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有机溶剂_水两液相体系中甾体激素的生物转化

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有机溶剂_水两液相体系中甾体激素的生物转化 的结构 ,这表明宿主细胞的反应依赖于细胞的激活状态。人 上皮细胞感染其它菌 , IFN - γ反应基因表达也有所增加。例 如在感染铜绿假单胞菌的 A549 细胞中 IRF - 1 的表达量上升 , 被百日咳杆菌或单核细胞增多性李氏杆菌感染后 ,许多基因 表达增加是由 NF -κB (转录活化因子) 一个可能的机制包括 IFN -γ诱导的蛋白激酶 ,RNA 依赖性蛋白激酶 (PKR) ,在应激 所诱导的信号转导通路中产生 PKR 而激活 NF -κB。 3. 3  抗寄生虫作用 IFN - γ在疟原虫、利什曼原虫...

有机溶剂_水两液相体系中甾体激素的生物转化
的结构 ,这表明宿主细胞的反应依赖于细胞的激活状态。人 上皮细胞感染其它菌 , IFN - γ反应基因表达也有所增加。例 如在感染铜绿假单胞菌的 A549 细胞中 IRF - 1 的表达量上升 , 被百日咳杆菌或单核细胞增多性李氏杆菌感染后 ,许多基因 表达增加是由 NF -κB (转录活化因子) 一个可能的机制包括 IFN -γ诱导的蛋白激酶 ,RNA 依赖性蛋白激酶 (PKR) ,在应激 所诱导的信号转导通路中产生 PKR 而激活 NF -κB。 3. 3  抗寄生虫作用 IFN - γ在疟原虫、利什曼原虫[10 ] 、弓形虫、锥虫、阿米巴 虫、艾美球虫和血吸虫等多种寄生虫感染中均有抗虫活性。 实验结果显示 ,在伯氏疟原虫孢子感染的大鼠或小鼠、猴疟原 虫孢子感染恒河猴及间日疟原虫感染黑猩猩之前 ,用重组 IFN - γ对宿主进行预防注射 ,可有效控制疟原虫孢子感染。IFN - γ和乙胺嘧啶、氯林可霉素等合用治疗小鼠弓形虫病 ,同样 具有协同作用[11 ] 。 4  干扰素 -γ的副作用 干扰素 -γ的副作用最常见的是感冒或流感样症状 ,绝大 多数是一过性发热 ,体温一般不超过 38. 5 ℃,一般 3 - 4h 后自 然恢复。国外临床多为睡前给药 ,可缓解副反应 ,易于耐受。 其他副作用有头痛、头晕、乏力和多汗等 ,但发生率较低 [ http :/ / gdwstyl. gdhealth. net. cn/ ]。 5  展望 干扰素 -γ是细胞因子超家族中 IFN 家族的成员 ,具有抗 微生物感染及免疫调节等多种生物学功能。IFN - γ主要经 JAK- Stat 途径传导信号。明确其信号转导途径及其信号转导 分子之间复杂的网络联系 ,已成为探讨 IFN -γ的分子作用机 制和拓宽其应用范围的重要研究领域。应用现代生物技术研 制新型药物在欧洲生物技术药物市场上 ,1995 年市场份额最 大的是人胰岛素 ,为 38 % ,达到了增长峰值 ;从增长角度而言 , 干扰素增长率将由 1995 年的 2. 30 %增加到 2002 年的 9. 50 % , 品种由过去的α- 干扰素、γ- 干扰素增加到四个品种。 随着 IFN -γ在抗感染中所起的广泛作用已被人们所认 知 ,及其信号传导机制的阐明将为深入探讨干扰素在临床上 的应用奠定坚实的理论基础 ,其研究领域具有十分广阔的前 景。 参考文献 : [1 ]Orange JS ,Biron CA. 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Natur Im2 muno ,2000 ,1 :70 - 76. 有机溶剂/ 水两液相体系中甾体激素的生物转化 李福 ,王普 ,李荣贵 (浙江工业大学药学院 ,浙江 杭州 310014) 摘要 :对有机溶剂/ 水两液相体系中甾体激素的生物转化进行了综述 ,主要包括有机溶剂/ 水两液相体系中甾体生物转化的 特征、有机溶剂的选择、细胞的固定化、影响甾体激素转化率的因素以及反应器的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 等。 