15章 免疫耐受

null第15章 免疫耐受第15章 免疫耐受Immunological Tolerance概 述概 述概念：指免疫活性细胞(T、Ｂ）接触某种抗原性物质时所 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现的一种特异性的无应答状态。 免疫耐受具有Ag（耐受原）特异性 自身耐受可以避免自身免疫病的发生 不同于免疫缺陷或抑制null 第一节 免疫耐受的形成及表现 go 第二节 免疫耐受机制 go 第三节 免疫耐受与临床医学 go第一节 免疫耐受的形成及表现第一节 免疫耐受的形成及表现胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受对相同抗原不引起应答抗原特异性T/B克隆后天先天一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象异卵双生的牛Medawar等于1953年用实验证实： 动物在成年期，接触Ag产生特异IR；在胚胎发育期，接触Ag，则导致特异性IT。Medawar等于1953年用实验证实： 动物在成年期，接触Ag产生特异IR；在胚胎发育期，接触Ag，则导致特异性IT。人工诱导的ITnull人工诱导的IT证实了： 新生期可诱导对“非己”抗原产生耐受；具有抗原特异性； 胚胎期人工诱导的免疫耐受实验胚胎期人工诱导的免疫耐受实验Burnet 对天然耐受现象的解释是--在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。 Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖二.后天免疫耐受因素二.后天免疫耐受因素抗原因素 宿主因素（一）抗原因素（一）抗原因素1、抗原剂量nullT细胞耐受的特点T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月~数年）； 高带耐受/低带耐受均可B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 B细胞耐受持续时间短（数周） 多为高带耐受B细胞耐受的特点null2、抗原类型蛋白单体不易被APC细胞提呈T细胞不被活化蛋白聚体T、B细胞活化易被APC细胞提呈null3、抗原免疫途径 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫 应答，------耐受分离现象（机制未明）null4、抗原表位特点不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表位），可诱导或抑制免疫应答5.抗原变异产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号(二)宿主因素与免疫耐受(二)宿主因素与免疫耐受MHC相关1.遗传因素2.年龄3.免疫抑制措施胚胎期>新生儿期>成年期化疗、放疗、免疫抑制剂等第二节 免疫耐受机制第二节 免疫耐受机制 中枢耐受 不成熟T、B细胞在中枢免疫器官形成的耐受 外周耐受 成熟T、B细胞在外周免疫器官形成的耐受一、中枢耐受（central tolerance）一、中枢耐受（central tolerance）特点：不成熟T、B细胞形成的耐受 部位：发生于中枢免疫器官 包括：T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 机制：胸腺和骨髓内的阴性选择T细胞的中枢耐受T细胞的中枢耐受T细胞在胸腺的阴性选择阶段对组织共同性自身抗原应答的细胞克隆清除减少出生后自身免疫病的发生中枢耐受自身反应性T细胞克隆仍可存在于体内nullT细胞阴性选择:获得自身免疫耐受SP细胞自身肽-MHC I/II分子 (DC、M表面)结合皮髓交界处：克隆清除即去除能识别自身成分的T细胞克隆(自身反应性T细胞)不结合发育成熟, 进入外周B细胞的中枢耐受B细胞的中枢耐受B细胞在骨髓的不成熟阶段对组织共同性自身抗原应答的细胞克隆清除减少出生后自身免疫病的发生中枢耐受自身反应性B细胞克隆仍可存在于体内Receptor editing among B cellsReceptor editing among B cellsnull克隆排除学说（clonal deletion） 胚胎期的免疫细胞存在着无数具有不同反应特异性的细胞克隆 某一克隆在胚胎期与相应抗原接触后，即被破坏清除或被抑制成为克隆禁忌 该个体出生后再接触同一抗原产生，即表现为对此抗原的无反应性 自身反应性T/B细胞克隆仍可存在于体内自身反应性T/B细胞克隆仍可存在于体内中枢耐受不完全 诱导中枢耐受的Ag为各组织均表达的组织共同自身Ag（存在于中枢器官） 中枢免疫器官不表达外周的组织特异性Ag（不存在于中枢器官） 因此针对自身组织特异性Ag的T/B细胞克隆（自身反应性T/B细胞克隆）可存在于体内，但正常情况不发生自身免疫反应。null部位：发生于外周免疫器官 自身抗原：组织特异性抗原 机制： 克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化 调节性T细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原二、外周耐受null（一）克隆清除及免疫忽视组织特异性抗原浓度低，不足以活化相应的自身反应性T细胞，自身反应性T细胞与自身抗原并存------免疫忽视如组织特异性自身抗原浓度很高，对抗原高亲和力的自身反应性T细胞因为缺乏协同信号发生凋亡------克隆清除Immunological ignoranceImmunological ignoranceSelf-reactive T cell clonesCorresponding tissue specific AgsNo response No clonal deletion No clonal anergyToo lownullSelf-reactive T cell clonesCorresponding tissue specific AgsEnoughT cell reponse（二）克隆无能（clonal anergy)及不活化（二）克隆无能（clonal anergy)及不活化抗原浓度适宜时 由iDC提呈抗原，T细胞缺乏协同刺激信号，或APC表面的B7分子与T细胞表面的CTLA-4结合，结果使T细胞不能活化，呈克隆无能状态。nullnull单体形式自身抗原与B细胞结合，不能使B细胞受体交联， B细胞不能活化，致克隆无能。 自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。null（三）免疫调节细胞的作用自然调节性T细胞（CD4+CD25+Tr）： 适应性调节性T细胞Th3：分泌TGF-，抑制Th1介导的免疫应答Tr1：分泌IL-10，抑制巨噬细胞，间接抑制Th1分泌IL-10， TGF-，主要抑制自身反应性T细胞应答（四）细胞因子的作用（四）细胞因子的作用（五）信号转导：负调控信号null（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等1.生理屏障2.抑制性细胞因子, 如 TGF-ß、IL-10等原因：第三节 免疫耐受与临床医学第三节 免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受（抑制应答） 治疗自身免疫病、移植排斥反应、超敏反应等1.口服免疫原，建立全身耐受2.静脉注射抗原，建立全身耐受性null3.移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受4.脱敏治疗，防止IgE抗体产生5.诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击null6.防止感染 感染易诱发自身免疫病7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽溶血性链球菌M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）   机体 抗M蛋白抗体 心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎nullnull免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 细胞因子及其抗体的合理使用 多重抗感染措施，防止病原体基因突变,产生抗原拮抗分子,使已有的特异性记忆细胞失效二、打破免疫耐受 ------治疗肿瘤、病毒感染（携带者）等null何为免疫耐受？ 试述中枢免疫耐受的机制。 外周自身耐受包括哪些机制？ 下列哪些疾病应建立或打破耐受？ 乙肝携带者、类风湿关节炎、肿瘤、肾移植、抗毒素过敏、慢性丙型肝炎