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HPV疫苗和筛查预防宫颈癌.pdf

HPV疫苗和筛查预防宫颈癌

gyyw119
2011-10-24 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《HPV疫苗和筛查预防宫颈癌pdf》,可适用于自然科学领域

垦匾篁塑型曼生苤查!!!!生!旦筮!!鲞笙!塑!!!』旦!!!g堡!!!!垒P生!!!!!∑!!:!!!堕!:!HPV疫苗和筛查预防宫颈癌刘伯玉编译龚蕴贞审校【摘要】宫颈癌仅出现在感染特异性、高危型人乳头瘤病毒(humanpapillomavirusHPV)的妇女这一发现促进了非细胞学宫颈癌预防策略的发展。用灵敏的分子手段检测HPV可显著提高对高度恶性宫颈癌前期损害的检测能力。防御HPV和型引起的宫颈癌的预防性HPV疫苗已开发成功。本文讨论怎样更好地将HPVDNA检测和HPV疫苗纳入富颈癌预防工作给妇女提供最大裨益并降低全球宫颈癌负荷。【关键词】宫颈肿瘤乳头状瘤病毒人疫苗筛查【中图分类号】R.【文献标识码】A【文章编号】()一一l当前的HPVLlVLP疫苗两种预防性人乳头瘤病毒(humanpapillomavirusHPV)疫苗有望很快广泛应用于临床。一种是GlaxoSmithKline公司生产的二价HPV一/疫苗另一种是Merck公司生产的四价HPV一///疫苗。两种预防性疫苗均通过重组技术生产且由病毒样颗粒(VLP)组成。通过克隆不同型别HPV的主要衣壳蛋白基因(I)将其插入酵母或杆状病毒载体分别在真核组织培养系统中大量生产各型HPVI。蛋白从而生产VLP。二价疫苗通过昆虫细胞培养系统生产而四价疫苗通过酵母生产。重组L蛋白纯化后自动装配成与感染性HPV病毒颗粒结构相似但不含病毒DNA或RNA的VLP。因此VLP完全没有感染性和致癌性。纯化的VLP与佐剂混合制成最终的疫苗在个月内肌肉注射剂。二价疫苗使用一种新佐剂AS由氢氧化铝和一脱乙酰单磷酰脂质A组成四价疫苗使用专有的铝佐剂。两种疫苗均有较高的免疫原性注人人体后产生的中和抗体水平大大高于自然感染期间产生的抗体水平。临床试验中免疫原性非常好最终%疫苗接种者抗体阳转。注射VLP产生的抗体主要识别构象依赖型和型特异性L表位。尽管目前尚不知道保护作用的持续时间但至少在疫苗接种后个月中和抗体滴度仍显著高于自然感染后产生的抗体滴度。HPV疫苗的I至Ⅲ期临床试验二价HPV疫苗(、型)及四价HPV疫苗(、、、型)的I和Ⅱ期临床试验已经完成。四价疫苗的大规模Ⅲ期临床试验已完成项其余··的仍在进行中二价疫苗的Ⅲ期临床试验情况相似。两种疫苗均有很高的安全性。项临床试验中名~岁妇女接种四价疫苗仅o.%因不良反应而终止试验。与安慰剂组相比疫苗组受试者更经常感觉接种部位不适但大多数疫苗接种者仅感觉轻至中度不适。疫苗接种后~d疫苗组受试者的发热比例(.%)略高于安慰剂组(.%)。Ⅱ和Ⅲ期临床试验中二价和四价疫苗显示出显著的保护效力。四价疫苗已进行了项临床试验:方案、未来I和未来Ⅱ。在这些试验中符合方案人群规定为满足以下条件的妇女:()试验前个月内未接触疫苗所含型别HPV()接种剂疫苗()无显著方案偏差。方案中符合方案人群中疫苗所含型别HPV持续感染下降%。