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宫颈癌HPV疫苗新进展.pdf

宫颈癌HPV疫苗新进展

gyyw119
2011-10-24 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《宫颈癌HPV疫苗新进展pdf》,可适用于自然科学领域

素。预防性应用抗生素的适应证有:.)患者有感染高危因素如高龄、营养禾良、糖尿病、免疫功能低下等()清洁大手术一旦感染后果严重者如乳腺癌根治术、门静脉高压症的门体静脉分流术、含脾切除的门奇静脉断流术、巨脾切除术()植入人工材料的手术如人工关节置换术、心脏瓣膜置换术、人工血管移植术等()手术中会发生污染的手术()术前已发生污染的手术如消化道创伤及其他部位开放伤。预防性使用抗生素的目标是适时提供血和组织中有效抗生素浓度充分覆盖手术造成的高危污染期。此时手术部位流出的血液和组织液有强大的杀菌活性能把造成污染的细菌杀灭于立足未稳之际(定植以前)。其应用原则是:、品种要选好:选广谱杀菌剂杀菌活性要强耐药菌株较少毒副作用较少(首选p内酰胺类抗生素)。胸、腹、盆腔手术应选主要针对G·杆菌的抗生素如广谱青霉素、第、代头孢菌素等兼顾G球菌。涉及口腔、食管和大肠的手术污染重时宜加用抗厌氧菌(主要是类杆菌)药物(如甲硝唑)。不涉及空腔脏器的头、颈、胸壁及四肢手术应选主要针对G球菌的抗生素如头孢唑啉、头孢拉定等兼顾G一菌。、剂量要足够、甩药时机要恰当:在细菌污染发生前开始用药一般在麻醉诱导期静脉滴入。由于D一内酰胺类抗生素半衰期一般不超过.h因此手术若超过h宜追加个剂量。、应用时间要短:一般择期手术手术结束后便不会再有污染发生因此手术后无需继续给药。临床对比研究证明手术后继续用药数次甚至数天并不能使术后感染率进一步降低反而浪费了资源增加了诱导细菌产生耐药性和引起菌群失调的机会。急性外科感染治疗应是根据感染的部位、性质估计可能的病原菌同时结合本地区本院的细菌耐药情况和病人具体情况选择恰当药物开始经验性用药。一旦获得细菌培养及药敏试验结果就要重新审视原有用药方案进行目标(针对性)治疗但要避免盲目根据检查报告对号入座。在抗菌治疗的同时要密切观察临床反应并坚持以临床为主的原则。临床效果好的不应轻易放弃原有方案治疗效果确实不好要认真分析原因采取对策例如加大剂量或增加给药次数以加强抗菌力度联合用药以加大对细菌的覆盖面选用能在感染组织中形成较高浓度的抗菌药物可疑合并真菌感染时进行抗真菌经验治疗等。要特别注意是否存在必须进行干预的外科情况积极寻找感染灶必要时进行引流、清创或其他外科处理。预防性使用抗生素最易犯的错误是用药过晚和疗程过长。手术结束回病房后才用抗生素往往已经错过了细菌定植之前的大好时机结果必然是事倍功半。手术后连续用药多日甚至直到拆线或出院不仅无益而且有害亟需改正。宫颈癌HPV疫苗新进展余剑琴郑飞云据世界卫生组织(WHO)统计资料表明宫颈癌是女性第二大常见癌症每年全球约有万人死于宫颈癌其中%的死亡发生在发展中国家。在某些地区宫颈癌有增长趋势尤其年轻宫颈癌患者以每年%一%的速度增长的现象并日趋年轻化、自领化可用HPV感染的增加予以解释。目前已经证明生殖道的HPV感染与宫颈癌有着十分密切的关系。在世纪年代Bosch和Manos等通过收集来自个国家的宫颈癌活检标本作PCR检测发现.%的肿瘤中都可以检测到HPVDNA约%的宫颈癌与种类型(、、型和型)的HPV感染有关。而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。