[5]单基因多基因病2011

null单 基 因 遗 传 病 Monogenic Disease单 基 因 遗 传 病 Monogenic Disease null一 概 论 单基因遗传病简称单基因病（monogenic disease; Single Gene Disorder）是指由于单个基因的突变而引起的遗传病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。 在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）最新统计：截止2011年2月21日，人类单基因疾病、性状和基因座已达20356种，其中常染色体遗传19094种，X连锁遗传1138种，Y连锁遗传59种，线粒体遗传65种。 null管家基因（housekeeping gene） 约2-2.5万个基因，一半左右在所有的组织和细胞中都 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达； 维持细胞的基本结构和功能，如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因与核糖体蛋白基因等； 表达水平受环境因素影响较小，在个体各个生长阶段的大多数、或几乎全部组织中持续表达，或变化很小； 管家基因所表达的mRNA占细胞mRNA总量的90％。 奢侈基因（luxury gene） 组织特异性(tissue-specific gene)表达的基因 只在某种或少数几种细胞中表达；如角蛋白基因、肌动蛋白基因、血红蛋白基因等； 与各类细胞的特殊性有直接的关系； 在各种组织中进行不同的选择性表达； mRNA约占细胞mRNA总量的10％。 这些基因一旦发生改变？？？null细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因突变(mutation) 。基因突变基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。突 变 的 种 类突 变 的 种 类染色体结构、数目变异 染色体插入、缺失、倒位、异位 异常染色体 染色体微缺失/微重复，CNVs 点突变 碱基替换 碱基的插入和缺失nullNATURE GENETICS SUPPLEMENT | VOLUME 39 | JULY 2007 Smallest scalesLargest scales？null一种碱基被另一种替换 点突变——替换null同义突变 错义突变 点突变——替换null 点突变——插入或缺失会造成 翻译 阿房宫赋翻译下载德汉翻译pdf阿房宫赋翻译下载阿房宫赋翻译下载翻译理论.doc 过程中其下游的三联密码子都被错读，产生完全错误的肽链或肽链合成提前终止。null动态突变 剪接位点突变 内含子序列突变 启动子序列突变 表观遗传学突变null动态突变（Dynamic Mutation）：指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变，重复单位片段的大小3-33个碱基长不等，也称为基因组不稳定性(genomic instability)。 剪接位点突变 ：导致剪接位点改变和潜在剪接位点激活的突变。 内含子序列突变：以往认为内含子中的随机突变对生物不会产生严重的影响。但近些年来,随着人们对内含子和基因序列功能研究的不断深入,发现在mRNA剪切过程中,如内含子中分支点或内含子与外显子拼接处发生碱基的改变,往往会造成剪切点改变,从而导致编码的改变 。 启动子序列突变：启动子序列发生变异后导致启动子转录活性的改变，分2类：上升突变(up mutation)：基因由弱启动子突变成强启动子；下降突变(down mutation)，调控蛋白不能与其结合，使发生顺式调控突变的基因不表达。人类的三联体重复病。引起脆性X综合征、脆性XE综合征和SCA12的三联体重复位于5’UTR；肌强直性营养不良I型和SCA8的三联体重复位于3’UTR；Friederich共济失调的三联体重复位于内含子内；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7的三联体重复位于外显子的编码区；SCA10的五核苷酸重复位于内含子内。人类的三联体重复病。引起脆性X综合征、脆性XE综合征和SCA12的三联体重复位于5’UTR；肌强直性营养不良I型和SCA8的三联体重复位于3’UTR；Friederich共济失调的三联体重复位于内含子内；Huntington病、SBMA、DRPLA、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7的三联体重复位于外显子的编码区；SCA10的五核苷酸重复位于内含子内。动态突变 —— 基因突变影响 hnRNA 的剪接基因突变影响 hnRNA 的剪接mRNA前体的剪接信号 内含子剪接需要区分外显子与内含子。 识别信号主要包括内含子5’与3’末端序列及 中间分支点（branch site）附近的序列剪接信号剪接信号内含子5’ 剪接点称为供体位点（donor site）， 3’剪接点称为受体位点(acceptor site)。 