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阿尔茨海默病(1)

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2011-11-04 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《阿尔茨海默病(1)pdf》,可适用于自然科学领域

【疾病名】阿尔茨海默病【英文名】【缩写】【别名】【疾病代码】【ICD】【病因和发病机制研究的进展】病因研究进展发病机制研究进展()β淀粉样肽在阿尔茨海默病(AD)发病中的作用:目前Aβ在阿尔茨海默病(AlzheimerdiseaseAD)的发病中起核心作用已得到人们的共识。Aβ肽聚集可形成神经毒性的原纤维并进而组成AD的病理特征之一(老年斑)。Aβ肽源自转膜蛋白(β淀粉样前体蛋白βAPP)。在生理条件下多数βAPP由α分泌酶裂解成可溶性的APP肽APP肽再进一步被γ分泌酶裂解产生P。极少部分βAPP在胞质溶酶体经β分泌酶和γ分泌酶作用裂解为Aβ。一般从βAPP代谢为Aβ肽过程分两步。首先β分泌酶在AβN末端裂解APP产生可溶的分泌性的APP衍生物和含膜成分的C末端片段。C末端片段进一步由γ分泌酶裂解为Aβ。在某些病理条件下如APP基因突变βAPP主要经β分泌酶和γ分泌酶裂解途径产生过多的Aβ导致AD发病。近年AD研究的一个重大突破是对β分泌酶和γ分泌酶的进一步认识。研究发现β分泌酶是一种转膜天门冬氨酸蛋白酶β位点APP裂解酶(BACE和BACE)BACE和BACE被称为新的转膜天门冬氨酸蛋白酶家族。而γ分泌酶被新近研究认为属于早老素蛋白(PS和PS)。早老素蛋白调节的膜内蛋白水解是Notch受体裂解、Notch调节的信号转导及其他蛋白加工的重要环节目前尚未明确早老素蛋白是具有独特功能的膜内蛋白酶还是γ分泌酶裂解APP和Notch的必要共同作用因子。根据Aβ产生过多导致AD发病学说在AD治疗上一个重要的措施是通过抑制β分泌酶和γ分泌酶活性而降低AD患者脑中Aβ含量尤其是抑制γ分泌酶的活性因为γ分泌酶是由βAPP裂解为Aβ的关键酶。目前许多科学家正致力于抑制中枢神经系统γ分泌酶或称为早老素蛋白酶活性药物的研究与开发并发现抑胃肽A可能成为最有前景的γ分泌酶抑制剂。另外LL是新近被发现的一种类似转换天门冬氨酸蛋白酶的化合物L和L也具有抑制γ分泌酶活性的作用。鉴于广泛的Aβ肽在AD患者脑中聚集形成老年斑这一客观事实有些科学家认为Aβ肽是AD发病的原发因素而AD的其他病理损害如神经纤维缠结的形成等是由Aβ肽聚集的毒性所介导。但在临床病理工作中发现有些患者脑中存在Aβ肽聚集却未发现老年斑或出现痴呆综合征反之有些AD患者脑中存在神经纤维缠结却无Aβ肽聚集。转基因动物实验提示仅有Aβ在脑中沉积可能不足以引起AD发病。因此单用Aβ产物过多来解释AD发病受到限制。()tau蛋白在AD发病中的作用:tau蛋白在脑神经细胞内异常聚集形成NFT是AD的另一重要病理特征之一。tau蛋白磷酸化对微管稳定和AD发病起着重要作用。正常生理条件下tau蛋白组成神经元的轴索蛋白在细胞内与微管结合并起稳定微管装配作用。同时tau是微管蛋白聚合成微管的启动子。另外tau蛋白通常与泛素相互作用泛素是与细胞内变性蛋白降解系统有关的蛋白。通常在人体内tau蛋白磷酸化去磷酸化维持平衡状态。即当tau蛋白过度磷酸化形成双螺旋丝(PHF)及NFT时则失去与微管结合的能力但当tau蛋白去磷酸化后可重新获得结合微管的功能。在AD患者脑中tau蛋白磷酸化去磷酸化失去平衡过度磷酸化的tau蛋白形成PHF及NFT而沉积于脑中导致神经元变性。目前tau蛋白如何形成PHF及NFT而导致神经元变性的确切机制尚未清楚。但有研究报道定位于号染色体的tau基因突变可导致tau蛋白异常聚集而引起额颞叶痴呆伴有或不伴有帕金森病综合征。因此tau蛋白功能缺陷可能是引起神经变性疾病的主要原因之一。根据tau蛋白在AD发病中的病理特征有些研究认为小分子tau蛋白磷酸化抑制剂可能成为有潜力的AD治疗药物。