人类感染HPV很常见凡是有性生活的女性都有可能通过性接触而感染也就是说%的女性在其一生中都感染过HPV但感染了HPV者不一定会患宫颈癌。因为每个健康妇女都有免疫力HPV感染后大多数(%)女性的免疫系统可以把进入体内的HPV清除只有少数免疫机能比较弱的女性无法消灭进入体内的HPV造成HPV持续感染但这个过程大约需要年时间病毒在体内引起正常细胞转变为恶性细胞导致宫颈癌。HPV感染与年龄的关系呈“U”字型通常岁是感染年龄的高峰阶段。而另一个高峰阶段是高龄妇女这可能与机体免疫力的下降有关。HPV阳性妇女能否进展到宫颈上皮内高度病变和癌症与HPV的型别有很大关系。对来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现HPVl和型感染率最高。在欧洲.%的宫颈癌是型和型人类乳头状瘤病毒所致。在中国主要是、型感染。因此防范这两种类型的病毒成为预防宫颈癌的关键。对HPV筛查、预防和治疗尤其是研制高效、廉价的HPV疫苗采用特异性的免疫接种方法预防和治疗HPV感染及其所引起的恶性病变对预防和治疗宫颈癌有着十分重要的意义。已经发现了近种人类乳头状瘤病毒多数相对无害不引起任何明显的症状可以自行消失。有些型别的HPV感染皮肤粘膜引起良性病变称低危HPV另一些可引起皮肤粘膜的恶性肿瘤称高危HPV如HPVl。其中约种型别可造成男女生殖器部位的感染其中近种会导致富颈癌。人乳头状瘤病毒型和型可引起约%的宫颈癌及宫颈、外阴和阴道癌症前期病变它还引起大约%的肛门癌。人乳头状瘤病毒型和l型能引起%以上的生殖器疣病例。罕见的情况下人乳头状瘤病毒型或型会由母亲传播给孩子引起孩子呼吸道乳头状瘤病。对HPV感染及其相关疾病病毒学、遗传学、病理学的认识以及对外来(病毒性)抗原的了解为疫苗研究提供了理论基础。HPV疫苗主要有:①阻止感染的预防性疫苗。②使原有感染及相关疾病消退的治疗性疫苗。l、HPV疫苗研究的分子病毒学基础:HPV属于乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属。HPV具有明显的种系特异性它们不能在动物体内感染也不能作体外细胞培养。HPV的致癌作用主要是通过E,E蛋白实现的E和E蛋白的总体效应是促进宿主细胞DNA的合成及细胞增生。高危型HPV的E和E蛋白主要通过分别抑制p蛋白和pRb蛋白实现其转化细胞的能力。细胞感染HPV后E蛋白和p结合p被降解使得细胞失去了修复机制染色体的突变累积最终导致细胞失去G期阻滞、凋亡等功能。当E蛋白与磷酸化的Rb蛋白结合后使pRb与EF不能形成复合体游离的EF便促进进入S期所需蛋白的转录。因此细胞生长不受限制染色体变得不稳定促进了感染细胞恶性化的进展。另外已有学者发现HPV病毒感染引起细胞内小RNA的改变正常细胞内有些小RNA是抑制肿瘤生长的有些小RNA促进肿瘤发生。HPV病毒一方面使致癌的小RNA高表达另一方面使抑制肿瘤生长的小RNA不表达病毒进入细胞内是如何调控抑制/促进肿瘤生长的小RNA今后还需进一步研究。、预防性疫苗:预防性疫苗旨在增强免疫应答以预防感染和防止临床疾病的进展这种类型的疫苗需要诱导抗HPV抗体的产生以阻止新的感染。所以一个预防性疫苗计划致力于通过接种尚未发生感染(或无症状)的巨大人群来降低HPV感染率。这类疫苗是以人乳头瘤病毒晚期结构蛋白L、L为基础诱导产生特异性抗体保护机体免受HPV感染。