工艺验证指南-邓海根—2010.11.14

DHG 安徽 2010-11-14 PROCESS VALIDATIONPROCESS VALIDATIONPROCESS VALIDATION 工艺验证 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 内容内容内容 • 我国GMP修订概况（略） • FDA有关工艺验证的基本概念 – FDA在指南中将引入的新理念 • 无菌药品工艺验证要点 • 项目设计/改造缺陷示例（简） 我国无菌药品与WHO比较我国无菌药品与我国无菌药品与WHOWHO比较比较 • 我国无菌药品 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 • 欧盟文字及格式 • WHO的基本要求 • 总体上说，可用等效采 用的提法 • ～ Equivalent • 不宜提超过WHO标准或 接近欧盟标准 • 总体基础较薄弱 • 差距 • 压差 – WHO：10-15Pa – 我国原是5Pa，网上是 10Pa • 密封可靠性要求 – 我国尚无胶塞密封检查要 求，与C+A及B+A不平衡 • 培养基灌装（菌种等） • 体系、人员素质 Process ValidationProcess ValidationProcess Validation 本文系FDA2008年11月 征求意见稿 Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practice 制药行业指南 工艺验证：基本原则 及实践 工艺验证指南背景工艺验证指南背景工艺验证指南背景 • 工艺验证指南背景 • 1987年FDA公布了工艺验证通则指南。自从时 起，FDA…获得许多经验和教训，以致能够对 制药行业的工艺验证提出许多建议。 • 本建议与1987年的一致，但它融入了CGMP的 二十一世纪倡议--基于风险的方法，特别是现 代质量风险管理及质量系统工具及概念。当本 指南定稿后，它将替代1987年的指南。 Guidance for Industry PV draftGuidance for Industry PV draft I. Introduction II. Background III. Statutory & regulatory requirements for process validation IV. Recommendations A. General Considerations for Process Validation B. Specific Stages and Activities of Process Validation in the Product Lifecycle A. Stage 1 – Process Design B. Stage 2 – Process Qualification C. Stage 3 – Continued Process Verification V. Concurrent release of performance qualification batches VI. Documentation VII. Analytical methodology FDA工艺验证指南FDAFDA工艺验证指南工艺验证指南 I. 引言 II. 背景 III. 工艺验证的法规要求 IV. 建议 A. 工艺验证概述（基本思路） B. 产品生命周期内工艺验证的不同阶段及相关活动 A. Stage 1 – 工艺设计 B. Stage 2 – 工艺确认（工艺验证） C. Stage 3 – 持续工艺确认（监控及改进） V. 性能确认批（验证批）的同步放行 VI. 文件和记录 VII. 检验方法学 工艺验证指南范围工艺验证指南范围工艺验证指南范围 • 指南的适用范围： – 人用药品； – 兽药； – 生物、生物技术产品； – 制剂及原料药； – 药品和医疗器械产品的组 合产品。 • 不包括： – 加药饲料及物品 – 医疗器械 – 食用添加剂 – 移植用人体组织 – 注册申报材料相关信息 – 计算机系统，软件界面， 但它与工艺过程中的自动 化设备的工艺验证相关 FDA引入的新理念FDAFDA引入的新理念引入的新理念 指导工艺验证科学合理的关键因素 基本概念-1基本概念基本概念--11 • 工艺验证对保证产品质量至关重要。质量保证的基本 原则是所生产的药品应适用于预期的用处；对此原则 应有正确理解： – 质量、安全、有效性是设计出来的、生产出来的 – 中间控制和成品检查不足以保证产品的质量 – 为了确保药品的质量(设计特性、质量特性，包括质量标准)， 对生产的每一步需要加以控制 • 因此，工艺验证定义：收集、评估整个工艺设计阶段 及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生 产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。 基本概念-2基本概念基本概念--22 • FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段： 1. 第一阶段--Process design工艺设计：根据工艺开发 及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺 2. 第二阶段-- Process Qualification，工艺确认/验证 ：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国 内理解的验证） 3. 第三阶段-- Continued Process Verification(持续工 艺核查)，持续保证常规生产工艺处于受控状态 (verification=核对，确定，证实)，因此，第三阶 段可理解为生产工艺的日常监控及改进。 改进 工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期 设计 确认 监控评估 生命生命 周期周期 工艺验证的实施工艺验证的实施工艺验证的实施 • 工艺验证阶段的二大要素： a) 厂房设计、设备及公用系统的确认； b) PQ/性能确认。在此阶段，须遵循CGMP，只有 在完成性能确认以后，方可进入商业性生产。 在性能确认阶段生产的产品，如果合格，可以放 行。 系统/设备的确认系统系统//设备的确认设备的确认 • a) 厂房设计及公用系统及设备的确认 • CGMP要求厂房及设施有适当的设计。…本指南中， 确认系指证明公用系统和设备适用于预期用途并能正 常运行，…通常包括以下活动： – …检查选定的公用系统及设备（包括材料，运行原理及性能指 标）是否符合设计要求； – 检查公用系统及设备的建造及安装符合设计要求（如用适当 的材料建造，功能及能力符合要求，连接适当并已经校准） – 检查公用系统及设备的运行，在所有预期运行范围内符合工 艺要求（包括在正常生产负荷条件下对设备或系统进行挑战 试验；预期正常生产条件下的干预、停车、启动、报警等。 系统/设备的确认-续系统系统//设备的确认设备的确认--续续 • 公用系统和设备的确认应有确认 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，应证明运 行范围满足常规生产所需的能力，方案应考虑使 用要求并结合风险管理决定优先次序。确认方案 应包括： a) 应进行的检查和试验； b) 评估结果的标准； c) 确认活动的时间进度； d) 责任； e) 文件、记录、批准程序、对变更的评估要求。 • 确认应有总结报告。 性能确认性能确认性能确认 • 性能确认是工艺确认的第二个要素。PQ将实际厂房、 设施、设备（已确认）以及经培训的人员与商业化生 产的工艺、控制程序和原辅料等组合起来，生产商业 化的批次。成功的性能确认将确认工艺设计并证明商 业化生产工艺达到预期要求。 • 确认的成功，是产品生命周期的重要里程碑，企业商 业化生产前必须完成工艺确认。作出这样的决定需要 商业化批次数据的支持。实验室及中试研究为性能确 认提供额外的保证。 • …在多数情况下，性能确认需要强化的取样、检验， 以此保证工艺性能的安全性。 