内含子5’和3’末端的两对碱基最为保守，大多数情况为 GU-AG (约占99.24%)。 分支点（branch site）通常位于3‘剪接点上游18-40bp,是一段高度保守的序列。nullnullmRNA前体的异常剪接会直接导致部分或整个或连续多个外显子的丢失，引起疾病的发生。 1. 剪接位点突变 2. 分支点序列突变 EXT2 基因IVS2+1G>A 突变致遗传性多发性外生性骨疣EXT2 基因IVS2+1G>A 突变致遗传性多发性外生性骨疣IVS2+1G>A突变后，2号内含子的供体位点消失，激活外显子2内部一个潜在的剪接供体位点，新的剪接发生在外显子2的第315与316位碱基之间null表观遗传学突变： 表观遗传现象是指基因表达发生改变但不涉及DNA序列的变化, 能够在代与代之间传递。 表观遗传突变即非基因组核酸序列发生改变引起的突变。 表观遗传变异包括基因沉默、DNA甲基化、组蛋白密码、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印记等方面，甲基化和组蛋白密码是表观遗传突变的两种最主要的形式。nullnullnullnullnullGJB3耳聋错义和无义突变体分别定位于细胞高尔基体(Golgi)和内质网(ER)上，不能被正常组装、也不能被转运到细胞膜上形成间隙连接通道染料(姜黄素 Lucifer yellow)转移实验证明GJB3耳聋突变体不能形成功能性间隙连接通道GolgiER间隙连接null基因突变的原因多种多样： DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突变 外界因素如某些化学物质［诱变剂］、紫外线、电离辐射等也可能诱导基因突变的发生 DNA损伤或突变的修复机制基因突变改变了蛋白质（酶）的结构与功能，可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活力或导致生物个体的死亡。二、主要遗传方式二、主要遗传方式由于人类病症和性状不能如动物或植物那样通过杂交试验研究其遗传规律，因而必须采取适合于人类特点的研究方法。家系调查和系谱分析是判断某种遗传病遗传方式最常用的方法。系谱分析 (pedigree analysis)系谱（pedigree）/系谱图：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 先证者（proband）:指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 绘制系谱图时采用统一的符号以表示家系中各个成员情况和相互之间的关系 系谱分析 (pedigree analysis)null系谱中常用的符号null常染色体遗传 性染色体遗传 男性性染色体是不成对的，就性染色体来说，男性均为半合子（hemizygote)。 显性遗传 杂合状态下即可致病 隐形遗传 纯合状态下才致病 与性染色体连锁的隐形遗传病在男性单个突变即可致病。null常染色体遗传 (autosomal inheritance) 显性遗传 (短指症) 隐性遗传 (白化病） X伴性遗传 (X-linked inheritance) 显性遗传 （抗维生素D佝偻病） 隐性遗传 （血友病，Duchen型肌营养不良) Y伴性遗传 (Y-linked inheritance) (外耳道多毛症） 线粒体遗传 (mitochondrial inheritance)第一节 单基因病的遗传方式第一节 单基因病的遗传方式常染色体显性遗传病 一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance,AD）。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。 致病基因有显性和隐性之分，其区别在于杂合状态（Aa）时，是否表现出相应的性状或遗传病。若杂合子（Aa）能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。null常染色体显性遗传病举例－－短指症 null临床症状：患者指骨（或趾骨）短小或缺失，致使手指或足趾变短。nullnullnull从系谱分析，男女都可发病，与性别无关，所以本病是由某对常染色体上的基因决定的。假定A为显性基因（dominant gene）,杂合状态时（Aa），只有基因A控制的性状显示出来，呈现出某种临床症状，而基因a的作用没有表达出来，称为隐性基因（recssive gene）。临床症状是表现出来的性状，称为表现型或表型（phenotype）。例如患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型或遗传型（genotype）。设短指症病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，两个基因不同，称为杂合子（heterozygote）。而一对基因相同（aa或AA）者，称为纯合子（homozygote）。 