关键词 :甾体激素 ;生物转化 ;两液相体系 中图分类号 :TQ92 ,Q81413   文献标识码 :A   文章编号 :1004 - 311X(2004) 03 - 0076 - 03 收稿日期 :2003 - 10 - 12 ;修回日期 :2003 - 12 - 12 基金项目 :浙江省高校中青年学科带头人基金资助项目 作者简介 :李福 (1979 - ) ,男 ,硕士生 ,专业方向 :生物制药 ;王普 (1965 - ) ,女 ,教授 ,研究方向 :微生物制药工程 :生物催化与生物转化 ,主持 参加国家、省部各类项目近 20 项 ,发表 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 近 30 篇 ,SCI 收录 3 篇。   甾体激素是一类临床上不可缺少的药物 ,具有抗炎、抗病 毒、抗过敏、抗休克等多方面的生理作用 ,广泛用于治疗过敏 性皮炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、支气管哮喘、冠心病、某 些癌症以及用作计划生育药物。它还可作为抗焦虑药[1 ]及艾 滋病整合酶的抑制剂等。 目前微生物转化技术被广泛运用于甾体的 C1 ,2 脱氢、 11α—羟化、11β—羟化以及甾醇的侧链降解。甾体微生物转化 的一个主要问 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 是底物和产物在水中的溶解度很低 ,如甾体、 甾醇化合物在水中的溶解度通常低于 0. 1mmol/ L 或 1μmol/ L , 而且底物会包埋在析出的产物晶体中 ,影响底物与酶的有效 接触 ,限制了最终产率。利用有机溶剂/ 水两液相体系可以有 效解决这一问题 ,并可提高转化率 ,简化产物的分离过程[2 ] 。 1  两液相体系中甾体生物转化反应的特征 111  两液相反应体系的优点 1)选择合适的溶剂可以使底物溶解度大大提高 ,从而提 高产率 ;2)底物和产物主要存在于有机相 ,从而减少了底物和 产物抑制 ;3)改变了化学平衡 ,从而提高了反应的转化率和选 择性 ;4)不需要对细胞进行固定化就可以方便地将催化剂与 产物分离 ;5)生物转化和产物分离在同一反应器中进行 ,简化 了产物的分离。 112  反应位点 Cruz等[3 ] 在研究有机溶剂/ 水两相体系中 Mycobacteriumsp. NRRL B —3805 细胞对谷甾醇的生物转化时 ,测定了细胞、底物和产物以及溶剂在有机溶剂/ 水两相体系中的分配。结果表明 ,生物量主要集中在相界面 ,该反应可能发生在有机相或相界面。2  两液相体系的构建对于低溶解度的甾体化合物来讲 ,大多数的处理 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 是用水不溶性有机相作为底物和产物的溶剂来完成生物转化的[4 ] 。因此 ,在两液体甾体生物转化反应体系中有机溶剂一般选用底物溶解度大 ,生物兼容性好的水不溶性有机溶剂 ,水相通常由用缓冲液配制的细胞悬浮液构成 ,也可直接采用发酵液。由于甾体的微生物转化酶多为胞内酶 ,因此用于两液相甾体生物转化的生物催化剂通常采用游离细胞或固定化细胞。211  有机溶剂的选择溶剂对底物和产物的溶解度、细胞活性以及产物分离都有很大的影响。因此 ,构建两液相体系时 ,最关键的是溶剂的选择。考虑的因素主要有以下三点 :21111  底物和产物溶解度采用两液相体系的一个主要原因是可以增加底物和产物的溶解度。因此 ,底物和产物在有机溶剂中的溶解度很重要。 如胆固醇在四氯化碳中的溶解度可以达到 170g/ L。 21112  底物与产物的分配系数 选择两液相体系的第二个原因是底物和产物在两相中的 溶解度差异。这对于具有产物抑制的体系来说尤其重要 ,除 去产物可以明显地提高产率。底物和产物在不互溶的两相中 第 14 卷第 3 期 :76 2004 年 6 月                  生  物  技  术 BIOTECHNOLOGY                  Vol114 ,No13 :76 Jun12004 © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 分配系数差别较大 ,这样不仅可大大简化产物的分离和纯化 过程 ,还可以增加未转化底物的回收 ,实现连续操作 ,包括底 物的循环。