性能确认-方案内容性能确认性能确认--方案内容方案内容 • 生产条件：包括运行参数，工艺限度以及原辅料等 • 需收集的数据资料，何时、如何对它们进行评估 • 应有的监测：在线控制、在线放行标准 • 取样 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ：取样点、样品数、取样要求 • 工艺合格标准 • 对所收集数据采用统计方法的描述 • 厂房设计，公用系统及设备确认。人员培训及资质考 核，物料容器的确认（如以前没有完成的话） • 检验方法的验证状态 • 资料审核，相关部门及质量部门批准 工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件 • The process must be fully developed. • Staff carrying out the validation must be adequately trained. • Equipment, production environment and analytical methods to be used during testing must be validated. • Process Validation Protocols must be approved and issued. • 所开发的工艺必须是完 善的 • 参与验证的人员必须经 过适当的培训 • 生产环境、设备、分析 方法必须经过验证，为 产品及工艺服务 • 工艺验证方案必须经过 批准并分发相关人员 工艺验证小结工艺验证小结工艺验证小结 • 工艺验证需要科学的设计，在研发及中试放大的基础 上，深入了解产品和工艺 • 设计必须以工艺为先导 • 设计以公用系统及设备，从工程上满足工艺的需求 • 验证过程通常包括公用系统及设备、生产工艺；在现 成生产线引入同剂型仿制产品时，要考核系统和设备 的适用性 • 检验和验证并不赋于产品以质量，重视人员培训 • 工艺验证必须有方案、合格标准、记录、偏差处理措 施及理由、评估意见、结论及正式批准 WHO 2010对无菌药品要求WHO 2010WHO 2010对无菌药品要求对无菌药品要求 • 2.3 成品的无菌状态是通过验证来保证的，对最终灭菌 产品来说，要通过灭菌程序的验证； • 对无菌灌装产品来说，则要通过培养基灌装的试验。 • 应综合检查 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 批生产记录和无菌检查结果； • 对于无菌灌装产品，还应包括环境监测记录。 • 每种产品的无菌检查方法均需验证。无菌检查的验证 及操作必须按药典方法执行。 • 如已批准参数放行替代无菌检查，应特别注意整个工 艺的验证及监控。 无菌药品验证要点-1无菌药品验证要点无菌药品验证要点--11 分类 确认/验证对象 确认/验证要点 厂房建筑 动物房及生物实验室；灭菌柜、无菌室、单向流操作台 公用系统 除动物房通风系统应独立外、其余和生产车间相同（共享） 仪器设备 高效液相、红外、紫外、气相、原子吸收 等仪器应作安装确认、运行确认和性能试 验并定期验证 检验方法 药典方法只需按药典要求作条件适用性检查，内控方法或新方法要按药典要求验证 检验人员 培训-考核-上岗证(资质确认) 实验室 无菌药品验证要点-2无菌药品验证要点无菌药品验证要点--22 分类 确认/验证对象 确认/验证要点/项目 厂房和 HVAC 布局合理、建造适当、易清洁；气流方向、 洁净度、压差、换气次数、自净时间 原水 达饮用水水质标准 纯化水 能力、水质（微生物、内毒素、化学指标） 注射用水 除化学指标外，微生物、热原、可见异物、不溶性微粒、微生物 灭菌冷却水 微生物（过热水灭菌柜，水通过换热器） 压缩空气 真空氮气 微生物、无油、压力、供气能力；真空度； 供气量、压力、纯度、微生物 厂房 公用 系统 无菌药品验证要点-3无菌药品验证要点无菌药品验证要点--33 分类 确认/验证对象 确认/验证要点/项目 洗瓶机 洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热原等 洗胶塞机 洗塞效果：不溶性微粒、微生物、热原等 湿热灭菌柜 热分布、热穿透能力、灭菌Fo/生物指标剂 配制罐 充氮及抽真空能力、升降温速度、搅拌、在线清洁能力、SIP 灌装机 充氮保护能力、装量精度、上塞合格率、密封性、清洁方法、SIP、灌装速度 过滤设备 除菌能力、耐用性、起泡点 轧盖机 轧盖密封的完好性、速度、扭力矩 计量仪表 确认+定期校准 贴签机 条形码识别、标签计数功能确认+定期校验 生产 设备 无菌药品工艺验证要点-4无菌药品工艺验证要点无菌药品工艺验证要点--44 分类 验证对象 确认/验证要点-项目 在设备安装确认、运行确认的基础上进行工艺验 证，包括性能确认（PQ即模拟生产）和产品验 证（即试生产）二个阶段。此后进入工艺日常监 控及再验证阶段，也称持续监控阶段。 生产 工艺 称量、配液、 过滤、灌装、 灭菌、分装、 贴箔、贴笺、 包装 模拟生产、 试生产 应使用正常的生产设备和系统；新品的投产及新 工艺的使用，应采取前验证方式。3批培养基灌 装试验合格（如双室袋，有无菌粉） 3批完整的试生产记录。 再验证可根据不同的情况采用周期性再验证或回 顾性再验证的方式。不得采用小试、中试或工艺 参数多次变更条件下最终产品的检验结果来进行 “回顾性”生产验证* 人员 操作/管理 培训-验证（技能及资质确认） 验证的不同方式验证的不同方式验证的不同方式 • Prospective Validation 前验证 • 投产前须完成的验证 • Concurrent Validation 同步验证 • 经适当验证或确认后，边生产，边收集数据的 验证方式 • Retrospective Validation 回顾性验证 • 注：新工艺、无菌生产中培养基灌装、灭菌、 除菌过滤、无菌检查等不能采用此方式 无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式无菌药品需前验证方式 目标/要求目标/要求 项目设计项目设计 运行确认 (OQ) 单机 /系统试车 运行确认 (OQ) 单机 /系统试车 方案制订方案制订 方案批准方案批准 本单位+设计院 设计确认 (DQ)设计确认 (DQ) 安装确认 (IQ) 检查验收 安装确认 (IQ) 检查验收 校正校正 性能确认 (PQ) 模拟生产 性能确认 (PQ) 模拟生产 产品验证 (PV) 试生产 产品验证 (PV) 试生产 验证报告 数据分析 ＋评价 验证报告 数据分析 ＋评价 批准结论 交付使用 批准结论 交付使用 校正校正 本 单 位 ＋ 供 货 商 ＋ 设 计 院 + 工 程 公 司 本 单 位 有的文献不分PQ、PV 生产工艺验证生产工艺生产工艺验证验证 • 可靠性、重现性、可控性 – 至少头三个连续批号的产品--重现性 – 必须对失败进行调查 – 如实验方法改变，应有书面理由文件记录偏差，纠 偏措施及理由 – 验证并不改进生产工艺 – 设计不好的工艺是不可验证的 工艺设计/系统确认的V形模式工艺设计工艺设计//系统确认的系统确认的VV形模式形模式 确认活动 PQ= 性能试验 用户技术要求 即，你要做什么 功能设计/要领设计 即你的概念是什么？ 性能确认试验计划 运行确认试验计划 即工厂验收 安装检查计划 包括管线仪表 进行详细设计 影响评估 技术交底及设计 技术沟通及设计 详细设计 即如何从工程上实现 确认活动 确认活动 OQ= 系统/设备调试 IQ= 完成安装并进行检查 工艺先导 厂房公用设施-工艺系统厂房公用设施厂房公用设施--工艺系统工艺系统 • 公用设施-先决条件 – HVAC系统 – 洁净区厂房 – 纯化水系统 – 纯蒸汽+注射用水 – 压缩空气系统 – 氮气系统 – 计算机控制系统 • 工艺部分-验证重点 – 配液（充氮，时控） – 除菌过滤 – 洗瓶-干热灭菌 – 湿热灭菌 » 胶塞、胶塞桶、衣服、 口罩、过滤器、手套、 工器具等 – CIP+SIP（清洁及灭菌） – 培养基模拟灌装 – 冻干（程序和曲线） – 轧盖+包装 修订标准对企业影响修订标准对企业影响修订标准对企业影响 