常染色体完全显性遗传的特征常染色体完全显性遗传的特征由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，男女患病机会均等。 致病基因在杂合状态下，即可致病。 患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有1/2的可能性为患者。 无病患的个体的后代不会患此病。 在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。 相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。 null 一些常见的常染色体显性遗传病举例：常见的染色体显性遗传病 疾病频率(‰) 遗传性结肠癌 5 遗传性乳腺癌 5 耳硬化症 3 家族性高胆固醇血症 2 Von willebrand病 1.0 成人多囊肾 1.0 多发性外生骨疣 0.5 Hautington病 0.5 神经纤维瘤 0.4 肌强直性肌营养不良 0.2 先天性球形红细胞症 0.2 结节性硬化 0.1 家族性结肠息肉病 0.1 显性先天性耳聋 0.1null常染色体隐性遗传病 控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子（aa）方得以表现，称为常染色体隐性遗传病（autosomal recessive inheritance,AR)。这种致病基因所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。 null常染色体隐性遗传病举例－－白化病 null这是一种以皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素为特征的常染色体隐性遗传病 null常见的常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病举例－苯丙酮尿症常染色体隐性遗传病举例－苯丙酮尿症临床症状 智能低下、行为异常、排鼠味尿和癫痫发作 null决定苯丙酮尿症的隐性基因为a，正常基因为A， 那么： 患者的基因型为 aa 正常人的基因型为 AA 携带者的基因型为 Aa 携带者（carrier）:表型正常而带有致病基因的杂合子。 常染色体隐性遗传典型系谱常染色体隐性遗传典型系谱常染色体隐性遗传特征常染色体隐性遗传特征由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。 致病基因只有在纯合状态下才会致病 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率是1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。 系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。nullX伴性显性遗传X伴性显性遗传X伴性显性遗传：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD)。 半合子：男性只有一条X染色体，其X染色体上的的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子（hemizygote），其X染色体上有此基因就表现出相应性状或疾病。null常见的X伴性显性遗传病null抗维生素D佝偻病 临床特征：低磷酸盐血症导致骨发育障碍，一岁左右发病，O形腿，进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。女性病情轻于男性。 该病基因定位：Xp22.2-22.1，编码749氨基酸残基，称为PHEX。 X伴性显性遗传病举例nullnullnullnullX连锁显性遗传的典型系谱 □ ○ □ ○ □ □ □ □ □ □ ⅠⅡⅢⅣnull人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻 患者的双亲中必有一名是该病患者； 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常； 女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者； 系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。X伴性显性遗传的遗传特征nullX伴性隐性遗传病概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为X伴性隐性遗传病（X-linked recessive inheritance,XR)null Duchenne型肌营养不良(DMD) 临床特征:主要发生于男孩,4-5岁发病,肌肉变性,行走较晚,摇摆不定,腰椎过度前凸,自仰卧站立时动作特异,后期患儿双侧腓肠肌假性肥大,多于20岁前死亡. DMD基因:是迄今发现的最大基因之一,约2300kb,至少含70个外显子,对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要的作用.