细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)是一种tau蛋白磷酸化激酶p是其内源性催化剂调节该激酶的活性。最近研究发现钙激活中性蛋白酶可将p消化为p而pCDK提高了tau蛋白磷酸化激酶的活性可能引起tau蛋白异常过度磷酸化。因此钙激活中性蛋白酶抑制剂有可能作为tau蛋白磷酸化抑制剂而成为治疗AD的候选药物。()过氧化在AD发病中的作用:过氧化在AD发病中起重要作用。过氧化作用可能不是AD发病的首发原因但在AD发病中它发生在脑神经元和组织损伤之前。许多神经变性病与过氧化作用有关如帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、迟缓性运动障碍、亨廷顿病(HD)及多发性硬化等。在这些变性疾病中过氧化作用在AD发病中的作用较明显。在AD患者脑中生物分子过氧化损害涉及范围较广泛包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和DNA氧化作用增强。目前氧化损害的机制尚不清楚可能与反应氧类(ROS)产物、铁的氧化还原作用、激活环绕老年斑的胶质细胞、线粒体代谢异常等有关。另外AD致病基因蛋白βAPP、载脂蛋白E(ApoE)或早老素在调解神经元凋亡或结合转运金属方面均与过氧化作用有关。临床上抗氧化剂治疗AD已应用于临床。如非甾体类抗炎药物、过氧化氢酶、雌激素、维生素E等。流行病学调查显示这些抗氧化剂药物治疗AD取得了一定的疗效并发现当抗氧化剂药物与金属螯合剂共同使用时可显著提高疗效。但也有研究报道抗氧化剂治疗AD未见明显疗效。()炎症在AD发病中的作用:据报道炎症与AD的发病有关。在AD患者脑中Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。研究证实Aβ肽可激活胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现激活的胶质细胞可通过炎性介质如白细胞介素(IL)、化学因子及神经毒性物质而引起神经毒作用。IL也可进一步引起其他神经因子的表达如白细胞介素(IL)。另外也有研究报道AD的慢性炎症是由于感染细菌、支原体等引起。尸检证实在AD患者脑中存在参与炎症过程的补体蛋白、细胞因子及蛋白酶。关于炎症与AD发病有关的报道较多其中较早较有说服力的报道来自年的临床观察即风湿性多发性关节炎的患者在长期服用抗炎药物后与同龄老年人相比AD患病率显著降低。因此炎症可能是AD发病的重要危险因素之一。流行病学调查提示抗炎药物可明显降低AD发病的危险性。因此在临床上抗炎药物可能成为治疗AD的有效措施之一。但用非类固醇类抗炎药物如消炎痛和双氯芬酸治疗AD的小规模临床试验未取得明显疗效。表明抗炎药物治疗AD有其局限性。然而最近研究发现特殊的抗炎药物可能对AD有治疗作用。在胶质细胞和神经元内与炎症有关的酶如p分裂素激活蛋白激酶(pMAPK)和环氧化酶(COX)可被激活而导致神经元损害。因此pMAPK和COX拮抗剂可能因其抑制炎症作用而成为新的AD治疗药物。RS具有抑制Aβ诱发的小神经胶质细胞和巨嗜细胞活性的作用有可能成为AD治疗药物。()α突触核蛋白在AD发病中的作用:α突触核蛋白(αSynuclein)又为神经元突触前蛋白它最初是从AD患者老年斑中发现的。由于α突触核蛋白是路易小体包涵体的主要组成成分路易小体包涵体是PD、多系统萎缩(MSA)的病理特征所以目前普遍认为α突触核蛋白在路易体痴呆(DLB)、PD、MSA等神经变性病的发病中起核心作用。在AD患者脑中约的患者除存在特征性的神经纤维缠结和老年斑外还可经常见到伴随的路易小体路易小体主要分布在脑扁桃体部位。α突触核蛋白参与AD发病的机制尚不清楚。体外实验发现α突触核蛋白可结合Aβ并促进Aβ聚集。由此推测α突触核蛋白可能是形成老年斑的始发因素之一。因此进一步深入研究α突触核蛋白在AD、PD和DLB中促进路易小体形成的原因对揭示这些疾病的发病机制及治疗方案具有重要意义。