就新月弯孢霉生产氢化可的松而言[5 ] ,溶剂极性 越小 ,底物在溶剂中的溶解度就越大 ,而产物氢化可的松在溶 剂中的溶解度就越小。因此 ,选择具有高的辛醇/ 水分配系数 (即 logP值)且水互溶性差的溶剂 ,如乙酸丁酯和辛烷较为合 适。 21113  对生物催化剂活性和稳定性的影响 构建两液相体系时 ,有机溶剂的选择还要考虑溶剂对生 物催化剂活性及产率的影响。Laane 等[6 ]将溶剂的辛醇/ 水分 配系数 (logP值) 和对细胞的毒性关联起来 ,认为 logP 大于的 减少 ,毒性增大 ,Bar 等提出有机溶剂具有相毒性和分子毒性 两种毒性。目前 ,人们对有机溶剂引起细胞毒性的机理了解 还不多。一般认为是由于有机溶剂进入膜磷脂层 ,破坏膜的 基本功能 ,使膜限制性酶失活或变性 ,使转运机制瘫痪。 最近 ,Manosroi 等[7 ]研究了在两相体系中用 Arthrobactersp. ATCC6946 和 Bacillus sphaericusATCC13805 的游离细胞和固定化 细胞生物转化氯化孕酮醋酸酯生产地马孕酮醋酸酯。结果表 明 :游离细胞和固定化细胞在两液相体系中的产率都比在水 相介质中低。虽然他们所用的有机溶剂对细胞的毒性很低 , 但底物和产物的溶解度太低 ,因而产率很低。然而他们采用 对底物和产物溶解度都很大的氯仿时 ,发现氯仿抑制了细胞 的活性 ,产率也很低。 因此 ,构建有机溶剂/ 水两液相体系时 ,有机溶剂的选择 最为关键 ,要综合考虑底物和产物的溶解度、生物催化剂的活 性和稳定性等多方面因素的影响。 212  细胞的固定化 如果仅仅为将生物催化剂从两液相体系中回收 ,可不必 对细胞进行固定化 ,但细胞固定化后可提高生物催化剂的稳 定性。这点很重要 ,因为在连续分批生物转化过程中 ,处于营 养介质中的生物催化剂需要保持操作的稳定性[8 ] 。仅见少数 几种催化剂载体应用于两液相体系中的报道。 21211  硅藻土固定化细胞 Llanes等[9 ]研究了硅藻土固定化 Mycobacterium sp. NRRLB - 3805 细胞对谷甾醇的侧链降解 ,考察了不同的硅藻土材料 和颗粒大小 (0. 067mm~0. 193mm)对转化率的影响。结果表明 采用大孔径的硅藻土进行细胞的固定化可得到更高的催化活 性。 21212  海藻酸钙固定化细胞 Manosroi 等[10 ] 研究了海藻酸钙固定化 Bacillus sphaeri2 cusATCC 13805、Bacillus sphaericusSPR Ⅲ和 Arthrobacter simplex6946 细胞在不同的有机溶剂/ 水两相体系中对氢化可的松的 C1 ,2脱 氢 ,结果表明 ,采用乙酸丁酯 :水为 1 :30 (V/ V) 的两相体系 ,这 三种微生物固定化细胞的转化率都为最大值 ,分别为 :87. 6 %、 70. 6 %、88. 3 %。可以看出 ,海藻酸钙固定化细胞能取得比较 满意的效果。 21213  脂质体固定化细胞 Llanes 等[11 ]用脂质体固定化 cr sp. ATCC 6946 细胞来研究 AD(雄甾 - 4 - 烯 - 3 ,17 - 二酮) 的生物转化。实验结果证明 底物在脂质体中的转化率要比相应的游离细胞的转化率高。 AD 浓度在 0. 3~0. 45mmol/ L 时转化率可达 100 % ,而当 AD 浓 度超过 0. 63mmol/ L 时 ,固定化细胞转化 50 %的 AD 需 3h 以 上。脂质体介质可以使生物催化剂在很高的底物浓度下是行 生物转化 ,2h 内就能转化 1mmol/ L 的 AD。而且固定化细胞可 以循环使用达 18 次 ,大大提高了使用效率。脂质体固定化细 胞不但不破坏细胞的完整性 ,而且还能保持适当的酶活性。 此外 ,脂质体还可以克服由于使用有机溶剂而带来的不利副 反应[2 ] 。 