PH、渗透压、含量、有关物质滴眼剂:溶液型:性状、可见异物、PH、渗透压、含量、有关物质混悬型:性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性(多剂量产品)、PH、有关物质、含量软膏剂、乳膏剂:性状、粒度(混悬型)、粘度、有关物质、含量口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂:溶液型:性状、色泽、澄清度、PH、有关物质、含量混悬型:性状、沉降体积比、PH、再分散性(多剂量产品)、干燥失重(干燥悬剂)乳剂型:性状、有关物质、含量、含量均匀度贴剂:性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物质、含量凝胶剂:性状、PH、粒度(混悬型)、含量、有关物质、含量栓剂:外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质主要的工艺参数为:①溶剂配比及溶解方法②混合泵流速、混合比率、滤膜张数、滤膜孔径对脂质体粒径的影响③挤压器个数对系统压力的影响④循环泵的转速、柱压对超滤速度的影响⑤洗液体积对溶剂的残留的影响()放大生产对工艺的验证。放大生产工艺的验证是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段药品工业化生产的重要基础也是制剂工艺进一步完善和优化的途径。研究中应注意以下事项:对数据的详实记录和积累关注前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别如这些差别可能影响制剂的性能则需要考虑进行进一步研究或改进。 、稳定性研究应注意哪些问题?答:稳定性研究的设计应根据不同的研究目的结合原料药后果化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行须注意以下几个问题:.样品的批次和规模。一般地影响因素试验月采用一批样品进行加速试验和长期试验采用三批样品进行。   稳定性研究应采用一定规模生产的样品以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。   对于中试规模如何界定的问题在家在理解上也各不相同。应该说如何定义中试规模不能简单地从每批产品数量上理解判断一个工艺是否达到中试的根本点应该有两点:一是该工艺所用的仪器设备及操作流流程应与大生产一致不同之处仅在于规模比大生产小二是规模与大生产不能相差过大。.包装及放置条件。稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。原料药和药物制剂应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装所用材料和封装条件应与大包装一致。   稳定性考察放置条件应考虑剂型、包材等多种因素。如:半透过性容器包装(塑料瓶、多层非PVC共挤袋)内的制剂除了对常规指标进行考察外还应该对其可能发生的水的损失进行评价。此类产品的加速试验应在较低的相对湿度的条件下进行如:RH以验证是否存在水分的丢失。.考察时间点由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的需求量变化。   考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中总体考察时间应涵盖所预期的有效期中间取样点的设轩要考虑药品的稳定性物点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品应适当增加考察时间点。.考察项目。在设计研究方案时应注意考察项目的齐全性以便全面反映产品的质量变化。药物的稳定性一般包括物理稳定性、化学稳定性及微生物稳定性三个方面。物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变如片剂的硬度、外观的改变混悬液沉降体积比的改变软膏的分层等。微生物稳定性是指因微生物的大量生长而引起的药品质量的变化如未经灭菌处理、或灭菌不彻底所致的药品的霉变、产生恶臭和异味等。化学稳定性系指药品的化学质所产生的改变。我们在稳定性考察中一般比较关注药品的化学稳定性但对物理稳定性与微生物稳定性的变化却不够重视。药审中心在电子刊物关于“化学药稳定性申报要求的常见问题答疑”中建议:申报小针、粉针、输淮剂的稳定性研究除进行外观色泽、含量、pH、澄明度、有关物质等考察外为了保证效期内产品的质量需在效期末增加无菌、细菌内毒素(或热原)、不溶性微粒(输液剂)等的考察。另外还应根据原料药的结构与制剂的特性设定必要的特异性的检测项目。.对分析方法的要求。评价指标所用的分析方法应经过充分的验证具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。   方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。.“显著变化”的概念。稳定性研究中如样品发生了显著变化则应改变条件再进行试验。一般来说原料药的“显著变化”应包括:①性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定晶型、水分等变化超过标准规定②含量测定超过标准规定③有关物质如降解产物、异构体的变化超过标准规定④结晶水发生变化制剂的“显著变化”应包括:①含量测定中发生的变化或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标②药品的任何一个降解产物超过标准规定③性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每次给药剂量等)超过标准规定④pH值超过标准规定⑤溶出度或释放度超过标准规定对包装在半通透性容器内的药品:在经过℃(±℃)(±)RH条件下平衡放置个月后与其初始值发生的水分减少被认为是“显著变化”。.需要重新配制使用药品的稳定性要求。对注射用粉针剂、溶液片剂等应考察临床使用条件下的稳定性。方法:在实际使用条件下的时间周期内采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价在试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测评价指标。.多剂量产品的使用拆封后的稳定性考察。对于多剂量产品的使用拆封后产品暴露于外界环境因素可能变得不稳定容易使微生物超标产生降解产物等为保证产品的安全、有效应进一步进行稳定性研究将研究的结果写入使用说明书。   考察的样品:选择批中试的样品其中有一批应临近效期末如果是多规格、多包装产品应选择最容易产生变化的规格和包装样品进行试验。