公用系统（HVAC、水） 缺陷分析 ISPE HVAC-2009ISPE HVACISPE HVAC--20092009 • 换气次数与风险相关 • ISPE2009第31页提议换 气次数经验值： – A：只测风速 – B：40~60次/时 – C：20~40次/时 – D及其它控制：6~20次/时 • ISPE认为，自净时间比 换气次数更重要些 防虫滤器 新风 高湿排风 除湿干燥风化学转轮除湿机 初效 中效 多叶调节阀 送风机 新风 送风管表冷器＋加热器 排风 熏蒸排气 铝板网风口 回风 表冷器 高 效 过滤器高效过滤 中效过滤 低噪音风机 循环回风 帘 膜 A级区 B区=无菌控制 C=万级区 回风 10万级区 H H C C C C A级区 D区：清洗区 欧盟、欧盟、WHOWHO级区示意级区示意 HVAC-以往的一般形式HVACHVAC--以往的一般形式以往的一般形式 B 二单独的系统，须成一个系统 协调运行，否则可能带来风险 组合式HVAC计算机控制组合式组合式HVACHVAC计算机控制计算机控制 数 字 控制器 电 机 控制柜 新风 排风 排 风 阀 回风阀 风档 滤器 初滤 烟雾 探头 回风 温度 烟雾探头回风 消 声 段 回 风 阀 电 动 防 火 阀 表冷 消 声 段 电 动 防 火 阀 中效 加湿 7-12℃冷水 送风机 回风机 T RH T RH 预热 蒸汽 蒸汽 送风 风门 先介绍一下机组中表冷去湿功能相关的知识 页12 P13 P17 原理 去湿过程 过滤器压差表 AHU 风速控制器 湿空气 空气加热器 再生空气 湿空气 吸湿轮 干空 气 HVAC机组 气流控制器/节气闸气流控制器气流控制器//节气闸节气闸 气流控制器/节气闸气流控制器气流控制器//节气闸节气闸 • 用节气阀控制压差是十分重要的，有二种控制方式： 自动及固定形式。当过滤系统变得脏时，系统的送风 减小，如对风量不作调整，送风及压差均会变化，有 可能导致风带向逆转及污染。为控制气流速度，变速 电机的采用比较普遍。 • 在有些情况下，相对温度要很低（一般是：泡腾片及 吸湿性产品） • 为了得到干燥的空气，将向生产区的送风通过吸湿剂 ( 硅胶、氯化锂等.)，可将空气中水分去湿处理。吸湿剂 需要再生，有二种形式：连续的及批次式的。 空调除湿典型装置空调除湿典型装置空调除湿典型装置 示例指标：相对湿度：80%，温度：<20℃，处理风量：3000立方/h， 除湿量：19.5Kg/h，转轮转速：8转/时，再生排风温度：>100 ～140℃ 氯化锂蜂窝式转氯化锂蜂窝式转 轮除湿机原理图轮除湿机原理图 再 生 空 气 橡皮片 固定板 生产区 湿气Back ™ 设高效过滤器的面积为1米2，从送风 口到被保护面的距离为2.5米，按送风 速度0.45米/秒计 ™ 每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3 1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时 ™ B级：一般40-60次/小时（ISPE），应 根据生产实际情况调节 ™ 层流百级-乱流百级：差别很大！ 层流垂帘不可取消层流垂帘不可取消层流垂帘不可取消 1米 2.5米 工作面 0.45米/秒 三种形式的气锁三种形式的气锁三种形式的气锁 airlock Cascade 梯度式/递减式 airlock Bubble 正压式 airlock Sink 负压式 ISPE 图8.6 (P171) Airlock configurations 气锁形式 对气锁的要求对气锁的要求对气锁的要求 • 气锁要设送、回风管路 • 无通风的气锁已经淘汰了 • 进入气锁的气流和从气锁排出的气流是相同的，通过 门的渗漏建立起压差 • 送风从高洁净侧进，回风在“脏”侧排出 • 可以用调节洁净间尾端高效过滤器的送风量来加大换 气次数，…对进入洁净间的人员“风淋” • ISPE介绍的这类原则，可供设计时参考，不宜过复杂 满布高效≠安全满布高效满布高效≠≠安全安全 洗瓶机 洗塞 称量 理瓶 工器具 粗洗 外洗 洁具一更 二更 十万级洗衣 缓冲 万级存放缓冲无菌内 无菌外 无菌 外衣 无菌 外衣 B区 缓冲 B区 缓冲 B区物料物料出 缓冲 百级存放 灌装间 B区走廊 精洗间 更 鞋 无菌 内衣 存衣 包材 存放 干热 湿热 万级洗衣 万级走廊 十万级走廊 存放 外消 配制间 存放 物料走廊 人员走廊 CGMP-2004：用热的注射用水进行多次淋洗通常能够去除热原！！ 