3  两液相体系中影响甾体激素生物转化的因素 311  外来电子受体 Smolders等[12 ]研究了两相体系中维生素 K3 对 16α- 甲基 - 17α- 羟基 - 孕甾 - 4 - 烯 - 3 ,20 - 二酮 - 21 醋酸酯 C1 ,2脱 氢的影响 ,结果表明维生素 K3 浓度为 0g/ L、0. 05g/ L 和 0. 2g/ L 时 ,48h 后的转化率分别为 15 %、86 %和 96 %。而 Krook 等[13 ] 在 pH8. 8 的磷酸缓冲液/ 甲苯 (体积比为 5 :95) 体系中以维第 素 K3 作为外来电子受体 ,初始底物浓度为 60g/ L 时 ,采用 Arthrobacter simplex 对 6 - 甲叉基 - 雄甾 - 4 - 烯 - 3 ,17 - 二酮 进行 △1 脱氢 ,转化率超过 99 %。 甾体微生物转化 ,如 C1 ,2脱氢、11α—羟化、11β—羟化都是 涉及辅助因子的反应 ,而有机溶剂的存在使细胞的辅助因子 再生系统失活。因此为了激活呼吸链且保持其持续的活性 , 添加人工电子受体是必需的。 312  水/ 有机相两相比 Cruz 等[3 ]用 Mycobacteriumsp. 游离细胞对谷甾醇进行侧链 降解 ,研究了在两液相体系中有机溶剂对细胞生物转化的影 响。结果表明 :转化率受水/ 有机相两相比的强烈影响。吕陈 峰等[14 ]在辛烷/ 磷酸盐缓冲液两相体系中 ,利用胆固醇氧化酶 转化胆固醇制备胆甾 - 4 - 烯 - 3 - 酮时 ,也发现两相比对转 化率有很大影响。在该系统中 ,最佳的两相比为磷酸盐缓冲 液/ 正辛烷 = 3 :2 (V/ V) 。 Manosroi 等[15 ]在研究生物转化氯化孕酮醋酯的影响因素 时也发现在两液相体系中 DMF(N ,N - 二甲基甲酰胺) 比例由 5 %提高到 10 %时 ,产率大大降低。他们认为这是由于DMF对 细胞及其酶的毒性所致 ,并建议有机溶剂/ 水两相体系中有机 溶剂的比例最好不要超过 5 %。 在水不溶性有机溶剂/ 水两液相体系中 ,水/ 有机相两相 比是一个重要的控制参数 ,它对两相间的传质、催化剂的活性 和稳定性、产物分离和生物催化剂回收都有很大的影响。 313  相的组成部分 Cruz 等[16 ]以 Mycobacteriumsp. 细胞多步生物转化谷甾醇为 对象研究了相的组成成分对甾体生物转化的影响。比较了邻 苯二甲酸二异庚酯、邻苯二甲酸双 2 - 乙基己酯、邻苯二甲酸 二异癸酯、邻苯二甲酸双 3 ,3 ,5 —三甲基己酯四种不同的有机 溶剂 ,它们都有很好底物的溶解度和生物相容性。水相用 pH7. 0 的磷酸缓冲液 ,考察了五种组分复杂程度不同的培养 基。其中组分最复杂的一组培养基是 :酵母浸膏 (10g/ L) 、吐温 —20 (0. 8g/ L) 、NH4Cl (2g/ L) 、MgSO4 ·7H2O (0. 14g/ L) 和果糖 (10g/ L) 。对水相中加入非离子表面活性剂的影响也做了研 究。结果表明 :用不同的水相体系得到不同的结果 ,其中培养 基组分最复杂的转化率最高。因此 ,相的组成成分对转化率 有较大的影响。而添加的表面活性剂对转化率不是很重要。 反应条件相同时 ,生物催化剂的行为受所选有机溶剂的强烈 影响。以邻苯二甲酸双 2 —乙基己酯、苯二甲酸双 3 ,3 ,5 —三 甲基己酯为有机溶剂进行补料分批培养 ,实验结果表明在该 体系中能保持稳定的生物催化剂活性 ,并且高的转化得率至 少可维持 6d。 314  细胞浓度 在底物浓度为 25g/ L ,维生素 K3 浓度为 1. 67g/ L 及两相比 为 20 %(V/ V)条件下 ,Smolders 等[12 ]考察了 Arthrobacter simplex 细胞浓度 (2. 5~15gDCW/ L)对甾体化合物 16MRSA C1 ,2脱氢的 影响 ,结果表明提高细胞浓度可以略微提高反应速率 ,在细胞 浓度为 5、10、15gDCW/ L 条件下 ,6h 后 ,转化率达到 92 % ,而在 细胞浓度为 2. 5gDCW/ L 时 ,24h 后转化率也达到 96 %。这表 明细胞浓度对初始反应速率有一定的影响 ,但对转化率的影 响不大。 