()遗传因素在AD发病中的作用:目前已确定AD是多基因遗传病具有遗传异质性。已发现与AD发病有肯定关系的基因有APP()、APOE()、PS()、PS()基因。APP、PS、PS基因是家族性AD的致病基因APOE基因是散发性AD发病的危险因素但受种族、地域、年龄等因素的影响而各地表现不一。其他有关AD易患基因的研究报道较多如低密度脂蛋白受体相关蛋白基因、极低密度脂蛋白受体基因、超氧化物歧化酶基因、α抗糜蛋白酶基因、PS基因内含子、突触核蛋白基因及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因等但尚未开展对上述基因的多中心大规模联合研究各研究组样本量较小研究范围也较局限故无定论。()金属和细胞内钙稳态等因素在AD发病中的作用:金属和细胞内钙稳态紊乱在AD发病中起重要作用。研究显示金属铁、铝、铜、锌等可改变AD患者的金属代谢、氧化还原作用及促进体外Aβ聚集。AD患者脑神经纤维缠结和老年斑内处于氧化还原状态铁的含量明显增高。铝是一种三价的阳离子它不存在氧化还原状态但增加ROS的形成。另外铝可加强铁离子引起的氧化作用及参与由白细胞介素和炎性介质介导的炎症反应。铝主要积聚在AD患者神经纤维缠结内。目前金属参与AD发病的确切机制尚不清楚但基础研究提示我们应尽量避免长期接触过量的金属以预防AD的发病。钙是脑神经元内重要的信号传导信使之一。钙在神经元的发育、突触间传递、神经可塑性、各种代谢通道的调节中起重要作用。临床研究发现AD患者脑神经元内存在明显的钙稳态紊乱并被AD的动物和细胞模型所验证。研究报道早老素基因突变可引起内质网钙稳态紊乱而使神经元对凋亡和神经毒性作用的敏感性增强。钙的异常调节也可改变APP剪切过程。体外实验发现钙离子载体A具有降低裂解βAPP的β分泌酶的作用。另外AD发病的环境危险因素如高热量饮食、叶酸不足及低智力活动等均与影响神经元内钙稳态有关。AD的病因十分复杂影响其发病的因素较多。除上述因素外尚有许多其他因素与AD发病有关如遗传因素、神经递质改变、雌激素水平下降、年龄因素、酒精、吸烟、胆固醇、α抗糜蛋白酶、AD相关神经丝蛋白(ADcNTP)、头部外伤史、甲状腺功能减退、脑能量代谢降低、病毒感染、中毒、严重头痛史等。在这些发病因素中近年对ADcNTP研究报道较多。在ADcNTP转染的神经细胞系ADcNTP可引起神经元凋亡和神经索性生长。ADcNTP在AD发病初期过度表达并与磷酸化tau免疫反应引起的细胞骨架缺损有关。在AD发病的早期或中期在患者的脑脊液和尿中可检测到ADcNTP并且ADcNTP的含量与痴呆的严重程度成正相关。因此目前研究建议将ADcNTP作为AD患者预测病情的临床常规生物学监测指标但尚需进一步大规模多中心的联合研究。其他因素有些既往报道较多有些作为AD患病可能的危险因素争议较多有待进一步研究。【诊断研究进展】辅助诊断检查进展()实验室检查进展:()特殊检查进展:大脑形态的影像检测对于AD的鉴别诊断帮助很大但是不少痴呆患者的脑结构形态在影像检查时属正常范围在这种情况下功能脑成像检查可以弥补形态结构性脑成像检查的不足。①磁共振扩散加权成像(MRdiffusionweightedimagingDWI)和扩散张量成像(difusiontensorimagineDTI)磁共振扩散成像技术是目前惟一能在活体上进行水分子扩散运动测量与成像的方法。DWI是利用人体内不同情况下水分子扩散程度的不同所造成的信号改变进行成像常用表观扩散系数(apparentdiffusioncofficient)来表示扩散运动程度反映组织损害范围和程度预测缺血结果和动态观察治疗效果。DTI是在DWI基础上发展起来的MR新技术能够通过检测脯部水分子扩散特性跟踪脑内神经纤维的走向反映水分子在白质内扩散的优势方向显示脑白质纤维束的走行并可观察白质纤维束的空间方向性和完整性。DTI能从两个方面反映白质结构病理状态的影像改变即髓鞘或轴突的完整性破坏和弥散部分向异性(fractionalanisotropy)值的减低具有重要临床应用价值是目前神经影像研究的热点。