衣壳蛋白L和L在宿主细胞中可自行装配成病毒外壳样结构被称为病毒样颗粒(VLPs)被认为是HPV最理想的预防性疫苗主要是因为它具有作为预防性疫苗应该具备的几个条件:没有病毒DNA的存在故不能在体内引发感染及引起其l他危险如致癌等有天然的构象依赖性抗原表位存在热稳定性好不易失活可在生殖道诱发有意义的一定浓度的中和抗体小剂量即可引起持久的免疫力。但同时存在一些缺陷:包括VLP疫苗存在型特异性。为了研制预防性HPV疫苗国内外专家进行了大量的基础研究及临床试验。实验结果表明VLP对HPV具有明显的型特异性保护作用。同样HPVl和HPVllLVLP的I期临床试验表明VLP也可以有效预防HPVl和HPVll的感染。LVLP的免疫表位具有型特异性由一种类型HPVVLP引起的免疫反应对其他类型的HPV可能没有交叉保护作用为了解决这一问题需要研制多价疫苗。Harper等对HPVl/LⅥP两价疫苗的有效性、安全性及免疫原性进行了评价对年龄在岁的名女性进行了随机、双盲试验。结果表明该两价疫苗预防HPVl/机会感染的有效率为.%(%CI.%.O%)。预防HPVl/持续感染的有效率为.%预防HPVl/所引起的细胞学异常的有效率为.%。因此HPVl/VLP两价疫苗具有较高的免疫原性能够起到有效的免疫保护作用。ViUa等对HPV//t/LVLP四价疫苗进行了随机双盲对照II期临床试验在试验进行个月后接受四价疫苗免疫的实验组女性感染HPVl或的感染率比安慰剂降低%有效病例的疫苗有效率为%这说明四价疫苗具有保护作用。并且在免疫后个月时接受VLP免疫的女性产生的相应抗体滴度较安慰剂组自然感染HPV后产生的抗体滴度都要高。、治疗性疫苗:()多肽疫苗:合成多肽疫苗安全容易储存和处理有理想的靶特异性含有针对高危型HPV的E和E蛋白中的多个能激发CTL(细胞毒T淋巴细胞)的抗原表位能借助基因工程技术大量生产是一类很有潜力的疫苗。但是抗原性单一免疫原性弱体内半衰期短在体内难以诱导产生足够的CTL。目前已经研制出了多个肽类疫苗有的已经进入了I期或II期临床试验。()病毒载体疫苗:病毒载体疫苗是将保护性的靶抗原编码基因通过细胞内重组或体外DNA操作等方式插入无毒、弱毒或减毒的病毒中这些病毒被作为载体携带抗原编码感染机体后可表达这些靶抗原诱生免疫应答。基因病毒载体作为一种有效的呈递HPV蛋白的方法长期以来被广泛的研究。目前常用的病毒载体包括重组痘苗病毒、腺病毒等。已有利用含修饰的HPVl、的E、E编码序列的重组痘苗病毒疫苗应用于临床实验。()嵌合型乳头瘤病毒VLP疫苗(cVLPs):是同时含有HPVLl、L和E部分表位或L、L和E部分表位的VLP。嵌合型Ⅵ。P包含了更多的抗原表位在刺激体液免疫的同时激活细胞免疫。能诱发高滴度的中和抗体同时可诱导针对E的CDCTL反应可保护HPVE转化肿瘤细胞的攻击。将E蛋自加入到VLP形成嵌合型VLP给小鼠皮下接种VLP结果可见嵌合型VLP可增强CTL反应阻止肿瘤生长。这种兼具治疗与预防的多价疫苗具有较好的临床应用前景既能加强天然免疫介导的肿瘤防御机理还能将对特异性肿瘤抗原的免疫应答作为目标。()核酸疫苗:核酸疫苗是指将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接转移到动物体内通过宿主表达系统合成抗原蛋白诱导宿主对该抗原蛋白产生免疫应答以达到预防和治疗疾病的目的。基因疫菌包括DNA疫苗和RNA疫苗目前研究较多的是DNA疫苗。DNA疫苗由于其易于构建和改造不需佐剂热稳定性好而被广泛研究编码E和E抗原决定簇的DNA病毒在动物模型上表现出治疗性效果。()基于树突状细胞(DC)的肿瘤疫苗:树突状细胞(DC)作为专职的抗原呈递细胞其在肿瘤免疫排斥方面的作甩越来越受到人们的重视已成为肿瘤治疗性疫苗研究领域的新热点。