315  温度 Dias ACP等[17 ]在研究固定化 Mycobacterium sp. 细胞对甾 醇侧链降解时发现 ,温度对该系统的活性和稳定性有很大影 响。Fernandes等[18 ]用简单节杆菌细胞在两相体系中对 6 - 甲 基 - 氢化可的松醋酸酯进行 C1 ,2 脱氢时也发现 ,在含有 10mmol/ L 维生素 K3 ,12mmol/ L 6 - 甲基 - 氢化可的松醋酸酯 的两相体系中 ,温度从 30 ℃下降到 25 ℃时 ,24h 的转化率提高 了 20 %左右。这表明反应的温度对生物催化剂的活性和稳定 性有较大影响 ,进而对最终转化率也有较大影响。 4  反应器的设计 有机溶剂/ 水两液相体系中甾体的生物转化通常在一个 简单的搅拌式反应器里进行[119 ] 。然而 Oda 等[20 ]用 Eupatori2 um aerofaciens 细胞有效地在琼脂平板厌氧生物反应器中将 7 - 酮 - 石胆酸甲酯转化成乌索脱氧胆酸甲酯。这个实验基本上 在琼脂平板上完成 ,即先将微生物培养在平板上 ,然后用一层 薄薄的含底物的有机溶剂覆盖在上面。平板转速为 40r/ min 时产率仅比静置时增加了 15 %左右 , 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 转速对产率的影响 不显著。7 - 酮 - 石胆酸甲脂的生物转化在没有振荡时也照 样能有效进行。他们认为水相需要用缓冲液 ,以便克服由有 机酸的积累、培养基里单糖和多糖在代谢过程中形成的副产 物而导致 pH降低的影响。在培养基中加入甘露醇 ,可以使产率 (下转封 4) 772004 年 6 月             有机溶剂/ 水两液相体系中甾体激素的生物转化                   © 1994-2007 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net (接封 3) 增加 2. 4 倍。这是因为甘露醇代谢为果糖比较缓慢 ,阻止了通 过三磷酸甘油醛/ 丙酮酸途径形成过多的有毒的有机酸 ,进而 使得三磷酸甘油醛的代谢产物能够还原 NADP+ ,并激活甾体脱 氢酶。 在生物反应器的设计中 ,生物催化剂的活性和稳定性这两 个因素特别重要 ,直接影响到工业化的应用。由于甾体微生物 转化反应大都是还原反应 ,在反应器的设计过程中 ,还需要考 虑保证足够的供氧 ,此外 ,为了保证两相间的传质 ,还必须提供 足够的表面积。Fernanders 等[18 ]发现转速大于 600r/ min 后 ,传 质不再是反应的限制因素。 5  结语 有机溶剂/ 水两液相体系中甾体的生物转化有着诱人的应 用前景。近年来 ,国内外对该体系进行了较多的研究 ,该体系 很好地解决了甾体化合物在水相中溶解度很低的问题 ,并提高 了转化率和简化了产物的分离。但该体系的主要缺点是有机 溶剂对细胞的毒性 ,通过细胞固定化可以克服溶剂的相毒性 , 但不能避免溶剂的分子毒性 ,而且细胞固定化后会影响传质。 此外 ,在两洗衣机相甾体生物转化体系中 ,如何进一步提高生 物催化剂的活性和稳定性还有待进一步深入研究。 参考文献 : [1 ]Mellon S H ,Griffin L D. Neurosteroids : Biochemistry and clinical significance [J ] . Trends Endocrinol Metab ,2002 ,13 (1) :35 - 43. [2 ] Fernanders P ,Cruz A , Pinheiro H M , et al . Microbial conversion of steroid compounds :recent developments [J ] . Enzyme Microb Technol ,2003 ,32 (6) : 688 - 705. [3 ]Cruz A ,Fernandes P ,Cabral J M S , et al . 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