项临床试验中与安慰剂组受试者相比疫苗组受试者中HPV、型相关的和级宫颈上皮内瘤变(CIN一/)和原位腺癌下降%。同样与安慰剂组受试者相比疫苗组受试者中活组织检查确诊的HPV、、、型相关的生殖器疣在方案和未来I中下降%在未来Ⅱ中下降%。二价HPV一/疫苗的Ⅱ期临床试验分为起初平均.年的随访期和随后平均.年对原先受试者的随访期。在两个研究阶段与安慰剂组相比疫苗组中的符合方案人群HPV或型持续感染减少%。和年随访后与安慰剂组相比疫苗组受试者中活组织检查确诊的HPV或型相关CIN一/减少%。最近的研究表明接种二价HPV疫苗妇女具有抗HPV和l型感染的交叉保护作用。与安慰剂组相比接种HPV万方数据··垦堕生塑剑曼堂盘查!!!!堡!旦箜!!鲞箜!塑!堕!堡!!!!堑望!!!垒堕!!!!!∑!!:!!!盟!:或型疫苗的妇女HPV型感染减少%HPV型感染减少%。HPV疫苗接种的潜在影响可能数十年以后我们将能根据经验评估HPV疫苗接种对宫颈癌发生率的影响。此外由于随环境而改变的各种因素如宫颈癌发生率、性行为方式、同性恋行为、不断进步的细胞学筛查技术和卫生资源投入很难用经验数据评估任何给定情况下疫苗接种的影响。融合生物学、流行病学、经济学、行为学数据的数学模型为预测不同情况下HPV疫苗接种的影响提供了定量和系统的方法。几个研究组已经建立了宫颈癌自然史的数学模型并对预防措施进行了评价。通过比较这些模型至少揭示了个共同主题。第一HPV一/疫苗将降低但不能消除妇女罹患宫颈癌的危险。第二在实行宫颈癌筛查计划的国家这样的疫苗可显著减少HPV/型相关的CIN一/损害和浸润性宫颈癌但是临床效益大小取决于筛查计划的有效性。在美国疫苗接种的成本一效益很大程度上将取决于在较大年龄开始细胞学筛查、不太频繁的筛查及对疑似和轻度异常的筛查结果采取保守措施是否可被接受。第三接种年龄可能对一级预防的效益和成本有影响。在青少年有性行为之前对其进行疫苗接种产生最大长期影响的同时延迟疫苗接种的影响且能达到广泛的疫苗覆盖。另一方面对于先前很可能接触HPV和型的中老年妇女疫苗接种的效果较差。这种模型还表明与现状比较在缺乏宫颈癌筛查计划的发展中国家使用限制性HPV和型疫苗可能更实际。尽管最佳预防策略很大程度上受国家独特资源限制(财力、人力和卫生基础设施)和获得广泛的疫苗覆盖能力的影响但疫苗接种和筛查策略在许多情况下已被确定为与其他公共卫生干预措施一样有成本一效益。在最贫穷的国家这些策略(包括仅对青春期女性的疫苗接种和对~岁妇女的宫颈癌筛查)可提高筛查和治疗的关联性(如在第二次就诊中对筛查阳性者治疗后进行HPVDNA检测)。在巴西等国家联合应用对女孩进行疫苗接种以及对~岁妇女进行宫颈癌筛查的策略似更有前景每名妇女的疫苗接种费用不到美元可能节约成本。在贫穷国家疫苗接种的成本一效益受疫苗价格、获得广泛人群覆盖需要的费用、青春期女性接种剂疫苗的可行性和疫苗诱导的免疫持久性的影响。尚未解决的问题.目标人群..最佳免疫接种年龄HPV疫苗目标人群的最佳接种年龄尚未确定各国可因第一次性交/接触HPV的年龄、流行病学和免疫接种平台的不同而异。在对疫苗HPV型别的DNA和血清学均阴性的~岁妇女中两种HPV疫苗均可预防疫苗HPV型别所致持续性感染和HPV相关损害的发生。免疫学“过渡性研究”显示~岁女性对四价疫苗的血清学应答比较大青少年和妇女强。基于此美国FDA最近批准四价疫苗用于~岁女性。