AD的主要病理改变是皮质变性和萎缩但其病理变化有淀粉样血管病和血管内皮的异常>的AD患者存在脑白质损害AD及血管性痴呆(vasculardementiaVaD)均存在白质损伤这对两者的鉴别造成了困难AD的血管损伤较VaD轻。在颞叶脑白质胼胝体压部和扣带束的前后部FA值降低表明白质中轴突的数量减少和(或)轴浆流的变化MRI弥散成像对于AD的诊断虽无高度特异性但它是其他神经影像诊断AD的有益补充为临床诊断拓宽了思路。②磁共振灌注加权成像(MRperfusionweightedimagingPWI):以顺磁性对比剂首过灌注成像应用最为广泛其评价指标包括局部脑血容积(regionalcerebralbloodvolume)、局部脑血流量(regionalcerebralbloodflowrCBF)以及平均通过时间(meantransitiontime)。应用放射性示踪剂的研究已证实AD患者的颞顶叶联合区及扣带回皮质后部存在脑血流量减少。有报道应用对比增强灌注成像检测到AD顶叶灌注减少。动脉自旋标记(arterialspinlabelingASL)装置结合电磁水标记可获得高质量的血流图像而不必在体外应用任何造影剂。应用ASL装置评估脑灌注可发现在顶叶、颞叶和扣带回的异常灌注改变而顶叶后部和扣带回的灌注情况与神经心理评分相互关联。通过应用自旋标记装置来评估脑血流量PWI可能帮助诊断神经变性性痴呆。PWI与单光子发射断层成像(singlephotonemissioncomputedtomographySPECT)相似通过检测灌注情况来描述AD的功能缺损研究显示海马薄层PWI与三维立体表面发射法重建融合(DSSP)SPECT对于诊断AD可能有相同的价值。③磁共振波谱(MRspectroscopyMRS):是利用化学位移来进行系列特定原子核及其他化合物定量分析的方法。主要应用于脑内氧化反应的定量分析、神经元死亡的判断、对神经元破坏范围的描述和评估、研究细胞膜的改变以及颅脑疾病的特征性代谢改变等能早期活体无创伤提供疾病的生化代谢信息是AD早期诊断有力依据并能进行疗效检测开辟了从能量代谢和生化代谢研究疾病的新纪元。代谢水平对于活体组织内分子和细胞水平的不同病理过程是很敏感的对变性病变过程常能提供定性和定量的信息不同的代谢产物提供不同的病变过程。N乙酰天门冬氨酸(NAA)被认为是反映神经元数量和活性的指标含胆碱化合物(Cho)是髓鞘脱失和细胞增殖的指标。肌醇(MI)是反映渗透压或星形神经胶质增生的指标乳酸盐常同病理变化的存在相关在多数AD研究表明肌酸(Cr)和肌酸盐总量的比率同代谢是密切相关的。MRS可对神经元进行定量研究HMRS发现轻度和中度AD患者的脑组织中MI含量增高而颞叶NAA含量明显减少研究表明:在AD中NAACr比值减少、MICr比值增高NAACr、NAACho和NAAMI比值持续减少这些检测结果同正常老年人比较有显著的差异性NAA比率减少加速了AD的进展MRS可检测到AD早期NAA浓度的改变对AD的早期临床诊断、治疗及预后判定均有重要的意义。④磁共振显微成像:AD患者脑中的淀粉样蛋白斑直径为~μm获得直接的斑块影像需要极高的空间分辨率很高场强的磁场(≥T)具有极高的空间分辨率即可进行显微成像。以T场强的磁共振应用梯度回波T加权序列首次显示个体的淀粉样蛋白斑它的空间分辨率达到μm可能因为斑内含金属物质如铁因此显影为黑色的圆点随后在转基因鼠脑样本的研究中亦证实T磁共振可显影淀粉样蛋白斑。因这种成像的持续时间超过h故尚未应用于人体研究。最近有报道用T优化序列的MRI成像时间已缩短至~h并且首次在活体的转基因鼠获得图像因此对于人体的研究扫描时间正趋向合理。并且已通过应用包含F的亲淀粉样蛋白探针的FMRI成像在小鼠中检测出淀粉样蛋白斑但以前的有关规定还不允许这种探测斑块的手段应用于人体。磁共振显微成像及分子成像应用于人体将对临床诊断AD提供特异性诊断依据。⑤SPECT:是通过检测脑组织对能通过血脑屏障的亲脂性示踪剂摄取情况评价相对脑血流灌注量。脑功能SPECT显像比较简单易行主要包括局部rCBF、脑代谢像和脑神经受体显像。绝大部分的SPECT研究都证实AD的双侧颞顶叶血流灌注下降可伴有或不伴有轻度额叶灌注下降。