DC表达高水平的MHCI、MHCII类分子B、CD等共刺激分子其在体内可启动CD和CDT细胞反应。另一种基于DC的肿瘤疫苗为将肿瘤抗原基因导入DC使肿瘤抗原在DC细胞表达并被递呈到细胞表面激发CD和CDT细胞反应。Santin等将表达HPVl/E抗原的树突状细胞疫苗间隔天分次注射例宫颈癌Ib及IIa患者通过ELISPOT和ELISA法所有患者均检测到CDTCeU和抗体反应例患者检测到特异性CTL反应。结果说明表达HPVl/E抗原的树突状细胞疫苗对宫颈癌Ib及IIa患者有免疫原性。三、面临问题和展望在人类与肿瘤的斗争中已取得了不少的成果HPV疫苗是第一个以预防癌症为目的的疫苗已证明其能预防宫颈癌。但几个重要的问题需进一步研究以保证成功的HPV疫苗应用。首先担忧接种对行为的不良影响。如果疫苗接受者相信他们能抵抗HPV感染和宫颈癌他们可能会从事高危性行为并忽略常规妇科保健。然而他们不能抵抗不包含于疫苗中的其他型HPV的感染保护作用的持续时间可能较短而因为其他理由(如其他性传播疾病检查和性教育)而进行妇科检查非常重要。其次任何疫苗的效力都主要取决于适当的应用。HPV疫苗的主要目标人群很可能是学龄儿童和青少年。对这一人群接种可能有一些障碍。对暴露隐私的担忧或缺乏易受感染的意识可能阻碍接种。父母可能不愿意因为他们不认为他们的孩子处于STD的危险中。临床医生可能担忧疫苗的安全性和效力或按优先考虑顺序把HPV疫苗排在其他疫苗(如乙型肝炎疫苗)后面。最后有经济上的考虑尤其是需要预防的发展中国家。对于发展中国家目前上市的vLP疫苗可能太贵因此不得不开发其他疫苗来接种这些人群。有专家表示现阶段宫颈癌疫苗对于中国公众来说还不现实宫颈癌筛查和早诊早治是当前唯一可选的预防方式。另外对于治疗性肽疫苗疗效的评价面临着许多挑战l、如果治疗性肽疫苗作为传统宫颈癌疗法的一个辅助治疗方案它的疗效可能为传统疗法所掩盖而外阴上皮内瘤样病变(XaN)因为对传统疗法不敏感可以提供一种评估治疗性疫苗费用一效果的良好模式。、由于晚期宫颈癌病人的免疫系统处于一种被抑制状态(放化疗的影响)且宫颈癌细胞表面HLA分子表达下调或缺失并存在基因突变、缺失等可以影响递呈从而不能被CTL所识别的情况均提示这类病人似乎不是治疗性疫苗理想的治疗目标。对于宫颈癌前病变而言则不存在浸润性宫颈癌病人的免疫抑制问题虽然它们仍然存在可以逃避免疫攻击的机制但依旧被认为是治疗性疫苗较理想的靶目标。但问题是有%的CINI期病灶可以自然消退所以要评价疫苗对这部分病人的治疗效果则需要一个大规模、大样本、长期的临床试验研究。因在晚期宫颈癌患者中的临床试验不是很成功但今后的试验将包括较少晚期损害的妇女以检测各种疫苗对持续HPV感染、CIN和早期宫颈癌的效力。、目前尚没有成功的研究来提供关于免疫治疗的用量、程序或适宜的佐剂方面的信息。、MHCI类分子具有严格的种属特异性CTL表位疫苗免疫反应的观察只能在人体内进行无任何的动物模型可以利用目前最佳途径是建立HLA转基因小鼠动物模型可以验证新型疫苗以及进行临床前期实验。相信随着人们对抗肿瘤免疫机制理解的深入目前面临的挑战会因相应对策的出现而解决。今后主要的努力方向还是要降低疫苗的价格而且可能更多的研究小的多肽疫苗可以覆盖很多亚型的HPV而不仅只预防种亚型感染。另一个方面是开发治疗性疫苗对已有HPV感染者将可控制其过渡到癌症发生。

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