此基因的缺失是DMD发生的主要原因（60-70%），其余为重复、点突变。 X伴性隐性遗传病举例nullnullnullnullnull举例——红绿色盲举例——红绿色盲null 色盲有全色盲（achromatopsis） 和红色绿色盲（dyschromatopsia of the protan and deutan）之分。前者不能辨别任何颜色，一般认为是常染色体隐性遗传；后者最为常见，表现为对红绿色的辨别力降低，为一种先天性的色觉障碍病。 控制红绿色盲的基因位于Xq28 ，且为隐性基因，通常用Xb表示，Y染色体由于过于短小，缺少与X染色体相应的同源区段而没有控制色盲的基因。据报道，男性发生率7.0%,女性为0.5%. 血友病血友病null 19世纪出现于英国王室并通过联姻波及欧洲各王室的血友病，可算是历史上最著名的家族性遗传病例。血友病仅出现于男性，但却通过女性传给她们的子女。当时的英国女皇维多利亚就是血友病基因携带者，她的九个子女中，三女儿爱丽斯和小女儿比阿特丽斯也是携带者。爱丽斯嫁给了德意志帝国黑森大公爵的孙子，并将血友病基因遗传给了女儿艾琳和亚历山大。艾琳与德国皇帝的儿子结婚，又将血友病基因带到普鲁士家族中。亚历山大嫁给俄国沙皇尼古拉二世，并将血友病遗传给了自己的沙皇儿子，四个女儿也成了可能的携带者。比阿特丽斯的一个孙女也是携带者，嫁给西班牙国王阿方索八世，结果造成血友病基因在西班牙王族的流传。nullnull人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者； 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者； 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者； 如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。X伴性隐性遗传的遗传特征Y连锁遗传病Y连锁遗传病概念：如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种性状（基因）的传递方式称为Y伴性遗传（Y-linked inheritance）。这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为全男性遗传。 举例：外耳道多毛症 nullnullnull迄今报道Y连锁遗传病及异常性状仅10余种。我国发现一个视网膜色素变性的家系，4代共26人中，8例患者均为男性，女性正常且后代亦无患者，很可能属Y连锁遗传,有待进一步证实。小结小结对于典型的单基因遗传病： 如果是常染色体遗传病，男女没有差别 如果是伴性遗传病，男女有差别。 如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗传病则隔代遗传。 null图示为一种单基因遗传病 请回答：该疾病为何种遗传方式？第二节 影响单基因遗传病分析的几个问题第二节 影响单基因遗传病分析的几个问题表现度(expressivity) 概念：是基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。 举例：成骨不全 nullnullnull 概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。 外显率等于100％时为完全外显（complete penetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。外显率（penetrance）null 以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的个体数为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。拟表型(phenocopy)拟表型(phenocopy)概念：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。 举例：由于药物（链霉素等）引起的聋哑相对于常染色体隐性遗传的先天性聋哑 特点：不能遗传给后代 null 概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病 举例： connexin 31基因 基因的多效性（pleiotropy）Connexin 31基因Connexin 31基因nullConnexin不同部位突变可导致： 显性神经性耳聋 显性红皮肤角化病 隐性红皮肤角化病 隐性神经性耳聋 显性神经性耳聋-周围神经病null概念： 一种性状可以由多个不同的基因控制 举例： 半乳糖血症基因 智能发育不全 苯丙酮尿症基因 黑朦性痴呆基因 早老性痴呆 PS-1,PS-2,APP 遗传异质性（genetic heterogeneity)举例——非综合征型遗传性耳聋 举例——非综合征型遗传性耳聋 在遗传性耳聋中，约70%为非综合征型(nonsyndromic hearing loss, NSHL)，其中： 常染色体隐性遗传方式遗传者占80% 常染色体显性遗传方式遗传者占15% X连锁遗传的占2～3% NSHL具有高度的遗传异质性，到目前为止，已定位了100多个疾病相关基因位点，克隆确认了38个核基因，另外还有相关线粒体基因2个。