一项比较SPECT和神经心理测试对AD的诊断价值的研究认为:两者的敏感性相似()但SPECT海马血流下降的特异性()不如认知测验()。神经心理测验在对AD的分期方面比SPECT有优势。如果存在颞顶叶血流降低的有疑问的临床诊断则SPECT对AD诊断有帮助。由于SPECT分辨率较低故用其来鉴别AD与正常老人的特异性和敏感性还不稳定。随着仪器的不断改进和统计分析方法的更新SPECT对AD的诊断价值正在提高。有研究表明:用DSSPSPECT图像可提高重现性和对于有认知功能损害的AD患者的诊断特异性而且对评估皮质灌注异常的程度提供了有效依据。在SPECT图像上勾画感兴趣区是图像分析中常用的方法但费时、主观性强和重复性差近年应用统计参数(statisticalparametricmapping)在脑功能研究中对于大样本多次处理和本底对照研究有很高的应用价值。用于成组资料的比较和配对小样本资料的比较也取得很好的分析效果同时在多组资料的多重比较以及多组资料配伍分析中也显示出新价值。SPECT与正电子发射断层成像(PET)的比较研究较多多数研究显示:SPECT发现早期AD方面似乎不如PFT敏感。FDGPET(应用氟脱氧葡萄糖的PET)在诊断AD方面优于rCBF但也有研究表明:应用改进的图像数据处理方法(如DSSP)和统计分析方法两者诊断AD的敏感性和特异度无明显差异。⑥PET多数PET研究是用氟氟脱氧葡萄糖(FFDG)来测量糖代谢。神经病理及结构性MRI已证实:作为脑内的区域内侧颞叶(medialtemporallobe)是AD最早在脑内累及的区域。绝大多数PET研究显示AD患者的全脑糖代谢与年龄匹配的对照组比较降低~通常是双侧性的但也有报道这种颞叶内侧代谢降低为单侧性的左侧多于右侧额叶联络发质的代谢降低通常较轻但在晚期病例则很明显。患者的感觉运动皮质、视觉皮质、基底节和小脑的代谢值与正常对照组无显著性差异。通过PET对脑的能量代谢进行三维测量根据受损脑区与非受损脑区糖代谢比率的测定可区分AD和正常对照人群并且可鉴别的其他原因引起的认知功能损害。颞顶叶、额叶和扣带回皮质后部精代谢降低尤为明显是AD的标志典型的皮质代谢改变不仅能鉴别AD和其他神经变性疾病。而且有益于判定AD的预后。在区别AD与其他痴呆时FDGPET的特异性较低但在鉴别AD时有的灵敏度。近年在MRI引导下的FDGPET研究显示内侧颞叶的代谢降低是识别轻度认知损害最特异、最灵敏的检查。横向和纵向的FDGPET研究均表明其可能是诊断AD的一项有价值的检查手段尤其对AD期诊断具有一定的特异性。MRS与PET虽然都研究代谢但他们研究代谢的方向不同目前尚缺乏两者对于诊断AD的直接比较的研究但MRS及PET均为目前研究AD的热点都有一定的诊断特异性两者相结合可能是一条研究AD诊断的新途径。临床诊断进展()AD的诊断:首先根据临床症状和神经心理量表确定是否痴呆然后再根据国际通用的标准进行痴呆的诊断。目前广泛用于AD的诊断标准有个:①世界卫生组织的国际疾病分类第十版(NnternationalClassificationofDiseasethrevisionICD)的诊断标准。②美国精神疾病诊断和统计手册修订第Ⅲ版(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorderstheitionRevised)和第Ⅳ版(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersthedition)标准。③NINCDSADRDA标准。其中NINCDSADRDA标准被称之为AD患者诊断的“金”标准诊断准确率达~敏感性达~特异性达。()认知功能检查量表在AD诊断中的应用:目前神经心理学量表用于诊断早期痴呆的任务包括:第步:确定是否痴呆第步:鉴别真假痴呆第步:鉴别痴呆类型第步:确定痴呆严重程度。痴呆有关的神经心理检查可分为认知功能检查量表、日常生活功能检查量表和精神行为症状检查量表等。认知功能检查量表又可以分为类:筛查测验量表诊断测验量表鉴别诊断量表。