模拟临床使用方法和环境考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货架期标准一致包括样品的物理、化学、生物学性质。注意考察时间应足够长。 、如何进行复方制剂的杂质研究?答:复方制剂杂质的产生和控制较为复杂杂质分析和定量方式尚需进一步探讨本指导原则暂不载入此部分内容。复方制剂杂质的研究的思路可参照本指导原则的基本精神展开并作如下关注:   主药的稳定性:将不稳定主药的降解产物和主药带进的毒性杂质或含量较高的杂质(尤其已知杂质)作为杂质研究检测的重要内容无法兼顾其他杂质时首先保证此类杂质监控。   主药之间、主药与辅料之间的相容性:主药之间的相互作用应作为复方制剂杂质研究的重点。测方法:HPLC法具有更加重要作用。   专属性:成份多极性相差较大时梯度洗脱法可加以研究采用仍不能满足检测时采用不同色谱系统分别测定但要注意避免杂质的漏检和重复计算。   灵敏度:吸收波长要兼顾各成份的杂质或降解产物。各杂质的UV吸收相差较大时可采用不同检测波长分别测定或换用通用型检测器。   控制、源头控制及过程控制的相互结合包括:   建立有效的杂质检测方法是实现复方制剂杂质控制的重要内容。   确实无法同时检测杂质时对不稳定主药的降解产物和主药带进的毒性杂质或含量较高的杂质(尤其已知杂质)进行检控也可达到杂质控制的目的。   通过原料药的源头控制及制备工艺的过程控制实现杂质控制有时是一行之有效的方法但要经试验验证并制订切实可行的控制措施(GMP、SOP)。 、在残留溶济研究中需注意哪些问题?答:在残留溶剂研究中需要关注以下六个问题:.药典附录中无限度规定和未收载的有机溶剂:如在药物的制备过程中使用到了这类溶剂建议药物研发者尽量检查有关的毒性等研究资料关注其对临床用药安全性和药物质量的影响。同时本指导原则也将逐渐完善这些有机溶剂的相关问题。.未知有机挥发物:在进行检测时有时可能会出现一些未知的色谱峰建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的建议可参考对未知杂质限量控制的方法控制未知有挥发物的总限度。.多种有机溶剂综合影响:目前基本为单独控制暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为g计算得到的结合一般药物临床应用情况该控制方法可行。但当使用的溶剂很多或残留量较大的情况下建议关注多种有机溶剂的综合影响。.中间体的残留溶剂:国内对中间体的控制尚不完善目前仍建议直接控制终产品的质量。鼓励尝试通过多种途径有效地控制终产品的残留溶剂。合成过程中所使用的起始原料可分不同类别进行相应的控制。.制剂工艺对制剂残留溶剂的影响:制剂过程中有时使用有机溶剂建议在制剂的质量研究中对相应有机溶剂进行残留量研究和控制。.辅料残留剂的研究及对制剂的影响:辅料残留溶剂情况影响制剂的质量。新研发的辅料的残留溶剂研究与前述原料药的残留溶剂的研究一致。常规辅料的残留溶剂情况及其对制剂质量的影响建议逐步予以关注。在申报资料有关残留溶剂研究方面常见的问题:.不合理采用第一类溶剂如:采用四氯化碳对中间体重结晶.近期文献合成中已改用第二类溶剂研究者仍采用远期文献一类溶剂.无法避免第一类溶剂文献检查不全面比较文献跟踪不及时(虽在前步使用)但又未检测。仿制药合成中采用二类溶剂由于原国家标准未制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。.第二类溶剂在合成中末三步前使用但未检测。.第三类溶剂(如:常用丙酮)精制未检测。.不重视数据积累不重视对中试、生产规模产品中残留溶剂的研究。.把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中。.供试品配制不合适如:以水配置水难溶性药物如:氯雷他定。.发现残留溶剂已超出允许范围如氯仿残留量高于乙醇残留量高于不分析原因、不优化工艺降低残留量。 、说说现颁布的化学药物研究十六个技术指导原则相互关系。答:现颁布的化学药物研究十六个技术指导原:.化学药物稳定性研究技术指导原则药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据以保障临床用药安全有效。   稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点贯穿药品研究与开发的全过程一般始于药品的临床前研究在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。   本文为一般性原则具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。.化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则原料药的制备是药物研究和开发的基础是药物研发的起始阶段其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药为质量研究提供信息通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行为上市药品的生产提供符合要求的原料药。   本指导原则旨在反映原料药制备研究的基本规律并遵循该规律进行原料药的研发确定符合相关法规的、科学的基本技术要求为药物研发者在原料药制备研究中提供基本的技术指导同时使药物研发者对在药品评价过程中所需要关注的问题有一个清楚的认识。   本指导原则主要内容为概述、研究的一般过程、研究的基本内容、名词解释、参考文献等。概述就本指导原则起草的目的意义、适用范围等方面进行介绍。   研究的一般过程为药物研发者提供原料药制备研究的通用规律使药物研发者对药物研发过程有一个整体的认识。研究的基本内容主要对工艺的选择、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、中间体的要求、工艺的优化与中试、杂质的分析、“三废”的处理和工艺的综合分析等方面进行了阐述其研究内容基本上是按照原料药制备的研发过程进行设置的从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求强调了对工艺过程控制的重要性目的是使药物研发者按照以上要求进行研究可以得到一个合理、可行的生产工艺名词解释对本指导原则中涉及的专有名词进行解释以免引起歧义参考文献给出本指导原则所采用的文献依据。本指导原则是一个通用的原则适用于经化学全合成或半合成以及从动、植物中提取的原料药的研制包括新药、进口药和已有国家标准的药物。经微生物发酵得到的药物也可参考本指导原则的相关要求。   需要说明的是在药物研发过程中由于药物自身的特性存在很多特殊情况并且随着学科的发展新技术和新方法不断出现会遇到很多目前难以预料的问题因此本指导原则只是给予药物研发者在原料药制备研究中应关注的基本问题药物研发者亦可根据原料药研发的实际情况采用其他更有效的方法和手段但是必须符合药物研发的规律并提供科学合理的依据。   