考虑到两种HPV疫苗是预防性而非治疗性疫苗因此应在未自然接触疫苗HPV型别之前接种。HPV感染很常见且易在性活跃的青少年之间传播。大多数妇女在有性行为~年内至少感染一个HPV型别。HPV和型是青少年中最常见的型别因此在有性行为之前接种疫苗将获得最大效益。女性开始性行为的年龄因不同的国家和文化而有很大差异据报道在欧洲国家女性中开始性行为年龄从捷克的岁到意大利的余岁不等。在葡萄牙仅%的岁女性性活跃而在冰岛则为%。美国的一项调查表明性活跃的青少年所占比例在不同地区之间有相当大的差异。基于这些考虑应对~岁女性优先进行疫苗接种。这提出了许多疫苗接种群体的问题。尽管一些国家的基于学校的青少年HBV疫苗接种规划取得了成功但许多国家没有这种规划。在比利时、克罗地亚、荷兰、斯洛文尼亚等具有这种规划的国家青少年HBV疫苗覆盖率达到%~%。然而在法国、德国、意大利和美国等没有这种规划的国家难以在~岁女性中获得高HPV疫苗覆盖率。推荐HBV疫苗并设立青少年HBV疫苗接种专项基金后年德国的疫苗覆盖率仍在%以下。..其他年龄组的免疫接种如果仅以~岁女性为疫苗接种对象则需要年才能观察到HPV疫苗对宫颈癌的影响。充分观察到这种影响可能需要或年。这对许多想通过快速接种性活跃女性取得效果的国家来说时间太漫长了。给性活跃女性免疫接种时尚有许多问题要考虑。其一是这些妇女能否受益于免疫接种。尽管已证明万方数据国堕生塑型曼堂苤查!!!!至!旦箜!!鲞箜!塑!!!!堡堕!堕堡!!!!垒生!!!!!∑!!:!!!盟!:!HPV疫苗对~岁性活跃女性有效但迄今仅证明对疫苗所含HPV型别DNA、血清学阴性的女性有益。因此对于已感染一个以上疫苗所含HPV型别、年龄较大的性活跃女性来说疫苗可能无效或效果减弱。重要的是对于已自然感染疫苗所含HPV型别的妇女免疫接种与临床试验中的任何不良反应无关。性活跃女性免疫接种的另一个问题是疫苗接种前是否应进行HPV检测。HPV血清学检测和HPVDNA检测都不是良好的HPV感染测定法因此接种前的HPV检测不大可能提供临床有用的信息。大约一半HPV感染者的血清学检测仍为阴性市售HPVDNA检测试剂的阈值已被调整为鉴定妇女罹患宫颈肿瘤而非HPV感染。考虑到所有这些问题以后最近美国免疫实施咨询委员会推荐即使疫苗的主要目标人群为~岁女性~岁性活跃女性也应接种疫苗。..男性的免疫接种尽管HPV疫苗在男性中的免疫原性试验已经开展但迄今尚无数据表明疫苗的有效性。如果疫苗对男性有效则可以在一些工业化国家对青春期男性进行四价疫苗接种以减少生殖器疣的发生。对男性很少用二价HPV、疫苗。即使HPV、型相关的男性阴茎、肛门和口咽癌负荷不小仍比HPV、型相关的女性宫颈疾病负荷小得多。数学模型也可用来评价男性免疫接种的增长的效益和成本一效益。与免疫接种预防常见儿童传染病不同免疫接种预防性传播疾病需要考虑男女接触风险的异质性。对男性和女性同时接种的价值取决于仅接种女性控制感染传播的效果。危险行为的中度异质性和妇女的高疫苗接种率预见为预防宫颈疾病而对男性接种的效益有限可能没有成本效益。免疫接种产生的群体免疫作用能保护人群中的未接种个体但仅在高疫苗覆盖率时才产生完全保护。即使在高疫苗覆盖率时高危人群的存在使消灭疾病变得很困难并减弱高疫苗覆盖率的效益。.加强免疫的需要HPV疫苗产生的免疫应答持续时间尚未明了。单价HPV疫苗和二价HPV/疫苗产生的中和抗体水平大大高于自然感染产生的抗体水平。