①筛查量表:A简明精神状态量表(MMSE)它包括时间与地点定向、语言、心算、即刻与短时听觉词语记忆、结构模仿等项目简单、易操作。B修订简易精神状态量表(MS)较MMSE增加了列名、延迟记忆、同义判断等检查项目。C长谷川痴呆量表(HDS)包含时间和地点定向、命名、心算、即刻和短时听觉词语记忆适合于东方人使用敏感性和特异性比较高。D七分钟测验包括:提示回忆试验、定向力测验、语言流畅性测验、画钟测验。E认知能力筛查量表(CASI)包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言、类聚流畅性和概念判断等个因子。CASI具有良好的信度与效度通用性强值得在临床及流行病学调查中推广应用。F老年人认知功能下降知情者问卷(IQCODE)通过询问了解患者情况的知情者来完成评价患者认知功能比年以前下降的程度。G画钟测验有两种常用的方法:一种是要求受试者在空白的纸上画一幅几点几分的钟主要反映执行功能和视空间功能另一种是要求受试者模仿已画好的钟反映结构能力。H这类痴呆筛查量表还有很多包括:常识注意记忆测验(IMCT)、认知能力甄别检查法(CCSE)Fuld物体记忆测验(FOM)等不胜枚举。它们各自有自己的特点实际应用中可以根据不同的需要来选择。②诊断量表:A韦氏智力量表(WAIS)和韦氏记忆量表(WMS)包含个分测验分为文字和非文字两部分。总分以离差智商表示可以计算言语智商、操作智商和总智商。B剑桥老年人精神疾病检查法(CAMDEX)包括现病史、查体等个部分剑桥认知功能检查(CAMCOG)是其中的认知功能检查部分。此量表信度和效度均较高可以将轻度认知功能障碍与正常人区别开来。C阿尔茨海默病联合登记研究量表(CERAD)建立了一整套临床与神经心理的标准化评价方法同时还包括神经病理学、神经影像学等检查的方法与评判标准。D痴呆问卷(DQ)包括两大部分一部分用来筛查痴呆另一部分用以区分痴呆类型。E其他的痴呆诊断量表包括瑞文标准推理测验、HalsteadReitan神经心理学成套测验、LuriaNebraska神经心理学成套测验等多用于科研目的临床应用较少。③鉴别诊断量表:AHachinski缺血记分法(HIS)包括起病及病程高血压史脑卒中史动脉硬化的证据局灶神经系统症状和体征。评分越高多发脑梗死性痴呆可能性越大。总分≥分为多发脑梗死性痴呆或分为混合性痴呆≤分为AD。②阿尔茨海默型痴呆临床特征调查表(IDCFDAT)含有个项目个测定智力个测定运动功能每项评定为分。评分越高说明越具有典型AD的特征评分越低与AD偏离越大。【治疗与预防方法研究的进展】AD治疗的新药物目前AD的惟一有效的药物治疗是胆碱酯酶(AChE)抑制剂是一种能够暂时性改善认知功能的姑息性治疗策略。随着对AD病理生理的分子和细胞学机制的了解不断加深提出几种可能延缓病程进展的药物干预手段。()AChE抑制剂:由于AD早期基底前脑胆碱能神经元的丧失故AChE被认为直接与认知功能下降有关。AChE抑制剂可改善轻中度认知障碍和全脑功能至少达个月此类药物只可减缓AD进展而不能逆转病程建议可轮换使用。Donepezil具有高选择性由于它是长效可以按次d的方式(通常是临睡前)给药mgd。Rivastigmine用法为~mgd分次服用。()选择性AChE受体激动剂:动物试验已证明选择性烟碱受体激动剂具有改善认知和神经保护作用Xanomeline是一种可口服的相对有选择性的M激动剂但由于无法克服周围副作用目前尚无M受体激动剂应用于临床。()抗炎药物:老年斑周围发现有急性期蛋白、细胞因子、其他炎症相关蛋白和可能来自老年斑中的活化小胶质的补体成分、细胞毒Cb说明有炎症机制参与AD发病。流行病学研究证明应用非类固醇类抗炎药(NSAIDs)可降低AD的发病风险。()抗氧化剂和神经保护剂:可保护Aβ引起的毒性作用神经保护剂的药物有Selegiline司来吉兰、Lazabemide、维生素E。此外还有神经生长因子、雌激素、银杏提取物、APP分泌酶抑制剂、AD疫苗AN、转移金属鏊合剂氯碘羟奎、HMGCoA还原酶抑制剂Statins、抑制Tau蛋白过度磷酸化的GSKβ的选择性抑制剂、血管活性药物海得琴、基因治疗等药物已相继进行实验研究和应用于临床。