编码产物分属不同的蛋白家族，包括细胞外基质蛋白，细胞骨架蛋白，间隙连接蛋白成分和离子通道，转录因子，和一些功能尚不明了的基因产物。 null 白化病也有多种遗传方式： 全身性白化病属常染色体隐性遗传方式； 局部白化病为常染色体显性遗传； 眼白化病（皮肤、毛发均正常）可为X伴性隐性或常染色体隐性遗传。 从性遗传（sex-influenced inheritance）概念：位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 举例： 秃顶 原发性血色素病从性遗传（sex-influenced inheritance）null 概念：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。 举例：女性的子宫阴道积水症 男性的前列腺癌 限性遗传（sex-limited inheritance）null 概念：杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。 举例 ：Huntington舞蹈症，致病基因位于4p16。杂合子（Aa）在20岁时只有1％发病，40岁有38％发病，60岁有94％发病。 延迟显性（delayed dominanace）null概念:也称半显性遗传(semidominance），是指杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。 举例：PTC（苯硫脲）尝味能力 TT 1/750,000-1/3,000,000 Tt 1/50,000 tt >1/24,000不完全显性遗传（incomplete dominance)null概念：指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。 举例：多指（趾）症 不规则显性遗传 （irregular dominance）null概念：一对常染色体上的等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因都能表达，分别独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传。 举例：ABO血型 、 MN血型、组织相容性抗原共显性遗传(codominance)nullIA、IB 、 i -----复等位基因 复等位基因：在群体中，同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因F1IA、IB、i9号染色体共显性遗传举例共显性遗传举例第三节 非典型的遗传方式第三节 非典型的遗传方式（一）基因组印迹（genomic imprinting) 不同亲本来源的某些染色体特异位置上的同源基因在子代中差异表达的现象称为基因组印迹。即一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此所形成的表型也有不同。nullPWS：小儿科疾患，肥胖、过食习惯、身材矮小、肌张力低、性腺发育不全、小手脚伴智力低下。约70%的病患带有从父亲传递而来的带有15q11-q13缺失的15号染色体。 AS：异常的面部特征、身材矮小、语言和运动障碍、多动、伸舌、面带笑容并不适宜地大笑伴严重智力低下。和PWS相反，70%的AS病患带有一条从母亲遗传而来的带有15q11-q13缺失的15号染色体。null 遗传病的基因组印记效应 疾病 染色体定位 印记效应 Huntington 舞蹈病 4 父源传递发病年龄提前 脊髓小脑性共济失调 6 父源传递发病年龄提前 强直性肌萎缩 19 母源传递症状严重、发病提前 神经纤维瘤Ⅰ 17 母源传递症状加重 神经纤维瘤Ⅱ 22 母源传递发病年龄提前null（二）单亲二体型（uniparental disomy) 一个个体的两条同源染色体来源于同一亲本，而缺乏另一亲本来源的同源染色体，这个个体被称为单亲二体型。 同二体型（isodisomy) 异二体型（heterodisomy)null（三）嵌和体（mosaicism） 指来源于同一合子、其体内具有不同基因型的细胞群的个体，如人体在受精卵分裂或早期胚胎发育过程中，由于染色体发生不分离现象，而形成47,XXX和45,XO两种细胞群。该个体称为47, XXX/45,XO 嵌合体。 null（四）线粒体基因突变的母性遗传（maternal inheritance of mitochondrial mutations) 线粒体是通过卵子，而非精子遗传的，因而表现为母性遗传。 母性线粒体在向子代传递过程中是随机分配到两个子细胞中。