此外疫苗接种产生的抗体应答似非常持久至少可持续个月。接下来的数十年为了确定是否需要加强免疫以及如果需要则接种后多少年加强监测··免疫对象的抗体水平以及HPV感染非常重要。.在发展中国家的推广使用大约%宫颈癌发生在发展中国家主要由于这些国家的妇女进行筛查和治疗的机会有限。因此发展中国家对免疫接种的需要比发达国家大得多HPV疫苗对公共卫生的潜在影响只有当它们能供应发展中国家使用时才得以实现。但不幸的是其他新疫苗如HBV疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗在发展中国家推广使用了~年才被公众接受。这种延迟很大程度是由于新疫苗的价格。与旧疫苗相比新疫苗由于采用先进技术和规章要求而价格昂贵。HBV和其他疫苗在经济发展较快的发展中国家如印度已显著降低了疫苗接种的成本。倘若发展中国家能以很低的成本获得HPV疫苗则将大大提高快速推广使用疫苗的可能性。全球疫苗和免疫联盟以及其他捐赠机构正在酝酿建立新基金机制以提供HPV疫苗给发展中国家。一种新基金机制是高级市场约定(AMc)。AMC通过捐赠机构提供受法律保护的约定给疫苗生产商以预付疫苗的费用这将提供与全球市场其他卫生制品相当的收益。捐赠者同意支付一定剂量疫苗的费用。这些剂量的疫苗交付后生产商有责任将疫苗以低价卖给发展中国家。在得到适当的投资所得利润承诺后疫苗生产商就会将疫苗提供给最贫穷的发展中国家。近十年来由于捐赠增多在许多发展中国家疫苗接种体系是最先进的医疗保健系统之一。尽管如此即使HPV疫苗价格可接受它的推广使用仍有许多障碍。一方面需要架起儿童免疫接种、性与生殖健康和癌症团体的桥梁以开发一种高效的接种系统为~岁女性及其他目标人群提供HPV疫苗。另一个障碍是有许多需要推广的防御感染的新疫苗如轮状病毒、乙型脑炎病毒、肺炎链球菌疫苗。在发展中国家这些疫苗将很可能竞争有限的免疫接种资源。通常决定免疫接种策略的儿科专家和传染病专家很可能优先考虑推介后短期内产生效益的疫苗而不是HPV疫苗。此外青少年接种HPV疫苗可能比婴幼儿接种其他竞争性疫苗更困难、昂贵因为婴幼儿免疫接种计划已经制定完好。最后由于HPV通过性传播感染免疫接种仅针对女性可能在特定的国家和文化背景中推广困难。.免疫接种对筛查计划的影响即使免疫计划已制定且获得合理的疫苗覆盖率以后宫颈癌筛查计划仍不能中止。这有许多原因。万方数据··垦堕生塑剑旦堂苤查!!!!至!旦箜!!鲞箜!塑!!!』旦!!!巫!!!!!垒巫!!!!!!∑!!:i!!奠!:!一个原因是主要接种对象为~岁女性。尽管在许多国家对大龄性活跃女性采用初始强化免疫但与青少年队列免疫接种相比疫苗覆盖率仍然低得多。另一个原因是HPV疫苗接种不能防御疫苗外的HPV型别感染。根据地理位置HPV和型仅占所有宫颈癌的%~%。此外尽管HPV疫苗在Ⅱ和Ⅲ期临床试验中对HPV和型相关CIN一/显示%预防作用但随着随访时间的延长预防作用可能下降。尽管接种HPV和疫苗可能获得对其他高危HPV型别的交叉防御作用但交叉防御的程度和持续时间目前尚不清楚。假如HPV免疫接种计划推广后筛查仍需继续则最终重新评估筛查方法非常重要。对许多国家来说目前的细胞学筛查法可能价格贵、效率低。大多数推广使用HPV疫苗的国家将最终采用HPVDNA检测作为主要筛查试验因为它不仅有比细胞学筛查更好的性能而且用HPV检测筛查结合HPV基因分型将为监测免疫接种妇女的长期保护作用提供一种简单的策略。