神经干细胞治疗AD的现状()调动内源性干细胞治疗AD:有学者认为成年个体中枢神经系统中的神经干细胞具有很大的潜能AD大鼠脑室内连续注射碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)天后再连续注射神经生长因子(NGF)天结果发现内源性的神经干细胞显著增生动物的认知功能得到明显改善。外周应用嘧啶衍生物可明显增加内源性干细胞的增生并改善老年动物的认知功能提示AD大鼠内源性的神经干细胞不能主动激活而在一些外源性药物的诱导下可大量增生修复损伤。目前对神经干细胞的分化机制尚不清楚仅由内源性干细胞产生的神经组织难以替代损伤后缺失的神经组织如何诱导脑内的内源性神经干细胞增生并分化为功能完整的神经元仍待进一步的研究。()外源性干细胞移植治疗AD:外源性途径即通过直接把干细胞移植到体内以达到治疗疾病的目的可分为单纯神经干细胞移植和基因工程加工后的神经干细胞移植。①单纯神经干细胞移植:将外源性多分化潜能神经干细胞移植入脑后可以在神经系统存活、繁殖并迁移到不同部位分化为相应细胞。Zhang等将人胚胎干细胞培养成具有神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞分化潜能的神经干细胞在移植入新生鼠大脑后发现这些神经干细胞能整合入受体鼠脑并能分化为全部种神经细胞。将人神经干细胞移植到出生后个月的大鼠侧脑室周后这些细胞有序地迁移到大脑皮层和海马并分化为神经细胞和星形胶质细胞部分细胞可和宿主细胞建立突触联系并能显著改善衰老大鼠的认知功能。将源自第天胎鼠海马的神经干细胞系MHP细胞注入兴奋毒素破坏的鼠前脑胆碱能功能区的研究发现外源性干细胞可自动迁至损伤区域分化为神经元和胶质细胞并改善鼠的认知功能说明外源性MHP细胞能在损伤部位替代受损的胆碱能神经元。移植后的神经干细胞能被特异性吸引到脑内神经退行性病变区域。对AD转基因小鼠的研究表明神经干细胞能迁移到Aβ堆积区说明神经干细胞具有Aβ损伤区的趋向性可以在治疗AD等全脑神经退行性病变中发挥作用但尚不清楚刺激神经干细胞迁移的信号为Aβ本身还是Aβ造成的损伤区释放的炎症分子。Kim等发现当神经干细胞的迁移性被抑制时其分化能力同样也被抑制。这也表明神经干细胞必须迁移到靶区域才能表现出它们的神经可塑性。将特殊处理后的神经干细胞移植入成年鼠中枢神经系统在局部胆碱能神经元通路区域神经干细胞可被诱导分化为胆碱能神经元表型。进一步说明靶区域微环境对神经干细胞的诱导及定向分化具有重要意义。因此研究诱导神经干细胞定向分化为修复所需的功能细胞极为重要但目前对分化因子的研究尚无满意的结论。②基因工程加工后的神经干细胞移植:外源性基因(如神经生长因子、脑源性生长因子等基因)经分子生物学技术转染神经干细胞以神经干细胞作为体外转基因载体植入病变的神经组织从而转入神经生长因子、某些代谢酶等基因使其在脑内表达从而用于治疗脑部病变特别是比较弥散的神经变性病如AD等。用神经干细胞有许多其他载体所没有的优点如:A有自我复制功能。B细胞迁移功能可远距离迁移至病损部位。C表达稳定维持时间长。D避免排异反应。携带各种生长因子或细胞因子基因的神经干细胞植入体内不仅能表达外源性基因产生相应的生长因子或细胞因子如bFGF脑源性神经生长因子(BDNF)神经营养因子(NT)等还可诱导自身干细胞的定向分化从而达到细胞替代和基因治疗的双重作用。在脑损伤后h将能分泌NGF和不能分泌NGF的神经干细胞移植到脑损伤附近的大脑皮质。周后观察到移植了神经干细胞的大鼠的神经功能和空间识别能力较未移植神经干细胞的大鼠明显改善与移植了不能分泌NGF神经干细胞的对照组大鼠相比移植了能够分泌NGF的神经干细胞的大鼠海马CA区的细胞死亡明显减少。