null（五）三联体重复病(triplet repeat diseases) 到目前为止共发现14种神经退行性变疾病和相关基因内的三联体重复的扩增相关，故这类疾病又称为三联体重复病 动态突变指DNA中的碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变。重复序列拷贝数通常有一定的范围,超过这个范围,基因将变得不稳定,就可表现出病症或在染色体上出现脆性位点 null遗传性脊髓小脑型共济失调遗传性脊髓小脑型共济失调以小脑、脑干、脊髓中枢神经系统变性改变为主的常染色体显性遗传病。 在正常人中SCA1基因的CAG重复次数一般为25～39次，而在患者中则为43 ～81次，迟发型患者至少重复43次，少年型患者重复59 ～81次。第四节 单基因病的发病机理 第四节 单基因病的发病机理 一、失去功能(loss of function) 基因功能的丢失主要有下列两种方式: 1、基因缺失(gene deletion) 基因杂合缺失（heterozygous deletion）使得该基因编码的蛋白质减少一半， 而纯合缺失（homozygous deletion）则导致该基因编码的蛋白质完全缺失。null2、基因突变 基因突变可以发生在基因的编码区，也可以发生在基因的调节区。 编码区有的突变，如无义、移码突变可以导致编码的蛋白质完全没有功能，而有的突变如错义突变则可以使基因所编码的蛋白质保留部分功能。null二、获得功能(gain of function) 对于一个特定基因的功能而言，并非越强越好，因为人体细胞内各种蛋白质之间经过漫长的进化过程达到了高度的平衡与和谐的统一，如果这种平衡受到破坏，即可引起疾病。如21三体综合征。 获得功能的突变主要有两种形式: 基因拷贝数增加：基因拷贝数增加导致基因的产物增加而使基因的功能增强。 突变蛋白质某种活性增强：这种突变使得单位数量的突变蛋白质的某些活性比同一数量的正常蛋白质更强。null三、显性负性效应(dominant negative effect) 在某些情况下突变的蛋白质不仅自身不能发挥其正常的生理功能，还影响其正常蛋白质而使正常蛋白质也不能正常地发挥功能，这种蛋白质相互作用中的干扰现象称为显性负性效应。null四、获得新特性(gain of novel property) 五、异时或异地基因表达(heterochronic or ectopic gene expression) 有的基因突变影响基因的调节区，导致基因在不适当的时间或不适当的细胞内表达。 null小结 一、单基因病的类型、遗传特点 二、一些概念： 动态突变、嵌合体、半合子、外显率 表现度 、遗传异质性、基因多效性、 拟表型、从性遗传、限性遗传、 共显性 、显性负效应 三、单基因病的发病机理null多基因遗传病null第一节 数量性状的多基因遗传null孟 德 尔 遗 传null一、基本概念多基因遗传（polygenic inheritance）： 表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为多基因遗传。多基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传（multi- factorial inheritance）。null微效基因（minor gene）：多基因遗传方式中，每对等位基因彼此间没有显隐性的区别，而是共显性，这些等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以称为微效基因。微效基因null累积效应（additive effect）： 多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为累积效应。null数量性状（quantitative character）： 由多对作用微小的、累加的等位基因与环境共同作用所形成的性状叫数量性状，性状变异呈现数量变化特征，在一个群体的分布是连续的。 二、数量性状与质量性状null多基因遗传性状变异的分布变员数(千)身高(m)平均值null质量性状（qualitative character）： 单基因遗传的性状称为质量性状，性状变异在一个群体的分布是不连续的，在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的2-3个小群体(全或无）。null完全显性不完全显性null三、数量性状的多基因遗传例：身高的多基因遗传null子1代结合产生子2代各基因型比例null子2代身高变异分布null例：肤色的多基因遗传   • AABBCC ----very dark. • aabbcc ---- very light. • AaBbCc----intermediate shade. null两个极端类型杂交，子一代都是中间类型，并出现少量的变异。 两个中间类型个体交配，子二代的变异更广泛，有可能出现极端类型。 