新版GMP对工程项目的影响及实施方案--金毅2011.3.3北京

1 -1- 新版GMP对 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 项目的影响及实施 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 金毅 2011.03.03 北京 -2- 目录 • 2010版GMP与98版GMP在工程项目 方面的差异 • 2010版GMP对工程项目实施的影响 • 在洁净室和HVAC方面的实施方案 -3- 一、2010版GMP与98版GMP在工程项目方面的差异 2010版GMP于2011年2月正式颁布（未见附录），在 工程项目方面影响是全面而巨大的，对制药工程项目有明 显影响。 -4- GMP基本内容 Personnel人员 Premise 厂房 Equipment设备 Sanitation & Hygiene卫生 Production生产 Quality Control质量控制Documentation文件 Internal Audit内审 Storage仓储 Complaints投诉 Product Recall产品召回 Contract Manufacturing & Analysis 委外生产和分析 RE CA LL -5- • 第2条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当 涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符 合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 在厂房、设备、维护保养和工程项目文件方面提出了更高要求 总则 -6- 厂房与设施 • 第38条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要 求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 • 第40条企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的 生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨 碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 • 第42条厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以 及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 • 第43条厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。 • 第44条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制 区不应作为非本区工作人员的通道。 中国药典2010年版对应高效液相色谱 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 2 -7- • 第45条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 • 第46条 2.生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品 （如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂 房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作间应保持相对负压，排 至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的 进风口； • 第46条 3.生产β-内酰胺结构类、性激素类药品必须使用专用设施（如独立的 空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开； • 第48条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统， 使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证 药品的生产环境。 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯 卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止 污染和交叉污染。 厂房与设施 -8- 厂房与设施 • 第49条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严 密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。 • 第50条各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现 不易清洁的部位，应尽可能在洁净区外部对其进行维护。 • 第52条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 • 第53条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间） 应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清 洁。 -9- 厂房与设施 • 第58条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥 并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、 光照），并进行检查和监控。 • 第62条通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求 一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。 • • 第63条质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生 物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。 • 第69条更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得 与生产区和仓储区直接相通。 -10- 设备 • 第71条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能 降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要 时进行的消毒或灭菌。 • 第74条生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应 光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药 品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。 • 第77条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直 接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。 • 第89条应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以 及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。 -11- 设备 第94条药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药 品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。 第95条饮用水应符合国家有关的质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，纯化水、注射用水应符合《中华人 民共和国药典》的质量标准。 第96条水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设 定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第97条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通 气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、 盲管。 第98条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 （WHO有单独的制药用水指南） -12- 设备 • 第99条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注 射用水可采用70℃以上保温循环。 • 第100条应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供 水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒 限度、纠偏限度和应采取的措施。 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 3 -13- 二、2010版GMP对工程项目实施的影响 • 建筑物设计：易清洁、防爬虫带、浅沟 • 设备选型：依据生产组织选购，如96条对运行能力的要求等 • 洁净室及HVAC • 水系统 • 文件管理 -14- 无菌药品GMP的对比 • 洁净级别 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 动态(3) ≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm A级(1) 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900 C级 352000 2900 3520000 29000 D级 3520000 29000 不作规定 不作规定 中国、WHO、欧盟三者相同 A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别 为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子 的级别为ISO 5。 -15- 无菌药品GMP的对比 • 微生物限度 级别 浮游菌cfu/m3 沉降菌（） cfu /4小时(2) 表面微生物 接触碟（） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级 1 1 1 1 B级 10 5 5 5 C级 100 50 25 － D级 200 100 50 － 中国、WHO、欧盟三者相同 1. 表中各数值均为平均值 2. 单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉 降碟连续进行监测并累积计数。 -16- 洁净级别区域划定 洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C级背景下的局部A 级 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） C级 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 中国、WHO、欧盟三者基本相同 -17- 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产示例 B级背景下的 A级 处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、 压塞、轧盖(2)等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下 的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 中国、WHO、欧盟三者基本相同 -18- • 洁净级别划分  静态-动态的变更  A区层流流速：0.36-0.54 m/s (0.45 ±20%）  无菌生产区：A/B （B级为静态100级，动态10000级） • 洁净区功能的调整  冻干小瓶轧盖（A/C，A级送风）  对高要求级别区，更衣最好进出分开 • 无菌生产监控  A级区：关键操作，进行全过程微粒监测  C、D级区：按质量风险管理监测 洁净级别及动态粒子检测 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 4 -19-  A级：层流0.36-0.54m/s (离扩散板15-30cm), 工作面的流 速不小于0.36m/s。  HEPA过滤器检漏：每6个月，不超过12个月  动态C级和静态D级：每个点取样量至少2L, 时间至少1min; 每个房间至少3个取样点  热力灭菌：装载最冷点温度记录，最好有另一个独立的温 度探头复核。  湿热灭菌：监测温度和压力。控制仪表通常与监测仪表和 记录仪分开。  气体和熏蒸灭菌：环氧乙烷、气化双氧水  过滤灭菌：同个过滤器不可使用超过１个工作日，除非验 证。 -20- 无菌药品GMP的对比 WHO 特别的规定: • Ａ和Ｂ级区：应能从洁净区外观察到其操作 • 门：开向压力高的一侧 • 气闸间或更衣间：两侧不宜超过２个洁净级别。 -21- 压差 相邻洁净区房间之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。 ------EUcGMP 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不 低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应 保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 -----中国新版GMP 相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡 -------FDA 归结起来，中国、FDA、欧盟三者基本相同 -22- 三、洁净室和HVAC的实施方案 • 附录没有正式公布，参照WHO标准 • 洁净室&HVAC为例 洁净系统要素 -23- 洁净室的控制参数  悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和 无菌程度  温度和相对湿度：主要影响产品 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 条件和细菌的繁 殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响  换气次数：影响洁净度和人员舒适度  自净时间：代表系统的“恢复能力”  工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度  压差：影响洁净度  照度：影响产品的工艺条件  噪声：影响人员舒适度  新风量：影响人员舒适度 -24- • 某项目设计图纸实例 冻干A级走廊 独立的压盖区，人流、污物流，相对负压 动态粒子检测点 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 5 -25- 粒子动态监测 --------分装区域 -26- 分装线分装区域 A级动态监测 分装线分装区域 微生物监测 -27- 冻干走廊A/B级动态监测 -28- 粒子动态监测的风险分析 • 连续动态监测 • 自动记录与报警 • 自动停机设置 基于风险控制，制定标准 • 影响因素 人流扰动、物流扰动、偶然因素、传感器灵敏度、系统校验等 -29- 气流组织 应证明各种气流方式无导致污染的风险，例 如，应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备 以及操作人员散发的粒子吹向洁净要求高的区域。 生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经 15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到 “静态”标准。 -30- 气流组织 • 气流型态随区域内的生产设备、单向流罩、人员操作活动 等随时发生变化。 • 对于非单向流的区域，送风口布置必须均匀，以保证房间 空气的强烈混合。 • 回风口必须位于空气流通较小的部位（例如，在房间内较 低的角落）。 • 对于垂直单向流保护罩，回风口必须在低位处。 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 6 -31- 核心操作区气流方向示例 M M SCIP 灭菌 直接包材 接触部 100级 10000级 -32- 核心操作区气流方向示例 M M SCIP 灭菌 直接包材 接触部 0.45±20% m/s Grade”A” Grade”B” 质量控制 关键点 操作者不进入 Grade”A”区域。 -33- 20 883, 2 m3/h 150 m3/h 150 m3/h 700 m3/h 150 m3/h 15 937 m3/h 16 762 m3/h 7694 m3/h 17861 m3/h THE A3-A6 ROOM 空气泄漏考虑示意图 需要考虑各种扰动等因素 Q(leakage) = 1150 m3/h QTOutlet = 79 137, 2m 3/h -34- Isometric View of the airflow pattern in the protection enclosure : The animation shows that the flow is laminar in the protection enclosure in all the volume. 气流模拟示意图 动态模拟演示 -35- 风速模拟示意图 动态模拟演示 截面风速 -36- 单向流保护 操作人员是核心区内的最大污染源，因此： • 要避免操作人员在单向流罩下的活动 • 要避免操作人员对单向流罩内的生产活动进行经常性 的干预，如不可避免，则： 采用手套箱操作 采用隔离装置 • 冻干生产小瓶自动进出冻干机系统 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 7 -37- 单向流保护 • 单向流既要保护产品，又要保护人员不被产品所污染。 • 从GMP角度来说，产品的保护是主要的。 • 要仔细设计核心区的操作人员站立区和房间排风口位置， 使人员位于单向流罩的下风向。 • 生产强效药品时，最有效的办法是采用隔离装置达到产品 和人员的双重保护。 -38- 10-15% BLEED OUT TO ROOM 10-15% MAKE UP FROM ROOM AIRFLOW @ 0.475 m/s AVERAGE VELOCITY 负压称量罩确保配 料称量过程安全可 靠,完全不必担心交 叉污染,高效下均流 膜的设计与使用， 确保A级区面风速 均匀,在0.45m/s正 负20%范围内,符合 新版cGMP要求。 负压称量罩或层流设施原理示意图负压称量罩或层流设施原理示意图 -39- 工程实例 -40- 工程实例工程实例 -41- 压力梯度及压差 • 设置合理的压差可以抵御来自较低级别区的污染 • 无菌生产区内部必须以核心区为中心，设置一定的压力梯 度，以保护最核心的区域免受微生物污染。 • 压力梯度是靠控制不同区域的压差来实现。 -42- 压力梯度及压差 • 无菌生产核心区与相邻低级别区、洁净区与非洁净区之间 必须设置必要的压差，以维持适当的压力梯度。（新版 GMP规定在10Pa。） • 无菌生产核心区内，级别相同的房间之间，也必须设定气 流方向。 • 气流方向遵循由核心区向外递减原理，以减少对产品的任 何潜在污染。 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 8 -43- 工艺设备对空调系统的影响 对风量和压力平衡影响较大的工艺设备： • 连续隧道灭菌烘箱 • 间歇式烘箱 • 轧盖机 -44- 温度和湿度 温湿度的确定，主要考虑两点： • 满足产品要求 • 满足操作人员舒适度要求 -45- 温度和湿度 满足产品要求 • 某些产品容易吸潮，如某些无菌粉分装、无菌原 料药生产等，则空调系统必须具有相应的除湿功 能。 • 某些生产制品，需要低温（2-80C）操作。 • 某些生产制品，需要高温（32-370C）操作。 -46- 温度和湿度 满足操作人员舒适度要求 • 核心区操作人员，穿着防护严密的洁净工作服，舒适度较 差，环境温度宜适当降低，以避免出汗造成人体污染物增 加。 • 一般温度范围： A/B级区：220C±20C, C/D级区：240C±20C • 一般湿度范围：45～60％±5％。 -47- 换气次数与自净时间 • 空气换气次数的确定，与区域内的微粒产生量、 设备/人员发热量有关 • 经验法则： CNC（EU D级）：6～20 AC/hr； 8级（EU C级）：20～40 AC/hr； 7级（EU B级）：40～60 AC/hr； 5级（EU A级）：工作面流速0.45m/s±20% 数据源于ISPE的HVAC实施指南（2008年版） -48- 换气次数与自净时间的关系 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 9 -49- 换气次数与自净时间的关系 • 换气次数20次/h，系统从10,000恢复到100级的 时间是 14min。 • 换气次数30次/h，系统从10,000级恢复到100级 的时间是9min。 • 换气次数40次/h，系统从10,000级恢复到100级 的时间是6min。 • 换气次数越大，系统由动态恢复到静态标准的 时间越短 -50- 谢谢大家！ 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html 中国药典2010年版对应高效液相色谱方法图谱库 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18761-fromuid-1023.html