预防研究表明家庭医学在预防阿尔茨海默病方面发挥了重要作用大多数预防AD的证据来自观察研究随机观察试验(RCT)表明血压控制和激素替代疗法对停经妇女是有益的现在已经找到了很多预防AD的方法但RCT试验不支持它们的疗效RCT试验表明血压控制在减少AD发生方面有效停经妇女使用雌激素在减少AD发生方面无效观察试验表明一些预防措施:如健康的生活方式、教育、有规律的体育运动、控制胆固醇对预防AD有效果这些方法适合于每个病人没有任何副作用目前尚无任何有效药物可用于预防AD因此应该将上述用于预防的健康生活方式告诉每一位病人尤其是存在高风险AD发病的病人。【目前存在问题和研究热点】加强对阿尔茨海默病的基础和临床的研究近年对阿尔茨海默病病因学的研究取得了长足的进步。目前已基本倾向于围绕Aβ产物过多和tau蛋白过度磷酸化假说为研究中心探讨阿尔茨海默病各种可能的治疗措施。β和γ分泌酶抑制剂、Aβ疫苗、tau蛋白磷酸化抑制剂、CZn蛰合剂、特异的非类固醇类抗炎药物、降低胆固醇的药物等有可能成为有前途的阿尔茨海默病治疗药物。因此进一步在临床上研究证实这些药物的可行性、有效性将推动阿尔茨海默病治疗的发展。阿尔茨海默病大多数是散发病例表明阿尔茨海默病病理发生与环境有关联然而仍不清楚环境压力什么时候发生因此分离鉴定环境启动子以及找出这些因子呈现危险的阶段是非常重要的最近研究人员报导大鼠暴露于Ph会导致APPAβ产物的延迟表达(个月后)婴儿时期暴露于Pb的老年猴子也有同样的反应这些数据表明大脑发育时期环境因素的影响预先决定了生命后期APP的表达和调节潜在地影响淀粉斑发生的进程引起阿尔茨海默病的发生研究人员研究了神经退化的发育基础探讨发育时期的环境干扰引起老年大脑发病的分子机制。进行固定人群的流调工作纵向观察一方面及时发现患者一方面找出老年性痴呆的发病规律。加强对阿尔茨海默病治疗的药物的研究阿尔茨海默病是老年人中增长最快的一类疾病寻找相应的治疗方法花费了大量的精力尽管目前的药物对改善病人的日常生活水准有一定的帮助但不能从根本人延迟和阻止疾病的进程早先报道有人采用抗炎症治疗可以减少阿尔茨海默病发生的风险这使得研究人员提出了阿尔茨海默病发生的炎症假设并且随后采用抗炎药物进行了临床试验但结果不能令人满意有人报道使用基于statin的药物治疗可以减少阿尔茨海默病发生危险这使得研究人员对这类药物进行了临床试验最近有人使用NMDA受体拮抗剂Namenda治疗有一定效果。这使研究人员对兴奋性氨基酸在阿尔茨海默病病因学中的角色感兴趣研究人员认真研究了阿尔茨海默病治疗的这三个领域:炎症胆固醇和谷氨酸普遍认为这三个方面是相互联系的相互调节阿尔茨海默病发病的进程但目前认为炎症是阿尔茨海默病发生的中心特征它与胆固醇和谷氨酸盐一起参与阿尔茨海默病的病理生理。加强对阿尔茨海默病的诊断的研究积极寻找阿尔茨海默病早期诊断的外周标志物以便有一个客观的标准。研究表明有系统的治疗阿尔茨海默病可以暂时抑制大脑功能的丧失不幸的是阿尔茨海默病诊断较困难尤其是发病早期确切的诊断只有尸检为了发展诊断方法研究人员检测了几个生化标记用于区分阿尔茨海默病和正常衰老以及其它痴呆用血标本进行检测的方法还没有建立起来检测只限于用脑脊液(CSF)CSF生物标记包括淀粉样β~它们在阿尔茨海默病病人中表达下降而总的tau蛋白(ttau)和高度磷酸化tau(ptau)则表达上升CSF中Aβ~水平下降没有独立的诊断价值ttau和ptau为将阿尔茨海默病从其它痴呆中区分开来增加了特异性。加强对阿尔茨海默病的诊断的研究积极寻找早期诊断的外周标志物为临床提供可靠的早期诊断信息。其他加强对阿尔茨海默病的中医药治疗的研究寻找老年性痴呆有效中药。加大对阿尔茨海默病的临床前期MCI的研究建立诊断程序和可操作的标准并摸清其流行病学特征。【近期期刊发表的部分论文】胰岛素样生长因子Ⅰ在阿尔茨海默病中的研究进展阿尔茨海默病发病机制中Aβ和Tau蛋白磷酸化的关系脑脊液生物学标志物的检测在阿尔茨海默病诊断中的应用阿尔茨海默病各种临床记忆检测方法的评价认知功能筛查量表对阿尔茨海默病的诊断意义阿尔茨海默病药物治疗现状阿尔茨海默病认知功能与磁共振成像测量海马和侧脑室颞角的相关性阿尔茨海默病研究的若干热点及挑战阿尔茨海默病早期诊断的研究方向

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