操作方式降低污染操作方式降低污染操作方式降低污染 分装机 加塞斗 高效过滤器 • 无菌分装 – 设计似很周到 – 胶塞桶加了盖 – 传输用层流车 – 操作时人员进层流 车，开桶盖 – 桶的位置低 – 人员操作带来风险 – 自检不能视而不见 – 务必强化人员培训 工艺过程降低污染风险工艺过程降低污染风险工艺过程降低污染风险 轧盖 垫圈 铝桶及盖 手工法 无菌装垫圈 →污染环节 改进方案？ 先组装垫圈 再湿热灭菌 无菌轧盖 干热灭菌→ 湿热灭菌→ 手工无菌组装→ 原 料 三合一 注意气流方向的影响注意气流方向的影响注意气流方向的影响 考虑气流方向 对污染的影响 满布了高效 没有周到考虑 回风墙的设置 且人员不便操作 可考虑方案？ 合理设置回风墙 回风墙 回风墙 ·· 回 风 墙 错误设计案例错误设计案例错误设计案例 WFI 因设计不合理受到污染 说明 虚线为洗瓶机外壳 D为PW和WFI回路共用阀 形式上增加了灵活性 客观上构成了风险点 D处渗漏造成WFI严重缺陷 正确设计：D处无阀门 排放淋洗管3 淋洗管4 淋洗管5 纯化水 待清洁瓶 清洁瓶 淋洗管2 淋洗管1 排放 注射 用水 A B C E D WFI 双循环回路及验证WFI WFI 双循环回路及验证双循环回路及验证 回路B 回路A DE TT PE 循环泵 温度 控头 电导 控头 蒸汽热 交换器 呼 吸 过滤器 纯蒸汽 灭菌 STILMAS 压力 控头 纯化水 DE 电导控头 送水泵 排水 15 T 贮罐 使用点没标出 A B TOC 系统冷水点的防污染设计系统冷水点的防污染设计系统冷水点的防污染设计 )( ≈不锈钢垫圈中间打孔 1. 双回路结构 2. 主管路始终有水回流、保持 水温 3. 设阻水装置，保证支管供水 4. 防污染设计--用控制按钮控制 阀门。5分钟不用冷WFI时，阀 门自动关阀。 5. 冷水不进主管，不影响主管 水温 DN 60WFI Φ25 Control Panel HV9624 Φ25 DN 32 DN 32 HV9426 HV9421 HV9628 FV9427 冷却水 冷WFI HV9425 HV9422 R 呼 吸 过滤器 原 水 保安 滤器 5μ絮凝剂 反渗透 机械 滤器 饮用水 储罐 3T 活 性 炭 阻 污 剂 软 化 器 中间 储罐 3T EDI 终端 滤器 0.22μ 纯化水 储罐2T S1 S2 S3 S4 S5 S6S7 回水流速？ 紫外杀菌巴氏消毒 纯化水系统流程示意图纯化水系统流程示意图纯化水系统流程示意图 PROCESS VALIDATION 内容 我国无菌药品与WHO比较 Process Validation 工艺验证指南背景 Guidance for Industry PV draft FDA工艺验证指南 工艺验证指南范围 FDA引入的新理念 基本概念-1 基本概念-2 工艺验证的生命周期 工艺验证的实施 系统/设备的确认 系统/设备的确认-续 性能确认 性能确认-方案内容 工艺验证的先决条件 工艺验证小结 WHO 2010对无菌药品要求 无菌药品验证要点-1 无菌药品验证要点-2 无菌药品验证要点-3 无菌药品工艺验证要点-4 验证的不同方式 无菌药品需前验证方式 生产工艺验证 工艺设计/系统确认的V形模式 厂房公用设施-工艺系统 修订标准对企业影响 ISPE HVAC-2009 欧盟、WHO级区示意 HVAC-以往的一般形式 组合式HVAC计算机控制 气流控制器/节气闸 气流控制器/节气闸 空调除湿典型装置 层流垂帘不可取消 三种形式的气锁 对气锁的要求 满布高效≠安全 操作方式降低污染 工艺过程降低污染风险 注意气流方向的影响 错误设计案例 WFI 双循环回路及验证 系统冷水点的防污染设计 纯化水系统流程示意图