药物合成反应-第二章_烃化反应

nullnull制药工程 授课人 王爱东 wad0103@hsu.edu.cn第二章 烃化反应 Hydrocarbylation Reaction 第二章 烃化反应 Hydrocarbylation Reaction Organic Reactions for Drug SynthesisHydrocarbylation ReactionHydrocarbylation Reaction定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（羟基、氨基、巯基）或碳架上氢原子均称为烃化反应。 烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香 分类 1）按形成键的形式分类 C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 C-C 2）按反应历程分类 SN1 SN2 E1 R概述概述（3）按反应物分类 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂 应 用 应 用 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍 学 习 重 点学 习 重 点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素 第一节氧原子上的烃化反应第一节氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 芳基磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化 一 醇的O-烃化 一 醇的O-烃化 通式 Williamson 醚合成方法结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚1 卤代烷为烃化剂：1 卤代烷为烃化剂反应机理：1 卤代烷为烃化剂反应机理：反应机理：SN1 反应机理：SN1反应机理：SN1例如糖化学中保护糖环-6位羟基的方法100%null 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：SN2伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1 影响因素 a RX的影响 一 醇的O-烃化第一节 氧原子上的烃化反应 影响因素 a RX的影响 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 影响因素 b 醇的影响 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响 催化剂: 溶剂: 过量醇 （即是溶质又是溶剂） 一 醇的O-烃化第一节 氧原子上的烃化反应 副反应 a 消除反应 一 醇的O-烃化第一节 氧原子上的烃化反应null第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化null副反应 a 消除反应 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化null第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化null第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 反应机理：a 酸催化 R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 反应机理：b 碱催化 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 实例 第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化null 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节 氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 4 烯烃作为烃化剂 4 烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在， 反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基： 实例： 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体 其它烃化剂： 二 酚的 O-烃化 1卤代烃、烯烃、硫酸酯 二 酚的 O-烃化 1卤代烃、烯烃、硫酸酯 卤代烃烯烃硫酸酯特点：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂null（1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应， 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸 二 酚的 O-烃化 2其它烃化剂 null（2）ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚 二 酚的 O-烃化 2其它烃化剂 三 多元酚的选择性烃化三 多元酚的选择性烃化例 第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化 1、伯胺的制备 2、仲胺的制备 3、叔胺的制备 二、芳香胺基杂环胺的N-烃化 1、N-烷基及N,N’-双烷基芳香胺的制备 2、芳香胺的制备 3、杂环胺的N-烃化 三、氨基的保护一、氨及脂肪胺的N-烃化 与卤代烃反应机理：一、氨及脂肪胺的N-烃化 与卤代烃反应机理：第二节氮原子上的烃化反应 null影响因素：第二节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化null Gabriel反应 1 伯胺的制备 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外， 适于各种带伯卤代烃的取代基一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null2 ） Gabriel反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null 3） 改良的 Gabriel反应一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null 4） Delepine反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null 5） 还原烃化 醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null 特 点 （2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 （3）低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，得混合物（当C>4，得伯胺，因为位阻的影响 （4）反应活性：醛>酮 脂肪族>芳香族 无立体位阻>有立体位阻 （1）催化剂 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null举例一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null 2 仲胺的制备 1） 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺 2） 还原烃化（芳香醛效果好） 当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应null 3 叔胺的制备 1） 仲胺与卤代烃作用 2） 仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2mol醛或酮还原烃化 一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应nullRX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 芳环: 苯环,芳杂环 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应) 1 反应式 第三节 碳原子上的烃化反应2 反应机理 ：C+ 离子对芳环的亲电进攻2 反应机理 ：C+ 离子对芳环的亲电进攻一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）a 当R相同时: RF>RCl>RBr>RI 一般来说, 卤代芳烃不反应 b 当X相同时 RCH=CH2X≈ PhCH2X>(CH3)3X> R2CHX>RCH2X>CH3X3 影响因素一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应(2) 芳烃的结构(2) 芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子 基后可发生F-C反应 (3) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应(4) 催化剂(4) 催化剂一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应(5) 溶剂(5) 溶剂一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应(1) 当烃基的碳原子数＞ 3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加(1) 当烃基的碳原子数＞ 3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加4 副反应一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应null (2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。 所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应举例举例一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)第三节 碳原子上的烃化反应null1 活泼亚甲基化合物的C-烃化二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应null 影响因素： （1）碱和溶剂的选择 a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾 b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化 二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化null（2）引入烃基的顺序 a 当R=R‘时,分步进行 b 当R≠R‘时， 当R、R‘ 为伯卤代烷，先大再小 当R、R‘ 为仲卤代烷，先伯后仲 当R、R＇ 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物 见教材p89页例子二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化null （3） 副反应 a 脱卤化氢的副反应 b 脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生 c 生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的R’X 二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化 2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化 (1)反应式 (2)机理 (3)影响因素 二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应nulla RX b 羰基化合物 i 醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法 ii 酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii 不对称酮的α-烃化二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应null B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度，碱中H位阻小 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量 A为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）\ 或酮过量或采用较弱的碱B Michael Addition / Conjugate Addition二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应null二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应(1)结构 (1)结构 (2)制备：醛、酮+胺缩合 (3)性质 羰基α-C、β-C烯胺烃化 3 烯胺的烃化二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应null（4）影响因素 优点： ①操作简单，原料易得，收率较高 ②尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合 ③无多烃化产物，只有单烃化产物 ④不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的c上 3 烯胺的烃化二、羰基化合物α-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应null第三节 碳原子上的烃化反应 作业作业1、用反应式举出8种醇、酚羟基的保护基 2、什么是相转移催化剂，举例说明Phase-Transfer CatalysisPhase-Transfer CatalysisnullAliquat 336 and Phase-Transfer Catalysis insoluble in organic phasecomplex – soluble in organic phaseoctyl groups are hydrophobic!Aliquat 336nullProductoctyl groups are hydrophobic!Aliquat 336ReactantReactantCheckCheckCHECKCHECK