多基因遗传的特点null多基因遗传的遗传学基础多个基因参与性状表达 单个基因无显性或隐性之分 所有基因呈现累加效应—每个基因对表型有小量的贡献 基因与环境相互作用产生最后的表型null第二节 多基因病的遗传特点 null一、什么是多基因病 多基因病(polygenic disorders)：遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定, 因此这类疾病称为多基因病,同时疾病的形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾病（multi-factorial disorders)。nullnull例：无脑畸形和脊柱裂是常见的神经管缺陷（NTD），可以是染色体病（如13三体、18三体）所致的多发畸形的症状之一，也可是Meckel综合征（隐性遗传病）的症状之一。 单纯性NTD最常见，为多基因遗传的先天畸形，我国北方发生率0.5%。null无脑露脑null脑膨出脊髓脊膜膨出null脑脊髓裂隐性脊柱裂null *先天性心脏病 *精神分裂症 *少年型糖尿病 *重症肌无力 *先天性幽门狭窄 *先天性巨结肠 *先天性髋关节脱位 *脊柱裂伴有脊髓脑髓膜膨出多基因遗传病较常见病种:null环境对多基因遗传病的影响null一卵双生与二卵双生患病一致率的比较一卵双生：由一个受精卵形成的两个双生子 二卵双生：由一个受精卵形成的两个双生子null先天畸形发病率比较（％）null多基因病的遗传学基础： （1）涉及多对不同位点的易感基因； （2）易感基因无显、隐性之分 （3）每对易感基因的作用是微效的，各对基因作用是累加的； （4）易感基因和环境共同作用（包括体内环境和体外环境），从而产生明显的疾病表型。null二、易患性与发病阈值： 易感性（susceptibility）：由个体的遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。 null易患性（liability）： 由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性。 null阈值（threshold）： 由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值。（在一定条件下，阈值代表造成发病所必需的、最少的有关基因数量）null易 患 性---阈 值 模 型易患性变员数阈值患者 平均值null注意：阈值来自对某一疾病在某一群体中的患病率的调查，目的是对多基因遗传病后代复发风险做出估算。null注意：一个个体的易患性是无法测量的，一个群体的易患性平均值可以由该群体的患病率作出估计。群体的患病率高， 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 该群体的易患性高，携带的易感基因数目多。null变 员 数舒张压 -40----60------------90----130- mmHg例：原发性高血压图 高血压的易患性和阈值高血压患者null患病率：多基因遗传病的正态分布曲线下的面积为总人群，其易患性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数。因此人群中某一多基因病的患病率即为超过阈值的那部分面积。 由患病率可得出阈值距离均数有几个 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 差null 群体易患性平均值与阈值的关系 群体易患性平均值与阈值相距越远 ( 越近 ) ，则发病率越低 (越高)。 易患性平均值阈值发病率2.3%发病率0.13%null遗传度（heritability）：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大，遗传度一般用百分率（%）来表示。 遗传度高（70～80%）: 控制环境因素较难控制发病 遗传度低（30～40%）: 控制环境因素较易控制发病三、 遗传度及其估算null亲属的亲缘级数与亲缘系数的关系 亲缘级数 亲属关系 亲缘系数 一级亲 父母，同胞，子女 1/2 祖父母，外祖父母，叔 ，姑，舅， 姨，侄子（女），外甥（女）， 二级亲 孙子（女） ，外孙子（女） ， 1/4 同父异母或同母异父同胞 曾祖父母，外曾祖父母， 三级亲 叔（舅）公，姑（姨）婆， 曾孙（女），外曾孙（女）， 1/8 堂（表）兄弟姐妹null一卵双生与二卵双生患病一致率的比较一卵双生：由一个受精卵形成的两个双生子 二卵双生：由一个受精卵形成的两个双生子null遗传度估算的 注意事项 软件开发合同注意事项软件销售合同注意事项电梯维保合同注意事项软件销售合同注意事项员工离职注意事项 ： 1、遗传度是群体统计量，用于个体无意义； 2、遗传度估算值由特定环境的特定人群发病率估算得到，不宜外推到其他人群和环境； 3、遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的多基因遗传疾病。nullnullnull1、为常见病和常见畸形 2、有家族聚集倾向 3、不同种族间同一多基因病发病率不同 4、随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降 一卵双生→一级亲属→二级亲属→三级亲属→一般人群 ( 每级下降＞＞1/2 ) 5、近亲婚配,子女发病风险增高多基因病的特点（总结）