今后的步骤.拟订疫苗使用建议宫颈癌的一级预防通过免疫接种二级预防通过筛查两者相互影响对两者的建议需要密切协调。这意味着国家免疫规划将必须与性和生殖健康规划以及国家癌症控制规划配合以推出有关健康教育、免疫接种和筛查的协调的建议和方法从而降低宫颈癌相关的发病率和死亡率。.保证接种机制在实行基于学校的HBV疫苗接种计划的国家应比较容易在女性青少年中获得高疫苗覆盖率。然而在另一些国家针对此目标人群的保证接种机制将面l临挑战。这些国家要么需要建立基于学校的疫苗接种计划要么需要开发其他接近青少年的方法。对青少年的其他免疫接种方法过去未取得很大成功。目标年龄组是发展中国家计划上的难题许多发展中国家最近才在婴幼儿免疫接种计划中取得高疫苗覆盖率。HPV疫苗的推广意味着本来已资源不足的国家免疫计划不得不与学龄儿童和青少年免疫接种计划竞争。在一些发展中国家女孩通常不上学因此必须建立学校以外的免疫计划。.提供免疫接种基金四价HPV疫苗是最昂贵的疫苗之一确保有足够的资金购买疫苗也是难题。在美国剂四价疫苗价格为美元不包括免疫接种的费用。第一代HPV疫苗昂贵的价格可能对它们在世界上最贫穷、最需要疫苗的国家的推广产生难以逾越的障碍。全球有亿人口生活在最低收入国家这些国家的人均国民总收入不足美元。即使供应疫苗的新方法已将这些地区的儿童免疫接种费用降到仅美元仍有约l/儿童不能享受免疫接种。DTP是最易获得的、负担得起的疫苗但在最近年里撒哈拉以南非洲的DTP接种率仅为%。显然不仅需要建立独特的基金机制以保证那些最需要HPV疫苗的国家能获得疫苗而且需要发展新方法以减少免疫接种计划实施所需费用如地区性生产和/或第二代疫苗的研发。结论第一代HPV疫苗的注册代表了减少官颈癌全球影响工作的里程碑。如今不仅能通过二级预防(筛查和CIN一/的治疗)而且能通过一级预防预防宫颈癌。HPV免疫计划的成功实施需要公共卫生当局、卫生工作者和公众的支持。提高公众和疫苗供应商对HPV、宫颈癌和HPV疫苗接种益处的认识是获取支持的重要步骤。另一障碍是疫苗的支付。在竞争医疗保健重点的现实世界中使最需要疫苗的贫穷国家获得疫苗需要疫苗生产商和捐赠者的协作。只有通过这些努力才能实现HPV疫苗的潜能消灭宫颈癌。参考文献wrightTcBoschFxFrancoELeta.HPVvaccinesandscreeninginthepreventionofcervicalcancerconclusionsfromaworkshopofinternationalexperts.Vaccine。Suppl:S.BatsonAMeheusFBrookss.InnovativefinancjngmechanismstoacceleratetheintroductionofHPVvaccinesindevelopingcountries.Vaccine。Suppl:S.GamettGPKimJJ.FrenchKeta.ModellingtheimpactofHPVvaccinesoncervicalcancerandscreeningprogrammes.VaccineSuppl:S.(收稿日期:一)万方数据

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