原料药的结构确证研究是药物研发的基础其主要任务是确认所制备原料药的结构是否正确是保证药学其它方面研究、药理毒理和临床研究能否顺利进行的决定性因素。   本指导原则是根据药品管理法规的有关要求通过对原料药结构确证研究过程的分析为药物结构确证研究提供基本技术要求。本指导原则主要内容为概述、研究的一般过程、研究的基本内容、名词解释、参考文献等部分。概述主要对本指导原则起草的目的、背景、适用范围等进行介绍。研究的一般过程主要阐述了药物结构确证研究的基本规律使药物研发者对此有整体的认识。研究的基本内容对结构确证方案的确定、样品的要求、药物的名称、结构式、理化常数、结构确证经常使用的方法或手段及其目的和意义、不同结构类型药物的不同要求、综合解析等方面进行了说明。名词解释对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。   本指导原则是一个通用的原则适用于经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药包括新药、进口药和已有国家标准的药品。   本指导原则仅为基本的技术要求随着科学技术的发展必然会出现新方法和新手段因此在药物结构确证研究中不应机械地照搬指导原则的方法应结合药物的结构特征采用有效的手段与方法以达到对药物结构准确确证的目的。.化学药物杂质研究的技术指导原则任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内将直接关系到上市药品的质量及安全性。 本指导原则是在借鉴国外相关指导原则的基础上结合我国新药研发的实际情况制定的。目的是为我国的药品研发提供有益的指导从而提高药品的质量保证人民的用药安全。   由于新药研究的探索性很强每种药品的具体研究情况差异有可能很大本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部仅提供了一个基本的研究思路和方法。   特殊情况下研究单位可在科学、合理的基础上对杂质进行研究只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内就达到了杂质研究的目的。   本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴但如有可能也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研究也实行行政审批的管理所以本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请也适用于临床研究的申请。.化学药物制剂研究基本技术指导原则药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定、使用方便。如果剂型选择不当处方、工艺设计不合理对产品质量会产生一定的影响甚至影响到产品的药效及安全性。因此制剂研究在药物研发中占有十分重要的地位。    本指导原则是根据国内药物研发实际状况在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上考虑到目前制剂研究中容易被忽视的关键问题进行制订的。   由于药物剂型及生产工艺众多且各种新剂型和新工艺也在不断出现制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求不在本指导原则中详述药品申请人可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则化学药物刺激性、过敏性和溶血性是指化学药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药对用药局部产生的毒性(如刺激性和过敏性等)和或对全身产生的毒性(如过敏性和溶血性等)。它是临床前安全性评价的组成部分。   药物的活性成分及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质(如pH值、渗透压等)均有可能引起刺激性和或过敏性和或溶血性的发生因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和或全身毒性以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围、临床研究监测指标并为临床解毒或解救措施提供参考保障临床用药的安全、有效。   本指导原则适用于化学药物主要内容包括化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究和评价的总体原则、一般原则和常用试验方法。化学药物残留溶剂研究的技术指导原则药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害因此为保障药物的质量和用药安全以及保护环境需要对残留溶剂进行研究和控制。本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUseICH)颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典(theUnitedStatesPharmacopoeiaUSP)、英国药典(BritishPharmacopoeia,BP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeiaEP)、中国药典(ChinesePharmacopoeia,ChP)相关内容的基础上结合我国药物研发的特点通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。   本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究也为药物评价者提供参考。考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论并以此为基础探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。考虑到药物研究开发的阶段性本指导原则适用于药物研发的整个过程。.化学药物临床药代动力学研究技术指导原则新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分也是临床制定合理用药方案的依据。   在药物临床试验阶段新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物-药物的药代动力学相互作用研究。、目标适应症患者的药代动力学研究、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征为临床合理用药奠定基础。   鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析确定不同阶段所拟研究的具体内容合理设计试验方案采用科学可行的试验技术实施相关研究并做出综合性评价为临床合理用药提供科学依据。.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则药物制剂要产生最佳疗效其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数间接预测药物制剂的临床治疗效果以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。   生物利用度(BioavailabilityBA)是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关假设在同一受试者相同的血药浓度时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度并产生相同的疗效那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性即生物等效性(BioequivalenceBE)。   BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。   本指导原则主要是针对化学药品口服制剂的BA和BE研究也适用于其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况对于一些特殊问题仍应遵循具体问题具体分析的原则。.化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则   临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据是药品注册所需的重要文件。   本指导原则的目的是向药品注册申请人(简称申请人)或临床研究者提供合理思路以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述对试验实施过程应条理分明地描述应该包括必要的基础数据和分析方法以便于能够重现对数据和结果的分析。本指导原则包括了以下的临床研究:I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期III期临床试验、生物利用度生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述也适用于其它以注册为目的的临床研究。本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架列出了报告中应涵盖的基本点不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。.化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则新药经临床前研究后其有效性和安全性的评价需要由临床试验加以确认。由于临床试验通常是根据研究的目的通过足够数量的受试者(样本)来研究药物对疾病进程、预后等方面的作用因此临床试验设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排并最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析在保证试验结果科学、可信的同时尽可能做到高效、快速、经济。因此统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。   本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为重点包含了对临床试验的总体考虑以及试验设计、试验过程和结果分析时的统计学问题旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导以期保证药物临床试验科学、严谨和规范。本指导原则主要适用于临床试验的后期(确证性试验)但应尽可能用于临床试验的各个阶段。.化学药物急性毒性试验技术指导原则动物急性毒性试验(AcutetoxicitytestSingledosetoxicitytest)研究动物一次或小时内多次给予受试物后一定时间内所产生的毒性反应。拟用于人体的药物通常需要进行动物急性毒性试验。急性毒性试验处在药物毒理研究的早期阶段对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息。   本技术指导原则适用于化学药物的动物急性毒性试验。   本指导原则重点阐述急性毒性试验中动物、剂量、给药途径选择的基本原则对所获得数据的分析及评价要求以及其中所涉及的科学原理与制定本指导原则的背景。化学药物长期毒性试验技术指导原则长期毒性试验(重复给药毒性试验)是药物非临床安全性评价的核心内容它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助促进药品审评机构与药品注册申请人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。   本指导原则为化学药物长期毒性试验的一般性原则仅代表目前对于长期毒性试验的基本认识其中的内容不完全是进行药物长期毒性试验时必须完成的内容。具体药物的长期毒性试验应在本指导原则的基础上根据药物的自身特点制订试验方案。   长期毒性试验的试验设计以及对于结果的分析和评价都应围绕其目的而进行。通过长期毒性试验应该能够对于受试物的临床不良反应、临床毒性靶器官或靶组织、安全范围、临床需重点检测的指标以及必要的临床监护或解救措施做出合理的预测和判断。.化学药物一般药理学研究技术指导原则广义的一般药理学(GeneralPharmacology)是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究包括安全药理学(SafetyPharmacology)和次要药效学(SecondaryPharmacodynamic)研究。本文所指的一般药理学仅限于安全药理学研究的内容。安全药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和或补充的安全药理学研究。   追加的安全药理学研究(FollowupSafetyPharmacologyStudies):根据药物的药理作用和化学类型估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑可能影响人的安全性时应进行追加的安

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